结缔组织相关性间质性肺疾病

第一篇呼吸系统疾病第十六章结缔组织病相关性间质性肺疾病结缔组织病是一组免疫介导的炎症性疾病通常累及全身多个脏器其中肺脏损害是疾病的重要特征之一结缔组织病所致的肺疾病可能同时存在两种或两种以上不同类型的肺部病理改变而且亚临床性肺脏损害相当普遍肺部损害的临床表现对治疗的反应和预后因组织病理学类型和结缔组织病的不同而不同。第一节系统性硬化一、概述系统性硬化systemicsclerosis,SSc，又称为硬皮病，是一种以进行性特。1类根据皮肤和内脏受累的范围，病程和预后，1988年美国风湿学会修订了系统性硬化的分类标准，分为五个亚型。（1）弥漫性皮肤型雷诺现象发生1-2年内出现皮肤改变除肢体远端及近端，面部皮肤受累外躯体皮肤也受累早期出现明显的肺间质病变肾脏功能衰竭弥漫性胃肠病变和心肌受累腱鞘摩擦音抗Scl-70抗体阳性；甲皱毛细血管环扩张和缺失。（2）局限性皮肤型，包括CREST综合征C：皮下钙化R：雷诺现象E：食管功能异常S指/，T出膝关节远端面颈部皮肤；后期发生肺动脉高压伴或不伴肺间质纤维化抗着丝点抗体阳性甲皱毛细血管环扩张。（3）sine硬皮病：典型的内脏表现、血管和血清学异常，临床无皮肤改变。1（4）重叠综合征或混合性结缔组织病：前三种分类的任一种与系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎或类风湿关节炎同时出现。（5）未分化结缔组织病雷诺现象伴系统性硬化的临床（或表，但肤特内表。2.发和学系硬少国年率为18～200万，性斑狼的1/4，颞炎的1/2，但发炎脉。年可发发为30～50岁男比为1：6～8，但性容发生病例为31道。.系累尽管皮肤损害是系统性硬化的特征，但患者的死因往往与内脏器官损害有关系统性硬化全身多脏器病变包括增生性血管性疾病和阻塞性微血管异常食压（H。表1结缔组织病相比，弥漫性间质性肺疾病是系统性硬化最为常见的肺脏表现。大约80的系统性硬化患者有弥漫性间质性肺疾病的表现。因此，美国风湿学会将肺纤维化作为系统性硬化的诊断依据之一间质性肺疾病可以作为系统性硬化的首①（P的0～%所的P性P在②普质（PS中的通现炎以及生见胞纤维（P的P于F③其：病（D，（D。除了合并间质性肺疾病，约20的局限性皮肤型患者合并孤立性肺动脉高压20弥漫性皮肤型系统性硬化患者出现肺间质损害合并肺动脉高压。由于胃2食道反流在系统性硬化患者中非常普遍食道功能失调经常导致吸入性肺炎需要与间质性肺炎相鉴别此外系统性硬化患者发生肺癌和非霍奇金淋巴瘤的比例显著增高，其中支气管肺癌的组织病理类型多数是细支气管肺泡癌或腺癌。二、诊断系统性硬化合并肺脏受累的诊断需要根据临床表现影像和肺功能等综合分析血清自身抗体有助于系统性硬化的诊断有些抗体与肺脏肺血管的受累密切相关临床诊断困难的间质性肺损害患者可以考虑外科肺活检进行组织病理诊断。（一）系统性硬化与肺脏受累的临床表现1．病史和症状：慢性起病，症状没有特异性，与其它间质性肺疾病类似，表现为活动后呼吸困难和咳嗽（干咳或咳粘液脓痰。咯血、胸膜炎和发热少见。2．体征：可闻及吸气末爆裂音，先出现于双肺的基底部，而后逐渐扩展至双肺中下2/少数伴发胸膜炎的患者可闻及胸膜摩擦音由于皮肤损害和（趾）端血流减少，杵状指（趾）少见。合并肺动脉高压者，可闻及肺动脉瓣听诊区第2心音亢进，心尖部闻及三尖瓣返流所致的收缩期杂音。晚期患者伴有慢性肺源性心脏病和右心功能不全的体征。（二）辅助检查1．影像学（1）胸片间质性肺疾病早期胸片可以正常或表现为双下肺弥漫性线状阴影，随后逐渐出现对称性网状阴影。晚期可见蜂窝肺。（2）胸部高分辨率T（HT：有助于间质病的早期诊断。可见磨玻璃影（100、不规则的线条状阴影（90%、小结节（70、蜂窝肺（33%、牵张性支气管扩（68双侧胸膜增（45和纵膈淋巴结增（15。2．肺功能：通常表现为限制性通气功能障碍伴气体交换障碍，肺总量、肺活量以及一氧化碳弥散量减低。