药物化学第二讲(中枢神经系统药物)

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2015四川自贡药物化学第二讲(中枢神经系统药物)第一节镇静催眠药第二节抗癫痫药物第五节镇痛药第四节抗抑郁药第三节抗精神病药物第六节神经退行性疾病治疗药药物化学第二讲(中枢神经系统药物)

第一节镇静催眠药药物化学第二讲(中枢神经系统药物)镇静催眠药镇静安静消除焦虑、激动生理性睡眠麻醉、抗惊厥小剂量中剂量大剂量依赖性！戒断症状！药物化学第二讲(中枢神经系统药物)镇静催眠药的分类药物化学第二讲(中枢神经系统药物)结构特点：苯二氮䓬体系－苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核作用机制：当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受体时，则GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。一、苯并二氮䓬类药物药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、苯并二氮䓬类药物代表药物：地西泮－偶然获得的创新药物苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮䓬

地西泮diazepam

（Roche的目标化合物）（反应的主要产物无活性）（反应的副产物有活性）（结构简化产物）药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、苯并二氮䓬类药物地西泮的水解特点：1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、苯并二氮䓬类药物地西泮的体内代谢过程C-3位羟基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。奥沙西泮oxazepam

替马西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、苯并二氮䓬类药物地西泮的合成药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、苯并二氮䓬类药物flurazepamlorazepamnitrazepamflunitrazepambrotizolamtriazolamestazolamalprazolam药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、苯并二氮䓬类药物以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、巴比妥类药物结构特点：环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、巴比妥类药物临床常用巴比妥类镇静催眠药物：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium长时效中时效超短时效短时效药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、巴比妥类药物理化性质：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡巴比妥酸

单内酰亚胺

双内酰亚胺

三内酰亚胺药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、巴比妥类药物理化性质：酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、巴比妥类药物作用机制：作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能；使大脑皮层细胞兴奋性下降；产生镇静催眠及抗惊厥作用。临床应用：催眠药；治疗癫痫大发作。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、巴比妥类药物合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、巴比妥类药物构效关系：5位基团取代成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢----药物的理化性质作用时间长短----药物的体内代谢速度药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间：易代谢：药物作用时间短不易代谢：药物作用时间长5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长由于不易被氧化而重吸收药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间：5位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速，主要以代谢产物形式排出体外镇静、催眠作用时间短药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、非苯二氮䓬类药物GABAA受体激动剂咪唑并吡啶类：唑吡坦zolpidem第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐选择性地与苯二氮䓬1受体亚型结合与2、3受体亚型亲和力很差在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、非苯二氮䓬类药物咪唑并吡啶类：扎来普隆zaleplon苯二氮䓬1受体完全激动剂镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂副作用较小，没有精神依赖性药物化学第二讲(中枢神经系统药物)

第二节抗癫痫药物药物化学第二讲(中枢神经系统药物)抗癫痫药物历史悠久溴化钠溴化钾毒性大酰脲类苯二氮卓类二苯并氮杂卓类GABA类似物脂肪羧酸类磺酰胺类早期治疗药物011938年发现02现代临床抗癫痫药物

苯妥英钠类似酰脲结构03药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、环内酰脲类结构类型：药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、环内酰脲类苯妥英钠PhenytoinSodium大伦丁钠（DilantinSodium）治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、环内酰脲类合成路线：药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、环内酰脲类吸湿性和酸性：钠盐具有吸湿性空气中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈碱性苯妥英的pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、环内酰脲类主要被肝微粒体酶代谢具有“饱和代谢动力学”的特点如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应约20%以原形由尿排出主要代谢产物为无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲与葡萄糖醛酸结合排出体外体内代谢：药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、苯并二氮䓬类镇静、催眠、抗焦虑作用抗惊厥作用，用于控制各种癫痫如氯硝西泮、氯巴占等

氯硝西泮

氯巴占

clonazepamclobazam药物化学第二讲(中枢神经系统药物)三、二苯并氮杂䓬类

卡马西平Carbamazepine2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂䓬类化合物二个苯环通过烯键相连形成共轭体系

具有尿素的结构药物化学第二讲(中枢神经系统药物)三、二苯并氮杂䓬类

合成路线：药物化学第二讲(中枢神经系统药物)三、二苯并氮杂䓬类

体内代谢：初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性药物化学第二讲(中枢神经系统药物)三、二苯并氮杂䓬类

相关药物：10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine的耐受性更好药物化学第二讲(中枢神经系统药物)四、GABA衍生物从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。普洛加胺

加巴喷丁

氨己烯酸progabidegabapentinvigabatrin药物化学第二讲(中枢神经系统药物)四、GABA衍生物作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果口服吸收迅速药理学作用药物化学第二讲(中枢神经系统药物)四、GABA衍生物由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药

通常在体内经酶水解释放出原药药物化学第二讲(中枢神经系统药物)四、GABA衍生物二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用GABA前药的作用药物化学第二讲(中枢神经系统药物)五、脂肪羧酸类丙戊酸丙戊酸钠丙戊酰胺药物化学第二讲(中枢神经系统药物)

第三节抗精神失常药药物化学第二讲(中枢神经系统药物)

作用机制病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine，DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏。本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)抗精神失常药的分类（根据适应症）药物化学第二讲(中枢神经系统药物)1吩噻嗪类噻吨类丁酰苯类二苯氮卓类2345取代苯甲酰胺类药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、吩噻嗪类1.发现和发展盐酸氯丙嗪（治疗精神分裂和躁狂症）异丙嗪（非那根）药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、吩噻嗪类氯丙嗪的合成路线药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、吩噻嗪类47侧链去N-甲基侧链的氧化苯核羟化硫原子氧化体内代谢过程药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、吩噻嗪类吩噻嗪类药物的构效关系药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、吩噻嗪类NameR2R1氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静(Perphenazine)

