第十章T淋巴细胞演示文稿

第十章T淋巴细胞演示文稿本文档共69页；当前第1页；编辑于星期三\14点38分优选第十章T淋巴细胞本文档共69页；当前第2页；编辑于星期三\14点38分T淋巴细胞（简称T细胞），来源于骨髓中的淋巴样干细胞，在胸腺内发育成熟，故又称胸腺依赖性淋巴细胞。T细胞具有高度的异质性，根据其表面标志和功能特征，T细胞可分为若干个亚群，各亚群间相互调节，共同发挥其免疫学功能。T细胞可介导适应性细胞免疫应答，在TD-Ag诱导的体液免疫应答中亦发挥重要的辅助作用。本文档共69页；当前第3页；编辑于星期三\14点38分第一节T淋巴细胞的分化发育一、T细胞在胸腺中的发育胸腺是T淋巴细胞分化成熟的中枢免疫器官。由胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子组成的胸腺微环境是T细胞发育分化的必要条件。本文档共69页；当前第4页；编辑于星期三\14点38分胸腺造血微环境主要通过以下机制促进胸腺细胞的存活和分化：分泌细胞因子或其他介质，是胸腺中T细胞成熟的重要条件；表达的黏附分子通过与胸腺细胞上相应分子的结合，促进胸腺细胞的分化。在上述因素的影响下，依据CD3以及辅助受体CD4和CD8的表达，胸腺中的T细胞可分为双阴性、双阳性和单阳性三个阶段。本文档共69页；当前第5页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第6页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第7页；编辑于星期三\14点38分在免疫系统中，每个T细胞克隆通过其抗原受体（TCR）特异性识别相应抗原，所有T细胞克隆组成了T细胞库，赋予了免疫系统可识别周围环境中几乎所有抗原的潜力。因此，T细胞的分化发育过程也是功能性TCR形成的过程。本文档共69页；当前第8页；编辑于星期三\14点38分具有功能性识别抗原的淋巴细胞在发育分化为成熟T细胞后，在相应抗原刺激后发生活化和克隆的扩增，并分化为效应T细胞，产生效应分子，识别和清除相应抗原。T细胞在胸腺发育过程中最核心的事件是获得功能性TCR的表达、自身MHC限制性以及自身免疫耐受的形成。本文档共69页；当前第9页；编辑于星期三\14点38分1、T细胞受体（TCR）的发育在胸腺中，αβT

细胞约占95%～99％，γδT细胞约占1％～5%。胸腺细胞在双阴性（DN）阶段β链基因开始重排，β链表达后即与前T细胞替代β链组装成一种pTα:β受体，表达于前T细胞表面，在IL-7等细胞因子诱导下，前T细胞增殖活跃，并分化为双阳性细胞（DP），此阶段pTα:β表达下调，细胞停止增殖，α链基因发生重排，开始表达有功能性的TCR。本文档共69页；当前第10页；编辑于星期三\14点38分2、T细胞发育过程中的阳性选择T细胞发育进入双阳性阶段时开始表达CD4＋CD8＋（DP），CD3表达水平逐渐升高。在胸腺皮质中，与胸腺上皮细胞表面的抗原肽-MHCⅠ类分子复合物或抗原肽-MHCⅡ类分子复合物以适当亲和力发生结合的DP细胞可继续分化为SP细胞；不能与抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ分子发生有效结合或结合亲和力过高的DP细胞在胸腺皮质中发生凋亡。此过程称为胸腺的阳性选择。本文档共69页；当前第11页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第12页；编辑于星期三\14点38分3、T细胞发育过程中的阴性选择经阳性选择的DP细胞存活，进一步分化为SP细胞，使T细胞获得了在识别抗原过程中自身MHC限制能力。SP细胞在皮髓质交界处及髓质区，与胸腺DC、Mφ表面自身抗原肽-MHCⅠ类或Ⅱ类分子复合物发生高亲和力结合者，则被删除，以保证进入外周淋巴器官的T细胞库中不含有针对自身抗原的T细胞，此过程称为胸腺的阴性选择，也是T细胞获得中枢免疫耐受的主要机制。本文档共69页；当前第13页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第14页；编辑于星期三\14点38分经过胸腺中发育的三个阶段以及阳性选择和阴性选择后，具有单阳性标记的（CD4＋或CD8＋）T细胞，进入胸腺髓质区，成为能特异性识别抗原肽-MHCⅠ类或抗原肽-MHCⅡ类分子复合物、具有自身MHC限制以及自身免疫耐受的成熟T细胞，迁出胸腺，进入外周T细胞库。本文档共69页；当前第15页；编辑于星期三\14点38分二、T细胞在外周免疫器官中的分化发育从胸腺进入外周淋巴器官尚未接触抗原的T细胞称为初始T细胞，主要定居于外周免疫器官的胸腺依赖区。T细胞在外周免疫器官接触抗原后，最终分化为具有不同效应功能的T细胞亚群，调节性T细胞或记忆T细胞。本文档共69页；当前第16页；编辑于星期三\14点38分第二节T淋巴细胞的表面分子及其作用一、TCR-CD3复合物1、TCR的结构和功能T细胞抗原受体（TCR）是所有T细胞表面的特征性标志，以非共价键与CD3分子结合，形成TCR-CD3复合物。TCR的作用是识别抗原。TCR不能直接识别蛋白质抗原表面的表位，只能特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物。本文档共69页；当前第17页；编辑于星期三\14点38分18MHC/抗原肽补体运铁蛋白TCR