安静状态下动脉血气分析正常或氧分压、二氧化碳分压降低，运动状态下肺泡动脉氧分压差增大。3．支气管肺泡灌洗液：2/3的患者中性粒细胞或嗜酸性粒细胞比例增高。淋巴3细胞比例增高多数发生于疾病早期。中性粒细胞肺泡炎提示疾病进展，而淋巴细胞增多提示预后较好。4．血清特异性自身抗体有助于疾病的诊断其中抗血清抗拓扑异构（Scl-7）抗体和抗着丝点抗体AC）是诊断系统性硬化最重要的自身抗体。（1）（A者AA均A还见。（2）抗S0抗体：40～60系统性硬化患者的抗Scl-70抗体阳性。抗Scl-70抗体在其他风湿性疾病中很少出现，是系统性硬化的血清标志性抗体。抗Scl-70抗体阳性可能与肺纤维化的进展有关，与心脏、肾脏受累无相关性。（3）AC：在局限性皮肤型中ACA的阳性率可达50%以上，特别是在CHEST综合征阳性率高达98，而在弥漫性皮肤型阳性率仅为10，因此有助于区分局限性皮肤型和弥漫性皮肤型ACA变。（4）抗Pl抗性达%。（5）抗核仁抗体：出现在30%～40%的系统性硬化症患者，特别是弥漫性皮肤型患者。（6）抗RNP聚合酶抗体：是系统性硬化的主要抗体之一。（7）抗内皮细胞抗体（AECA：与系统性硬化中的雷诺现象、毛细血管扩张、指端缺血有关，提示内皮细胞可能受损。（8）抗U1RNP抗体：与系统性硬化患者的肌炎、关节炎和肺动脉高压有关。三、治疗（一）间质性肺疾病的治疗系统性硬化所致间质性肺疾病的预后好于IPF/UI中度限制性通气功能障碍的患者10年生存率为70，重度限制性通气功能障碍（肺活量小于预计值的50者0为%。疗和/或。41．强的松和环磷酰胺环磷酰胺1～2mg（k•d量0（g•d）松d的或-改。2呤与。3素A小。4碱在体外能够抑制肺泡巨噬细胞纤维母细胞生长因子的释放，但未能证实在硬皮病中有显著的疗效。5．肺移植有单肺或双肺移植成功的报道。（二）肺动脉高压的治疗肺动脉高压是系统性硬化最大“杀手下列治疗药物对降低肺动脉压力有一定疗效，它们对疾病预后等的作用还有待进一步的临床验证。1前列环素及类似物可能通过直接扩张肺血管抑制血小板聚集抑制肺血管内皮细胞平滑肌细胞的增殖和血管重构起到降低肺动脉压力的作用能够采用的方法包括：连续静脉输注依前列醇（epoprostenol，皮下持续注射前列环素类似物treprostini，或吸入前列环素类似物伊前列素ilopros。2内皮素受体阻断剂内皮素是一种强力的血管收缩和促平滑肌细胞分裂剂是引起肺动脉高压可能的原因之一波生（bosenta是一种口服的内皮素受体双重阻断剂。3磷酸二酯酶抑制剂西地那非sildenafi）通过选择性抑制磷酸二酯酶5，使环磷酸鸟苷水平增高导致血管平滑肌松弛和血管扩张是一种有效的肺血管扩张剂。5第二节类风湿关节炎（dsA）组、致。，4的动。关节外损害包括皮下结节，眼部炎症，心包炎，淋巴结肿大，脾脏肿大，Felty综合征皮肤溃疡以及胸膜和肺脏的损害其中肺脏损害较为复杂有多种表现感损。病述8年n和l。开现%，没的2炎所疾性为31间为50～60岁。：1．（P）与中UP比NP常见，病改变与IPFUIP相比不典型，以见到巴细胞润和沿小气的淋巴泡增生反应性生发中形成，维母细胞较少，这有助于别类风关节炎致的肺质纤维和IPF/UIP。2．（P）性P于。.炎（P），患6者也可以出现LIP样损害以肺间质弥漫性的淋巴增生为特征肺泡间隔可见淋巴细胞和数目不等的浆细胞弥漫性浸润。4．机化性肺炎以气腔内出现大量机化的肉芽组织为特征类风湿关节炎所致的机化性肺炎比隐源性机化性肺炎病情严重可能迅速发展为呼吸衰竭糖皮质激素治疗有效。5．肉芽肿性炎症文献报道类风湿关节炎和结节病密切相关。（二）诊断1.临床表现（1）病史间质性肺病是类风湿关节炎关节外损害的重要特征之一。约90肺脏受累的患者，关节炎的发生先于间质性肺疾病。（2症状临床表现通常为非特异性渐进性活动后呼吸困难和干咳较为常见。因为多发的关节炎严重地限制了患者的活动，呼吸困难可能到疾病晚期才出现。