第二十二章 抗心律失常药

第二十二章

抗心律失常药心律失常(cardiacarrhythmia)

心动频率、节律失常缓慢型(窦性心动过缓、传导阻滞等）（阿托品、异丙肾上腺素）快速型（房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室性心动过速、室性早搏、心室颤动等）第一节心脏的电生理学基础

一、正常心肌电生理

1、心肌细胞膜电位

静息电位-90mv(心室肌、浦肯野)

动作电位0相（快速除极）——Na+内流

1相（快速复极期）——K+

短暂外流

2相（缓慢复极）——Ca2+和Na+

（少量）内流，K+外流

3相（快速复极末期）——K+外流

4相（静息期）非自律细胞——静息电位自律细胞——4相坡度

离子通道：Na+

、Ca2+

、K+通道2、快、慢反应电活动根据0相除极速度、幅度和传导速度，分为：

快反应电活动（起搏电流、Na+电流）——心工脏作肌、传导系统细胞慢反应电活动（

Ca2+电流）——窦房结、房室结细胞心脏缺血缺氧、膜电位减小，快反应细胞可表现慢反应电活动

快反应细胞的动作电位可分为五个时相01234心室肌0-90快反应细胞动作电位及其形成机制快速复极化期，在动作电位去极化后，转入复极化期，初期膜电位迅速由30mV下降到0mV左右，占时约2ms（钠通道失活，K+外流和Cl-内流形成）。快速复极化末期。主要是由于Ca2+的通透性完全失活，而膜对K+通透性增高，K+外流随时间而递增导致膜的复极越来越快，直至复极完成。1动作电位复极完毕后的时期，又称电舒张期。2非自律细胞4期内膜电位稳定于静息电位，称为静息期。3自律性细胞4期内膜电位不稳定，有自发的缓慢去极化倾向称为舒张除极。又称除极，心肌细胞受到刺激发生兴奋时出现去极。膜内电位迅速由静息状态-80～-90mV上升到30mV，膜两侧原有的极化状态消失并倒转（钠通道被激活、开放，胞外Na+大量内流）。缓慢复极化期（平台期），复极速度极慢，几乎停滞在同一膜电位水平，因而形成平台（Ca2+缓慢内流和少量K+外流，尚有部分钠离子内流）。

+30慢反应细胞动作电位窦房结、房室结

0期：ICa2+（L）

3期：IK+4期：ICa2+

速度慢，振幅小静息电位低（-40～-0mV）不稳定、易除极，自律性高3、膜反应性——膜对离子的通透性

指膜电位水平与0相除极速度和幅度的关系，反映传导速度膜电位与传导速度的关系

膜电位0相上升速度动作电位振幅传导速度高快大快低慢小慢

药物降低膜反应性——减慢传导速度4、动作电位时程（APD）

指0相——3相末的时间，为膜电位恢复所需时间，其长短与膜对K+的通透性有关5、有效不应期（ＥＲＰ）从动作电位0相到细胞接受刺激能够再一次产生可扩步动作电位的时间,反映了“膜反应性恢复时间”，与膜对Na+

的通透性有关。有效不应期（ERP）

0相——-60mv

绝对不应期

(ARP)

0相——-55mv

ERP与APD的关系

二者同向关系，ERP在APD内，

ERP>APD延长（ERP绝对延长）

APD>ERP缩短（ERP相对延长）

第二节心律失常发生机制

1、冲动形成障碍

（1）自律性异常（）

原因：①窦房结功能降低或潜在起搏自律性增高②非自律细胞（膜电位减小至

-60mv以下）出现自律性

决定自律性的因素：4相自动除极速率加快，最大舒张电位变小,阈电位下移.

（2）后除极和触发活动

*后除极：动作电位中继0相除极后发生的除极

特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动，引起触发活动早后除极：2相、3相中，为异常性动作电位显著延长所致（

Ca2+

）

迟后除极：4相中（

Na+内流、Ca2+超载）

*触发活动：由后除极所导致的异常冲动的发放，由前一个冲动所触发早后除极(EAD):2或3相中，APD延长，药物、胞外低钾可诱发。常见尖端扭转型室性心动过速（TdP）迟后除极(DAD)4相Ca2+内流↑,诱发Na+短暂内流(早搏，房性、阵发性室性心动过速)