CD35CD28B7-2CD4CD8

MHC-II/I

IL-2CD71

CD58（LAF-3）

CD2or丝裂原结合分子

FcgR抗体T细胞表面分子组织胺18IL-2Rmitogen本文档共69页；当前第18页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第19页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第20页；编辑于星期三\14点38分TCR识别抗原肽-MHC分子复合物时具有双重特异性，既要识别抗原肽，也要识别自身MHC分子的多态性部位。TCR识别自身MHC分子的多态性部位也是T细胞识别抗原具有MHC限制性的原因。TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体，构成TCR的肽链有α、β、γ、δ四种类型。根据所含肽链的不同，TCR分为TCRαβ和TCRγδ两种类型。体内大多数T细胞表达TCRαβ，仅少数T细胞表达TCRγδ。构成TCR的两条肽链均是跨膜蛋白，由二硫键相连。本文档共69页；当前第21页；编辑于星期三\14点38分2、CD3分子的结构和功能CD3分子由γ、δ、ε、ζ和η五种肽链组成。通常CD3分子以非共价键与TCR结合形成TCR-CD3复合体。CD3分子的功能是转导TCR识别抗原所产生的活化信号。本文档共69页；当前第22页；编辑于星期三\14点38分-S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S-S-SCD3TCRCD3CD3-S-S--S-S-γεαβδεζζζη

或ITAM细胞外细胞膜细胞内TCR-CD3复合物结构模式图本文档共69页；当前第23页；编辑于星期三\14点38分二、CD4分子和CD8分子成熟的T细胞只表达CD4或CD8分子，即CD4+T细胞或CD8+T细胞。CD4和CD8分子的主要功能是辅助TCR识别抗原和参与TCR识别抗原所产生的活化信号转导过程。本文档共69页；当前第24页；编辑于星期三\14点38分CD4：为单链跨膜蛋白，CD4分子的胞外区具有4个Ig样结构域，其中第一、二个结构域可与MHC-II类分子的β2结构域结合。CD4分子与MHC-IⅠ类分子的结合可增强T细胞与抗原提呈细胞之间的相互作用，并辅助TCR识别抗原，同时还参与TCR识别抗原所产生的活化信号转导过程。故CD4分子又称为T细胞的辅助受体。本文档共69页；当前第25页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第26页；编辑于星期三\14点38分CD8：是由α和β链借二硫键连接的异二聚体，两条肽链均为跨膜蛋白，两条肽链的胞外区各有一个Ig样结构域，能与MHC-I类分子重链的α3结构区结合。CD8分子与MHC-I类分子的结合可增强T细胞与靶细胞之间的相互作用，并辅助TCR识别抗原，同时还参与TCR识别抗原所产生的活化信号转导过程。故CD8分子又称为T细胞的辅助受体。本文档共69页；当前第27页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第28页；编辑于星期三\14点38分三、协同刺激分子初始T细胞的完全活化需要两种活化信号的协同作用。第一信号由TCR识别抗原产生，经CD3分子将信号转导至细胞内。第二信号（或称为协同刺激信号）则由抗原提呈细胞或靶细胞表面的协同刺激分子与T细胞表面的相应的协同刺激分子（受体）相互作用而产生。本文档共69页；当前第29页；编辑于星期三\14点38分在协同刺激信号的作用下，以活化的抗原特异性T细胞发生克隆扩增，并分化为效应T细胞。所以，协同刺激信号的基本作用是扩大适应性免疫应答的免疫效应。协同刺激信号的性质因T细胞所处的分化阶段以及接触细胞的不同而有所不同。本文档共69页；当前第30页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第31页；编辑于星期三\14点38分1、CD28CD28是由两条相同肽链组成的同源二聚体，表达于90％CD4+T细胞和50%CD8+T细胞。是协同刺激分子B7的受体。B7包括B7-1（CD80）和B7-2（CD86），主要表达于专职APC。CD28分子与B7分子结合产生的协同刺激信号在T细胞活化中发挥重要作用，诱导T细胞表达抗细胞凋亡蛋白、刺激T细胞合成IL-2及其他细胞因子，并促进T细胞的增殖和分化。本文档共69页；当前第32页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第33页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第34页；编辑于星期三\14点38分2、CTLA-4（CD152）CTLA-4表达于活化的T细胞，其配体也是B7分子，但CTLA-4与B7结合产生抑制性信号，下调或终止T细胞活化。本文档共69页；当前第35页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第36页；编辑于星期三\14点38分3、CD2CD2分子又称淋巴细胞功能相关抗原2（LFA-2）或绵羊红细胞（SRBC)受体。其配体是CD58（LFA-3）。CD2与CD58结合，可介导T细胞与APC或靶细胞之间的黏附，还为T细胞提供活化信号。本文档共69页；当前第37页；编辑于星期三\14点38分