少数患者出现胸痛、发热和咯血。（3）体征多数患者可闻及双下肺爆裂音。杵状指（趾）的发生率低于IP。2.辅助检查（1）影像学病变早期胸片多数表现为双下肺片状模糊影。随着疾病的进展出现致密的网状或结节影。晚期表现为纤维化和蜂窝肺。急性加重期在纤维区域可能出现新的模糊阴影。胸部HRCT评价肺间质病变较胸片更为敏感，有助于早期诊断HRCT张和。%。（2能，伴气体交换功能异常，一氧化碳总弥散量降低。肺功能是判断肺脏受累较为敏感的检查手段，肺功能异常也可以见于胸片正常的患者。（3）支气管肺泡灌洗液BA）伴有间质性肺疾病的类风湿关节炎患者BAL通常表现为中性粒细胞增多而不伴有间质性肺疾病的类风湿关节炎患者，BAL中淋巴细胞增多。7（三）治疗与IPF相比类风湿关节炎所致的间质性肺疾病预后较好肺功能恶化速度较慢，相当一部分患者未经治疗病情仍然稳定。但也有少数患者病情进展迅速。平均生存时间为3.～4.9年。糖皮质激素是一线药物泼尼松的初始剂量为1mg（kd）持续6～8周，之后根据临床症状和肺功能评价患者对治疗的反应并逐渐减量由于肺间质疾病的组织病理类型和疾病发展阶段不同对糖皮质激素治疗的反应也不相同通常糖皮质激素治疗有效的患者应该低剂量长期维持对糖皮质激素缺乏反应的患孢。病述气道疾病尤其是小气道病变在类风湿关节炎的发生率高于其它的结缔组织病。文献报道胸片正常的类风湿关节炎患者中1/3存在气流受限30例类风湿关节炎患者中有50存在小气道病变，而对照组仅为22。主要表现为呼气峰值流速PE）和呼出50肺活量的呼气流速PEF5）减小。（二）临床类型1.支气管扩张胸部HRCT检查发现约2/3的类风湿关节炎患者有与间质性肺示。.闭塞性支气管炎正逐渐被认识，表现为气流受限，是类风湿关节炎的并发症之一。3.滤泡性细支气管炎通常表现为呼吸困难，偶见发热和咳嗽。类风湿因子往往滴度较高164～1256T肺，动脉肺泡氧分压差增加。肺功能提示小气道病变和阻塞性或限制性通气功能障碍。患者对糖皮质激素治疗反应不一，红霉素可能有效。4.闭塞性细支气管炎（BO）少见，表现为快速进展的呼吸困难和干咳，通常8不发热导致严重的呼吸衰竭或死亡可能与应用青霉胺金制剂和磺胺撒克西丁sulfasalazin）治疗有关。三、纤维肺大疱性疾病fibrobullousdiseas）肺尖部的纤维性肺大疱通常发生于强直性脊柱炎和血清阳性的类风湿关节炎患者纤维肺大疱疾病的发病可能与下列因素有关①食道功能异常胃食管返流引起慢性吸入性肺损伤导致局部肺组织破化形成纤维性肺大疱②胸壁强直导致限制性通气功能障碍肺尖部通气血流比例失调可能引起纤维性肺大疱产生。③与HLA-B27抗原有关。四、类风湿结节（ds）现位坏湿。咯在肺制。为Cn综结类4的子中%有Cn综的。病9约2%的患所于l升在0～m3在0～l膜。压，现%风。节疮系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosi，SL）是一种累及全身多个脏器系统的自身免疫性疾病，其中肺脏损害较为常见（38～89（表16-3-，仅次于肾脏、关节和皮肤。系统性红斑狼疮患者的肺部损害有间质性肺疾病主要有下列三种类型急性狼疮性肺（急性间质性肺炎或弥漫性肺泡损伤、慢性非特异性间质性肺炎和淋巴细胞间质性肺炎LI）和肺泡出血。一、急性狼疮性肺炎（一）概述急性狼疮性肺炎发生率为2.～9.3，平均发病年龄38岁，距系统性红斑狼疮诊断时间平均为16（0～8损和，胞肺白G体C3由于%。断.现（1）症状原有的系统性红斑狼疮症状加重，伴发热、心动过速，呼吸频率加10。（2）体征肺部体征无特异性，常见紫绀，没有杵状指。胸片表现为弥漫性或片状浸润影以双下肺为著伴胸腔积液和心脏扩大血气分析显示低氧血症和低碳酸血症，肺泡动脉氧分压差增大。2.鉴别诊断特别需要与感染性肺炎相鉴别。在症状出现24～72小时后应该考虑做支气管肺泡灌洗和经支气管肺活检大剂量糖皮质激素或免疫抑制剂应用之前可以考虑进行外科肺活检明确组织病理类型。