2、冲动传导障碍（1）传导障碍——传导减慢、传导阻滞（阿托品治疗）（2）折返激动——一次冲动下传后，又可沿环行通路返回到起源的部位，并再次激动单次折返——期前收缩连续折返——心动过速，扑动或颤动折返激动WPW三、抗心律失常药的基本电

生理作用一、降低自律性

1、增加最大舒张电位（腺苷、ACh)2、减慢4相自动除极速率

3、上移阈电位（阻Na+、Ca2+

通道）

4、延长APD（阻K+通道）降低4相斜率（β-R阻断药）增大最大舒张电位(腺苷、Ach)阈电位上移

（钠通道阻滞剂、钙拮抗剂）延长APD（钾通道阻滞剂）二、减少后除极和触发活动

1、减少早后除极（抑制Ca2+内流）加速复极（缩短APD）上移阈电位水平增加最大舒张电位

2、减少迟后除极（抑制Ca2+、Na+内流）

钙拮抗剂钠通道阻滞剂缩短APD药三、改变膜反应性（传导）

1、增加膜反应性

加快传导，取消单向传导阻滞，终止折返激动

2、降低膜反应性

单向传导阻滞变为双向传导阻滞，终止折返激动

四、延长不应期，终止折返

1、延长ERP>ADP，绝对延长ERP2、缩短APD>ERP，相对延长ERP3、邻近细胞ERP趋向均一

药物抗心律失常四种机制

1、自律性

2、或传导

3、延长ERP或使相邻细胞ERP均一

4、减少后除极和触发活动

抗心律失常药的分类

Ⅰ类

钠通道阻滞药，阻滞钠通道程度分Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc三个亚类

Ⅰa类

适度阻钠，减慢传导，轻度阻钾延长复极

τ:1～10s::奎尼丁、普鲁卡因胺

Ⅰb类

轻度阻钠，传导略减慢或不变，加速复极

τ:〈1s:利多卡因，苯妥英钠

Ⅰc类

重度阻钠，明显减慢传导，对复极影响小

τ:〉10s:

氟卡尼、普罗帕酮

Ⅱ类

β-肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔

Ⅲ类

延长ＡＰＤ的药物：胺碘酮、索他洛尔

Ⅳ类钙拮抗药：维拉帕米其他类

腺苷第二节抗心律失常药

Ｉa类药奎尼丁（quinidine）1918生物碱（金鸡纳树皮）一、药理作用：

1、奎尼丁与心肌细胞膜Na+通道蛋白结合，阻滞Na+内流

①降低自律性（4相除极速度，阈电位）

②减慢传导（0相Na+内流，0相上升速度、幅度）

③延长ERP(ERP>APD)(阻断K+通道）

2、抑制Ca2+内流——负性肌力作用

3、阻断α受体和M受体（静注引起低血压和心动过速）二、体内过程

吸收：生物利用度70~80%

分布：心肌>血浆10~20倍血浆蛋白结合率：80%

代谢：肝氧化（羟基化物仍有活性）排泄：肾原型10~25%t1/2：6h、心衰，肝肾疾病延长三、临床应用广谱抗心律失常药

1、预防和转复心律（心房颤动、心房扑动、室上性和室性心动过速）

2、治疗频发性室上性和室性早博四、不良反应：

安全范围小，个体差异大，不良反应多

1、金鸡钠反应：恶心、呕吐、耳鸣、头昏

2、心血管：低血压、心力衰竭、传导阻滞，尖端扭转型室性心动过速（奎尼丁晕厥意识丧失，四肢抽搐、呼吸停止）心室颤动或停搏

奎尼丁晕厥治疗：异丙肾上腺素或阿托品，

心率>110次/分，补钾、镁，电复律

五、药物相互作用

苯巴比妥、苯妥英钠（药酶诱导）加速奎尼丁代谢地高辛合用（降低地高辛清除率）

普萘洛尔、维拉帕米、西米替丁（减慢奎尼丁肝代谢）

双香豆素、华法林（竞争与血浆蛋白结合，增加血药浓度）

普鲁卡因胺(procainamide)一、药理作用特点：1、作用弱于奎尼丁

2、电生理同奎尼丁（自律性，传导，延长

ERP）但代谢产物有明显的III类药物特性

3、对室性心律失常较好二、临床应用

室性心律失常（早搏、心动过速等），快—V给药危急病例室上性心律失常不如奎尼丁三、不良反应1、心脏（窦性心动过缓，房室传导阻滞）2、胃肠道（恶心、厌食）3、过敏反应（皮疹、药热、WBC）4、系统性红斑狼疮综合征（长期）——