CD2绵羊红细胞受体（SRBCR）

LFA-2

本文档共69页；当前第38页；编辑于星期三\14点38分TTCD2/SRBCR本文档共69页；当前第39页；编辑于星期三\14点38分4、CD40配体（CD40L，CD154）CD40L主要表达于活化的CD4+T细胞，CD40表达于抗原提呈细胞（B细胞）。CD40L与CD40结合，一方面可促进抗原提呈细胞活化（B细胞），另一方面也促进T细胞的活化。本文档共69页；当前第40页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第41页；编辑于星期三\14点38分四、丝裂原结合分子及其他表面分子T细胞表面还表达多种能结合丝裂原的膜分子，与相应丝裂原结合后，可直接诱导静息T细胞的活化、增殖和分化。ConA、PHA是最常用的T细胞丝裂原。PWM除诱导T细胞活化外，还可诱导B细胞活化。丝裂原对T细胞的活化作用无特异性。T细胞活化后还表达多种与效应功能有关的分子，如与T细胞活化、增殖、分化相关的细胞因子受体及可诱导细胞凋亡的FasL等。本文档共69页；当前第42页；编辑于星期三\14点38分

PHA72h本文档共69页；当前第43页；编辑于星期三\14点38分第三节T淋巴细胞亚群根据所处的活化阶段，T细胞可分为初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞。根据表达TCR的类型，T细胞可分为TCRαβT细胞和TCRγδT细胞。根据是否表达CD4或CD8分子，T细胞可分为CD4+T细胞和CD8+T细胞。根据其免疫效应功能，T细胞可分为辅助性T细胞（Th）、细胞毒性T细胞（Tc或CTL）、调节性T细胞（Tr）等。本文档共69页；当前第44页；编辑于星期三\14点38分一、初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞1、初始T细胞：是指从未接受过抗原刺激的成熟T细胞。主要功能是识别抗原，无免疫效应功能。初始T细胞在外周淋巴器官内接受抗原刺激而活化，并最终分化为效应T细胞和记忆性T细胞。2、效应T细胞：3、记忆性T细胞：可介导再次免疫应答，接受相同抗原刺激后可迅速活化，并分化为记忆性T细胞和效应T细胞。本文档共69页；当前第45页；编辑于星期三\14点38分二、αβT细胞和γδT细胞本文档共69页；当前第46页；编辑于星期三\14点38分三、CD4＋T细胞和CD8＋T细胞本文档共69页；当前第47页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第48页；编辑于星期三\14点38分四、Th、CTL和Tr细胞Th细胞根据CD4+Th细胞所分泌的细胞因子不同，将其分为Th1、Th2和Th17三类效应Th细胞。Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ，与Tc细胞的增殖、分化、成熟有关，因此Th1细胞可发挥细胞免疫效应。本文档共69页；当前第49页；编辑于星期三\14点38分Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，它与B细胞增殖、成熟和促进抗体生成有关，故可发挥体液免疫效应。Th17细胞则通过分泌IL-17参与固有免疫和某些炎症的发生。

