全身性糖皮质激素应用

关于全身性糖皮质激素应用第1页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三理论依据：

－急性发作期：全身性＋气道炎症－全身激素：起效迅速

全身性糖皮质激素应用的必要性第2页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三全身性糖皮质激素

在哮喘急性发作中的作用2008GINA推荐，除非是很轻的发作，否则都应该使用全身性糖皮质激素（证据级别：A级）

有助于控制哮喘症状的进一步恶化有助于减少急诊就诊和住院率有助于预防早期复发有助于减少并发症GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2008.第3页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素的作用机制、治疗作用全身性糖皮质激素的分类

临床应用内容提要第4页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素作用机制的新认识基因组机制非基因组机制第5页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮

合成酶环氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受体内皮素-1脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶GCS

GRE:糖皮质激素

反应元件糖皮质激素的基因组机制第6页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素的基因组机制激素胞内受体核内影响基因转录蛋白合成、激活或抑制特点：起效慢作用消减慢小剂量即可引起第7页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素的非基因组机制分类分子效应细胞效应特异作用与胞浆GR结合与膜GR结合与其他受体结合cPLA2细胞凋亡，改变IP3，蛋白激酶C，cAMP，MAPK非特异性作用溶于胞膜中膜理化特性和膜相关蛋白活性变化(Zock,etal.CinPharmacokinet，2005，44（1）：74)第8页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三效应产生迅速（15分）需较大剂量产生解释冲击剂量治疗时的临床效应解释糖皮质激素应用紧急：大剂量慢性：小剂量糖皮质激素的非基因组机制第9页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三抑制炎症反应过程抑制过敏反应，介质释放提高2受体功能降低血管通透性抑制M受体功能其它糖皮质激素的平喘药理第10页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素。。。。。炎症细胞嗜酸性细胞Ｔ-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞树突状细胞

数量（凋亡）细胞因子数量细胞因子数量结构细胞上皮细胞细胞因子介质内皮细胞渗漏气道平滑肌２受体腺体腺体分泌成纤维细胞生长因子第11页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三抑制炎症反应过程抑制过敏反应，介质释放提高2受体功能降低血管通透性抑制M受体功能糖皮质激素平喘的的药理学作用第12页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三早期使用全身性糖皮质激素减少

急性哮喘的住院率资料来自一篇对12项有关成人和儿童急性哮喘治疗的临床研究荟萃分析（N=863）结果显示：患者急诊室1小时内早期应用静脉，肌肉注射或口服糖皮质激素，最多可降低60%的住院率SlamleyBetal.JournalofAshma.2006;43:1-11RoweBH.CochraneDatabaseSystRev2001:CD002178(24)第13页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三全身性糖皮质激素可降低哮喘复发率

资料来自一篇对7项有关成人和儿童哮喘急性发作激素治疗研究荟萃分析。结果显示：予以短期口服或肌肉注射糖皮质激素治疗，可使第二周哮喘的复发率下降65%。SlamleyBetal.JournalofAshma.2006;43:1-11RoweBH.CochraneDatabaseSystRev2001:CD000195(25)第14页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素的作用机制、治疗作用全身性糖皮质激素的分类临床应用内容提要第15页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三缓解药物速效吸入型2受体激动剂口服速效2受体激动剂抗胆碱能药物茶碱全身性糖皮质激素

控制药物吸入型糖皮质激素吸入长效2激动剂色甘酸钠和奈多罗米钠白三烯调节剂茶碱

全身性糖皮质激素抗IgE药物口服抗过敏药物哮喘的治疗药物2008GINA第16页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F糖皮质激素的基本结构及变异(以甲基强的松龙为例)HO第17页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松（短效）FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松（长效）CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲基强的松龙（中效）第18页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三甲基强的松龙甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的5倍氢化可的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松提高抗炎活性减弱水钠潴留第19页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3琥珀酸钠HO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松磷酸盐F电活性减弱亲脂性增加对HPA轴抑制

肌肉毒性甲强龙迅速穿透细胞膜；迅速到达靶器官地塞米松甲基强的松龙第20页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三甲强龙C1=C2双键－增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱C6甲基化

－迅速起效，

糖皮质激素活性增加C9未氟化

－HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化

－使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F第21页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三激素血浆半衰期(分)生物半衰期(h)短效(8-12h)可的松氢化可的松30908-128-12中效(12-36h)泼尼松泼尼松龙甲强龙6020018012-3612-3612-36长效(36-54h)地塞米松倍他米松100-300100-30036-5436-54糖皮质激素的半衰期