关节痛、肌肉痛、胸膜炎、发热等

心衰、低血压、肝肾功能不全——慎用Ib类药药物：利多卡因，苯妥英钠，美西律，妥卡尼电生理特点：1、轻度阻Na+

,促K+外流

2、相对延长ERP3、选择希浦纤维和心室肌

用于室性心律失常（窄谱）利多卡因（lidocaine）1963一、药理作用

1、降低自律性（4相坡度，室颤阈值）

2、传导性

①治疗量对心室传导无影响，高浓度或细胞外高

K+减慢传导②细胞外K+低时促K+外流致超极化加快传导消除折返

③心肌梗死区能减慢传导消除折返

3、ERP相对延长二、体内过程

1、不口服：①首关消除（1/3入循环）②胃刺激（恶心、呕吐）

2、静注：作用时间短（20min）

3、肝代谢（全部）——严重肝功能不良慎用

4、急性心肌梗死产生耐受（与α1-酸性糖蛋白合，游离药物浓度）三、临床应用

室性心律失常（早搏、心动过速、室颤）心肌梗死急性期防室颤苯妥英钠（PhenytoinSodium）一、药理作用

同利多卡因，轻抑Ｎa＋，促Ｋ＋1、自律性（最大舒张期电位，4相坡度）2、相对延长ERP：

APD＞ERP3、传导：加快房室结传导（对抗强心苷中毒传导阻滞）二、临床应用１、室性心律失常①心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常②强心苷中毒心律失常（竞争Na+-K+-ATP酶，改善房室传导）２、其它：抗癫痫、治疗外周神经痛美西律（mexiletine）

妥卡尼（tocainide）1、为利多卡因的衍生物，应用同利多卡因２、可口服，无明显首关消除３、t1/2>8h４、常用于维持利多卡因疗效

普罗帕酮（propafenone）一、药理作用１、阻滞Ｎa+通道

减慢传导（心房、心室、浦肯野纤维）

降低自律性（浦肯野纤维）

延长ERP（阻Ｋ＋通道）２、阻断β受体和Ca2+通道（轻度），可致哮喘，心动过缓和负性肌力作用Ｉc类药－明显阻滞钠通道（广谱）二、临床应用(广谱)

室性和室上性心律失常（早搏、心动过速）三、不良反应及注意事项

1、消化道：恶心、呕吐、味觉改变

2、心血管：窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、心衰3、肝肾功能不全减量、病态窦房结综合征、房室传导阻滞、支气管哮喘或慢性肺部疾病禁用二、临床应用(室上性为主)1、窦性心动过速（运动、情绪激动、甲亢、β受体亢进）

2、室上性心律失常（房扑，房颤，阵发性室上性心动过速）3、心肌梗死（减少心律失常发生，缩小梗死范围）III类延长动作电位时程药胺碘酮（amiodarone）一、药理作用

抑制多种离子通道：K+（主）、Na+、Ca2+

通道

阻断、β受体1、自律性：窦房结、浦肯野纤维2、传导：房室结、浦肯野纤维（Na+

、Ca2+

、K+通道）3、APD和ERP：心房和浦肯野纤（阻K+通道）4、阻断α、β受体（非竞争性），松弛血管平滑肌，扩冠脉，减少心肌耗氧量

二、体内过程

1、口服吸收慢：6~8h达峰，生物利用度30~40%2、与血浆蛋白结合率95%3、代谢排泄慢：t½数周，停药可维持4~6周三、临床应用

广谱：室性、室上性（房颤，房扑，室上性、室性心动过速）

三、不良反应与注意事项1、静注过快：心动过缓，房室传导阻滞，BP2、消化道：恶心、呕吐、肝功能异常3、角膜微粒沉着（停药可恢复）4、甲状腺功能亢进或低下（含碘）、间质性肺炎、肺纤维化、

碘过敏、房室传导阻滞—禁用

维拉帕米（verapamil）一、药理作用

1、自律性（4相除期）：窦房结，房室结

2、传导性（0相上升速率和振幅）：窦房结，

房室结3、APD和ERP（延长３相末段Ca2+

通道恢复开放时间）

4、消