-Cl氟奋乃静(Fluphenazine)

-CF3三氟拉嗪(Trifluoperazine)

-CF3硫乙拉嗪(Thiethylperazine)

-SC2H5甲硫达嗪(Thioridazine)R1=CF3>Cl>COCH3>H>OH其他同类药物

药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、吩噻嗪类利用其侧链的羟基与长链的脂肪酸成酯，改变其脂溶性，可以延长其作用时间。制成供注射的长效药物，维持1～3周，特别使用于拒服药物、服药不合作以及需长期治疗的患者。R药名

-COC6H13奋乃静庚酸酯(PerphenazineEnanthate)-COC9H19奋乃静癸酸酯(PerphenazineDecanoate)长效抗精神病药物——前药药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、噻吨类（硫杂蒽类）抗精神病:Z＞E；抗组胺作用：E＞Z药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、噻吨类（硫杂蒽类）

具有与氯丙嗪相同的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E＝7:1)。临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁和焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。氯普噻吨(泰尔登)药物化学第二讲(中枢神经系统药物)三、丁酰苯类哌替啶pethidine

镇痛药镇痛作用增强镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强药物化学第二讲(中枢神经系统药物)三、丁酰苯类氟哌啶醇（Haloperidol）镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症，重症精神病；有锥体外系的副作用及致畸作用；作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)四、二苯并二氮䓬类氯氮平Clozapine属二苯并二氮䓬类抗精神病药三环母核不在同一平面使哌嗪环自由旋转受限药物化学第二讲(中枢神经系统药物)

第四节抗抑郁药药物化学第二讲(中枢神经系统药物)抑郁症属精神病抑郁症：情感活性发生障碍的精神失常，表现为情感活性过分低落，且常有强烈的自杀倾向。临床症状：情绪改变、认知改变、意志与行为改变、躯体症状。WHO估计全球3.4亿人患抑郁症，预计到2020年将是危害人类健康的第二大病症。原因：20%去甲肾上腺素缺乏，20%5-HT缺乏，60%原因不明。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)单胺氧化酶抑制剂015-羟色胺重摄取抑制剂02去甲肾上腺素重摄取抑制剂03

其它抗抑郁药分类（按作用机制）04药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂

发现过程：药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂

体内代谢过程药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂

吸收、代谢：口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物－地昔帕明（desipramine），都能进入BBB。丙咪嗪起效较慢；地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂

抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，改善病人的低落情绪。选择性强，副作用明显低于三环类。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂

肝脏中代谢，肾脏中消除；二者药理活性相当，t1/2=30h；都是临床上常用抗抑郁药物。体内代谢过程药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂

立体结构和代谢含手性碳原子用外消旋体，S体的活性较强本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除在体内S体的代谢消除较慢药物化学第二讲(中枢神经系统药物)

第五节镇痛药疼痛：多种疾病的常见症状之一。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)临床两类镇痛药1.麻醉性镇痛药2.作用于阿片受体3.用于严重创伤或烧伤的锐痛4.副作用大、成瘾性高5.管制药品镇痛药1.非甾体类抗炎药2.作用于前列腺素生物合成3.治疗头疼、关节疼、牙疼等钝痛药物化学第二讲(中枢神经系统药物)麻醉性镇痛药的分类（来源）药物化学第二讲(中枢神经系统药物)

受体激动剂：为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物－受体复合物并激活受体产生效应。受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)

阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药

阿片受体分型及其效应m、k、d、

m：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾

k：镇痛、镇静，略烦躁

d：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快

：致幻，扩瞳，烦躁不安药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、吗啡及其衍生物

罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、吗啡及其衍生物

盐酸吗啡Morphinehydrochloride天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、吗啡及其衍生物

吗啡的性质：

化学性质吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮原子呈碱性；－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、吗啡及其衍生物

吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、吗啡及其衍生物

构效关系药物化学第二讲(中枢神经系统药物)一、吗啡及其衍生物

吗啡分子的结构修饰药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、合成镇痛药

哌啶类01氨基酮类02苯吗喃类03

其他合成镇痛药04药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、合成镇痛药

1.哌啶类盐酸哌替啶PethidineHydrochloride虽为酯类药物，但由于4-苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不致水解。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、合成镇痛药

又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。1.哌啶类临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、合成镇痛药

哌替啶进行结构改造：N-取代基对活性影响不大药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、合成镇痛药

将羰基和氧交换：活性增强，短时作用但代谢产物有毒，只能外用。强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。将O换成N：药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、合成镇痛药

2.氨基酮类（开链类）

盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化学名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。作戒毒药物，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、合成镇痛药

3.吗啡喃类

6,7-苯并吗喃弱镇痛美他佐辛药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、合成镇痛药

3.吗啡喃类

喷他佐辛（Pentazocine）混合的激动－拮抗剂作用于k受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度拮抗吗啡的作用，是一个混合的激动-拮抗剂；镇痛作用为吗啡的1/3，哌替啶的3倍，成瘾性极小，称为“非麻醉性镇痛药”。药物化学第二讲(中枢神经系统药物)二、合成镇痛药

4.其他镇痛药药物化学第二讲(中枢神经系统药物)

第六节神经退行性疾病治疗药物一、抗帕金森病药