中效糖皮质激素(如甲强龙)是合适的选择人民卫生出版社《药理学》第五版P.289第22页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三抗炎活性受体亲和力及起效时间对HPA轴的抑制强度水钠潴留作用常见糖皮质激素的比较第23页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素抗炎强度等效剂量氢化可的松120强的松45强的松龙45甲强龙54氟羟强的松龙54倍他米松250.75地塞米松250.75糖皮质激素抗炎作用比较人民卫生出版社《药理学》第五版P.289第24页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素和肺部受体的亲和力氢化可的松100强的松5强的松龙220甲强龙1190氟羟强的松龙190倍他米松540地塞米松710BaxterRousseau-Humanfœtallung糖皮质激素和肺部受体的亲和力比较第25页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三0102030405060708002.557.51012.515强的松龙甲强龙血浆药物浓度ng/尿液药物浓度ug支气管肺泡灌洗液中药物浓度ng/尿中药物浓度ug甲强龙在肺部浓度高Vichyanond,1989治疗浓度的甲强龙，支气管肺泡内药物浓度是等剂量强的松龙药物浓度的5倍第26页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素起效时间比较达峰时间(分)肺部检测到时间(分)起效时间(小时)氢化可的松60－>6强的松－－－甲强龙5<201地塞米松60(磷酸盐)180(醋酸盐)180－AntalEJ,etal.JPharmacokinetBiopharm1983;11(6):561-576FieSB.ClinicalPerspectivesonAcuteAsthmaTherapy2004P.5WilliamBKlanestermey.AnnalsofAllergy1976:(37)第27页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素对HPA轴的抑制作用HPA轴抑制时间(天)氢化可的松11.25–1.50强的松41.25–1.50强的松龙41.25–1.50甲强龙51.25–1.50氟羟强的松龙52.25倍他米松503.25地塞米松502.75糖皮质激素对HPA轴的抑制人民卫生出版社《药理学》第五版P.289第28页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮质醇昼夜节律隔天用美卓乐地塞米松正常生物½18-36h生物½36-54h第29页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素盐皮质激素样作用氢化可的松1强的松0.8强的松龙0.8甲强龙0.5氟羟强的松龙0贝他米松0地塞米松0糖皮质激素水钠潴留作用潴钠

高血压

水肿

心衰排钾

肌无力代谢性碱中毒FlowerRJ，Thepharmacologyoftheglucocorticoids.Corticosteroidsinthe21stCentury.pp5-12

第30页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素-如何选择？应考虑以下因素:－抗炎作用－起效和达峰时间－药物半衰期－医疗费用

第31页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三甲基泼尼松龙氢化可的松泼尼松龙2008GINA支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：177-185指南推荐使用的全身性糖皮质激素第32页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三糖皮质激素的作用机制、治疗作用全身性糖皮质激素的分类临床应用内容提要第33页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三应用指征：中重度哮喘发作轻度发作，经初始吸入速效β2激动剂疗效欠佳者全身糖皮质激素的应用指征支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：177-185第34页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三掌握指征合适剂量及疗程

全身糖皮质激素的应用原则六字原则：适时足量短程第35页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三9个中心参与的随机、开放、平行对照的临床研究127例急性中重度急性发作哮喘患者两组：观察指标：肺功能（PEFR）、哮喘症状和体征的改善不良事件发生率甲强龙/美卓乐序贯治疗

急性中重度哮喘的临床研究甲强龙(第1－2天)美卓乐(第3－7天)高剂量组80mgbid16mgbid低剂量组80mgbid8mgbid程齐俭、邓为吾、许文兵等，甲强龙序贯治疗急性中、重度哮喘的多中心临床研究.中国新药临床杂志2002;21(2):85-88第36页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三甲强龙/美卓乐可显著缓解

患者急性发作症状喘息咳嗽痰量哮鸣音*:P0.05：P0.01

*治疗前后症状评分迅速下降第37页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三喘息分数正常

+

++

+++

++++总有效率：96％甲强龙/美卓乐显著改善喘息

第38页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三高剂量

低剂量*******高、低剂量组治疗前后PEFR评分P0.01总有效率：96％

PEFR在用药第2天即有显著增高，并在整个治疗期继续改善高、低剂量组间无显著差异甲强龙/美卓乐显著改善肺功能第39页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三喘息改善率＝（治疗后数值－治疗前数值）/治疗前数值

不同剂量组对喘息的改善率无差异第40页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三高剂量；低剂量喘乐宁

同时合并平喘药物的用量分析氨茶碱

沙丁胺醇日用量减少40.4%.第41页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三组别症状例数开始时间持续时间与药物关系高剂量胃部不适135有关高剂量失眠112无高剂量头晕112无不良事件发生率为2.4％高、低剂量两组之间无显著性差异第42页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三疗效哮喘症状、肺功能和动脉血氧分压可明显改善安全性不良事件发生率为2.4%经济性急诊留观和住院时间减少总医疗费用降低该项序贯治疗方案研究总结第43页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三是一种疗效显著的治疗方案起效迅速显著的改善发作症状和肺功能，减少平喘药物的用量减少住院时间，降低总医疗费用具有良好的安全性甲强龙/美卓乐序贯治疗

中重度哮喘急性发作第44页，讲稿共49页，2023年5月2日，星期三2008GINA推荐：社区治疗：吸入快速ß2激动剂等处理无效的患者：应予口服强的松龙0.5-1.0mg/kg/24小时或相