初始CD4+T细胞还可分化为Th3和Ⅰ型调节性T细胞（Tr1）。Th3细胞通过分泌的TGF-β对免疫应答发挥负调节作用。本文档共69页；当前第50页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第51页；编辑于星期三\14点38分Tc细胞（CTL）根据CD8+Tc细胞所分泌的细胞因子不同，分为Tc1和Tc2两种亚型。Tc1和Tc2具有相似的杀伤功能。Tc细胞通过TCR特异性地识别靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物，而对靶细胞引起杀伤作用。本文档共69页；当前第52页；编辑于星期三\14点38分Tr细胞其主要功能是在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重要的作用。自然调节性T细胞（nTreg）：其表型为CD4+CD25+FoxP3+

。适应性调节性T细胞(iTreg)：表型与nTreg相同，即CD4+CD25+FoxP3+

。主要有Tr1和Th3两种亚群。Tr1细胞主要分泌IL-10和TGF-β;；Th3主要产生TGF-β。其他调节性T细胞：如CD8＋Treg，可抑制自身反应性CD4+T细胞活性和移植物排斥反应。本文档共69页；当前第53页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第54页；编辑于星期三\14点38分特点自然调节性T细胞适应性调节性T细胞诱导部位胸腺外周CD25表达

++转录因子Foxp3++抗原特异性自身抗原（胸腺中）组织特异性抗原和外来抗原发挥效应的方式细胞接触，分泌细胞因子主要依赖细胞因子，细胞接触功能抑制自身反应性T细胞应答抑制自身损伤性炎症反应和移植排斥反应，有利于肿瘤生长

两类调节性T细胞的比较本文档共69页；当前第55页；编辑于星期三\14点38分第四节T淋巴细胞功能一、CD4+Th细胞的功能1、CD4+Th细胞的亚群初始CD4+T细胞→Th0→Th1、Th2、Th3和Th17细胞。Th1、Th2和Th3细胞分泌的细胞因子不仅决定了每个亚群的免疫效应功能，还调控各亚群的形成和扩增。Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ、TNF；Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13；Th1和Th2细胞都能分泌IL-3、GM-CSF等CK；Th3细胞分泌大量TGF-β；人Th0在IL-1β和IL-6细胞因子共同诱导下，可分化为Th17效应细胞。本文档共69页；当前第56页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第57页；编辑于星期三\14点38分2、CD4+Th细胞分化的调节本文档共69页；当前第58页；编辑于星期三\14点38分Th0Th1Th2Th1TCBIL-12、IL-2IFN-γIL-4IL-2IFN-γIL-4、5、6IL-10、13－－细胞免疫细胞因子对Th1和Th2细胞的调节作用体液免疫（二）CD4+Th细胞分化的调节

局部微环境中的CK是调控Th0、Th1和Th2细胞分化的关键因素，它们不仅影响机体的免疫应答类型，同时也影响Th1和Th2细胞亚群之间的平衡。本文档共69页；当前第59页；编辑于星期三\14点38分3、CD4+Th细胞亚群的功能1、Th1细胞功能：增强吞噬细胞介导的抗感染免疫，特别是抗胞内病原体的感染。这些免疫效应功能与Th1细胞分泌的CK有关。Th1细胞又称TDTH细胞；Th1也介导许多器官特异性自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎等。2、Th2细胞功能：增强B细胞介导的体液免疫应答；Th2细胞在变态反应及抗寄生虫感染中也发挥重要作用；特应性皮炎和支气管哮喘的发病与Th2细胞因子分泌过多有关。本文档共69页；当前第60页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第61页；编辑于星期三\14点38分本文档共69页；当前第62页；编辑于星期三\14点38分Th1和Th2细胞生物学作用的比较

特征Th1Th2特征Th1Th2分泌细胞因子IL-10＋＋＋＋

IFN-γ＋＋＋－IL-13＋＋＋＋

LT＋＋＋－GM-CSF＋＋＋＋＋＋