（三）治疗部分病例糖皮质激素（强的松1～2mg/k·d）治疗有效。对激素没有反应的患者可加用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤（2～2.5mg/kg·d）或环磷酰胺（2mg/k·d。文献报道1例激素治疗无效的患者，应用血浆置换和环磷酰胺治疗后病情缓解。二、慢性间质性肺炎（一）概述在系统性红斑狼疮患者中并不常见，发生率小于3%。见于病程较长和曾患急性狼疮性肺炎的患者，平均发病年龄46岁。诊断为慢性间质性肺炎的患者，系统性红斑狼疮的患病时间平均为9.6（3～23年组织病理学表现为NSIP、UIP、LIP和OP。的UP非淋括LP（BT）。断.临现呼部X线的。.辅查（1学部HT可管11扩张小灶性实变影和局限性磨玻璃影有些病例出现双侧胸腔积液和心脏扩大。（2）肺功能表现为限制性或混合性通气功能障碍和弥散障碍。（3）支气管肺泡灌洗液对慢性间质性肺炎的诊断无特别的提示作用，但有助于鉴别感染肺泡出血药物所致的肺损害和肿瘤文献报道BAL淋巴细胞比例增高提示预后较好，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增高提示预后不良。（三）治疗应用糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗。目前缺乏有关治疗和治疗效果的报道。三、肺泡出血（一）诊断1.临床表现（1史于%急于3后0～6疾。（2状（%（%，于8期4～%也。（3）体征无特异性，双肺呼吸音减低，可闻及罗音。重者出现紫绀和呼吸频率增快。2.辅助检查（1）影像学胸片和CT扫描显示双肺弥漫性肺泡浸润阴影，分布于肺门周围、基底部或肺野外带不易与肺水肿和肺部感染相鉴别随着肺出血吸收好转肺部阴影可能在1～2周内完全消失。（2）支气管肺泡灌洗有助于诊断肺泡出血，BAL中肺泡巨噬细胞铁染色大于90提示严重出血。出血后1小时BAL中可见红细胞计数明显增多；出血后48小时，巨噬细胞内可见吞噬的红细胞碎片；出血后48～72小时，巨噬细胞内可见汉莫拉登小体，即含铁血黄素细胞。3.鉴别诊断12由于系统性红斑狼疮所致肺泡出血的临床表现不具有特征性，容易与肺水Goodpasture综合征等疾病相混淆，应根据病史和辅助检查进行判断。（二）治疗肺泡出血往往病情进展迅速患者因呼吸衰竭而死亡先前的文献报道总生存率为38%～50%而近年来的文献报道生存率约为75%早期诊断和及时治疗是提高生存率的重要手段。部分病例应用糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗有效。血浆置换可以清除体内的抗原抗体复合物，有助于缓解病情。早期治疗（48小时内）和大剂量甲基泼尼松龙（总量大于4g）可能会改善预后。第四节多发性肌炎和皮肌炎多发性肌炎（polymosits，PM）和皮肌炎（dermatomyositi，D）是以肌肉和皮肤受累为原发表现的炎症性疾病以淋巴细胞为主的炎症导致骨骼肌肉无力是其特征性表现。多发性肌炎和皮肌炎的年发病率为0.～0.5/10，00，可以发生在任何年龄段，平均发病年龄50岁。女性发病是男性的两倍。一、概述多发性肌炎和皮肌炎患者表现为隐匿性肌肉无力伴或不伴肌肉疼痛。此外，表1的的免约%致双，减。结合影像学和肺功能，18的多发性肌炎和皮肌炎患者伴有间质性肺疾病。而肌肉和皮肤受累的范围和严重性与肺间质病的发病无关约20的患者间质性肺疾病先于多发性肌炎和皮肌炎发病多发性肌炎和皮肌炎所致的间质性肺疾病13分为急性/亚急性型和慢性型，其中慢性型通常对激素反应良好，预后好于合并急性/亚急性间质性肺疾病的患者。多发性肌炎和皮肌炎所致肺间质病的5年生存率约为60。多发性肌炎和皮肌炎患者可见多种组织病理学表现，包括NSIP、UIP、DAD和O。NSIP是最为常见82）的组织病理学类型，其中1/3是细胞型。常见肺小动脉内膜和中膜增厚伴继发性肺动脉高压。胸膜疾病少见。[诊断]一、临床表现1．症状：主要表现为渐进性活动后呼吸困难和干咳。2．体征：双下肺吸气性爆裂音，杵状指罕见。二、辅助检查1．影像学：胸片通常表现为双肺基底部网状或结节状浸润阴影。胸部HRCT显示以双下肺为著的不规则线状阴（63～92%实变（52%磨玻璃（43～92、微结节影28）和蜂窝影16。2．呼。3．胞/嗜。4．抗Jo-1抗体和抗核酸蛋白沉淀性抗体是多发性肌炎和皮肌炎相关性肺间质病的特异性标记物，但抗Jo-1抗体阴性不能排除肺间质病。[治]糖皮质激素能有效地缓解部分（40）患者的病情，改善症状、影像学和肺功能。早期联用糖皮质激素1～2m·k-·d-）和环磷酰胺2m·k-·d-）治疗反应良好。根据临床症状、影像学和肺功能指标判定疗效。第五节干燥综合征干燥综合征（Sjören’ssyndrom）是介于自身免疫性疾病和淋巴细胞增殖性疾病之间以腺体和腺体外器官淋巴细胞浸润为特征的临床综合征临床三联征包括角膜结膜炎口腔干燥和合并结缔组织病通常是类风湿关节炎干燥14综合征分为原发性和继发性，前者大多数发生于年龄大于40岁的绝经后妇女；约0～%发为40，00。，损通。[断]现1．（%）（%。2．。查1部T壁。2．支气管肺泡灌洗液：肺泡炎分为两种类型，2/3的患者为单纯淋巴细胞性肺泡炎（淋巴细胞大于18，1/3的患者为中性粒细胞和淋巴细胞混合性肺泡（中性粒细胞大于4BAL异常的干燥综合征患者往往伴有更为广泛的腺体外器官损害（肌炎、淋巴结肿大、肾脏或肝脏受累，血清γ球蛋白、β2微球蛋白、类风湿因子和抗核抗体水平显著增高。[治]糖皮质激素和免疫抑制剂对伴有腺体外器官受累的患者有效联用糖皮质激素和硫唑嘌呤可以改善患者的肺功能。苯丁酸氮芥也有良好的治疗效果。伴有LIP或部死。节病2年p多发性肌炎特征的患者定义为一类特殊的风湿性综合征，称为混合性结缔组织病15（mixedconnectivedsas,CTD其中20～85%的患者表为脏受（表164MCD相硬皮病特征的患者肺脏纤维化的程度更为严重。MCTD中间质性肺病的组织病理类型主要表现为NSIP和UI%气，%。俏）献.编.学.第1版.0.左译.学.第7版.，4，12.林向阳，朱小春主编.风湿免疫性疾病的检验诊断.北京：人民卫生出版社，2006.125-1884.卜小宁代华平等.化35例析.首报.3，4，12.StrohlKP,FeldmanNT,IngramRH.Apicalfibrobullousdiseasewithrheumatoidarthritis.Chest1979,7，739-7416.陈良安．系统性红斑狼疮性肺泡出血性疾病．中国实用内科杂志，2002，22（2：72-737.LaminC,nC,Saelns,eta.Intrttallugdisassincollgenvacuardieaes.EresirJupl.201,2:9-8s.8.WellAU.Lungdiseaseinassociationwithconnectivetissuediseases.In:OlibieriD,duBoisRM,eds.Interstitiallungdiseases.UK,EurRespirMon,2000.137-1649.EvansCC.Rheumaticandconnectivetissuedisorders.In:GibsonGJ,GeddesDM,CostabelU,ed.mn.Tdei.L:S,2.21610.FreemerMM,KingJRTE.Connectivetissuediseases.In:SchwarzMI,KingTE,eds.ntertitillngdseas.Lodon:BCDcker,200.53-58111FscerA,Mehan,k 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