医学各论第四五六节杂环类药物的分析PPT培训课件

各论第四五六节杂环类药物的分析2023/6/272本章要求掌握芳胺类、苯乙胺类、苯并二氮杂卓类、吡啶类、吩噻嗪类药物的结构特点和理化性质掌握各类药物主要的鉴别和含量测定方法，如重氮化-偶合反应、亚硝酸钠滴定法熟悉对氨基苯甲酸、酮体、游离肼、有关物质的检查了解其他特殊杂质检查项目和含量测定方法对氨基苯甲酸酯芳酰胺课前回顾芳胺类苯乙胺类芳伯氨基重氮化偶合反应亚硝酸钠滴定法三氯化铁反应氧化反应弱碱性非水滴定法第四、五、六节

杂环类药物的分析

苯并二氮杂卓类吡啶类吩噻嗪类药物杂环化合物：碳环中夹杂有非碳元素原子（如O、S、N）的环状化合物杂环药物结构：杂原子种类、数目、环状2023/6/274苯并二氮杂卓类药物环庚三烯卓基本结构：苯

UV并杂二氮弱碱性卓结构分析水解后为芳伯氨基最不活泼型Cl氯氮卓（利眠宁）二苯甲酮地西泮（安定）水解后为芳仲氨基二苯甲酮NH2HOO甘氨酸——

茚三酮反应——强酸溶液中可水解一、结构与性质苯并二氮杂卓母核二氮杂卓七元环——弱碱性，UV二、鉴别试验水解后重氮化—偶合反应

△HClOH-化学鉴别法△氯氮卓ChP（2010）[鉴别]（1）取本品约10mg，加盐酸溶液（1→2）15ml，缓缓煮沸15分钟，放冷，溶液显芳香第一胺类的鉴别反应（附录Ⅲ）。水解后茚三酮反应地西泮N1有甲基取代，所以不能呈芳伯胺反应甘氨酸——

茚三酮反应，显蓝紫色沉淀反应可与生物碱沉淀剂反应→↓

含N杂环的碱性

氯氮卓ChP（2010）【鉴别】（2）取本品约10mg，加盐酸溶液（9→1000）10ml溶解后，加碘化铋钾试液1滴，即生成橙红色沉淀。硫酸—荧光反应地西泮ChP（2010）[鉴别]（1）取本品约10mg，加硫酸3ml，振摇使溶解，在紫外灯（365nm）下检视，显黄绿色荧光。地西泮——黄绿色氯氮卓——黄色艾司唑仑——亮绿色硝西泮——淡蓝色母核的特征反应UV、IR广泛应用光谱鉴别法色谱鉴别法该类药物结构相似，不易分离和鉴别，因此，经常采用TLC进行分离和鉴别三、含量测定非水溶液滴定法紫外分光光度法色谱法——原料药——本类药物制剂小结苯并二氮杂卓类药物的分析1．掌握该类药物主要的结构特点和性质：（1）N杂原子—弱碱性（2）1，4二氮杂卓环—强酸条件下水解（氯氮卓、地西泮）（3）芳杂环光谱特性——UV、IR2．需掌握的主要方法（1）水解后重氮化-偶合反应（氯氮卓）（2）硫酸-荧光特征（3）沉淀反应、非水碱量法吡啶类药物吡啶（pyridine）本类药物均含吡啶环pKb8.8还原性缩合反应酰胺键易水解，产生特殊杂质－肼弱碱性异烟肼结构分析生成二乙胺气体,使红石蕊试纸变蓝酰胺基弱碱性开环反应尼可刹米硝苯地平＊二氢吡啶环

弱碱性

吡啶环上N原子显碱性（pKb8.8）

非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别开环反应可用于吡啶类药物的鉴别

二氢吡啶环还原性

氧化还原反应与氢氧化钠显色反应一、结构与性质吡啶环酰肼基还原性——氧化还原反应

与羰基试剂缩合反应

酰胺基水解

硝基

氧化性——还原后重氮化-偶合反应取代基吡啶环的开环反应沉淀反应(重金属盐及苦味酸试剂)二、鉴别试验吡啶环的反应

适用于吡啶、′未取代，以及、为烷基或羧基的衍生物（1）戊烯二醛反应（König反应）（2）二硝基氯苯反应吡啶环的开环反应戊烯二醛反应H2O溴化氰尼可刹米+注意尼可刹米ChP（2010）【鉴别】（2）取本品1滴，加水50ml，摇匀，分取2ml，加溴化氰试液2ml与2.5%苯胺溶液3ml，摇匀，溶液渐显黄色。二硝基氯苯反应异烟肼BP【鉴别】取本品适量，加乙醇5mL，加硼砂0.1g及5%的2,4－二硝基氯苯乙醇溶液，置水浴中煮沸蒸干，继续加热10min，残渣加甲醇10mL搅拌后，即显紫红色。注意异烟肼、尼可刹米需处理后鉴别沉淀反应尼可刹米ChP（2010）

【鉴别】（3）取本品2滴，加水1ml，摇匀，加硫酸铜试液2滴与硫氰酸胺试液3滴，即生成草绿色沉淀。重金属盐类二氢吡啶的解离反应与氢氧化钠试液反应：二氢吡啶环1,4-位氢发生解离，形成p-π共轭硝苯地平ChP（2010）

【鉴别】取本品约25mg，加丙酮1ml溶解，加20%氢氧化钠溶液3～5滴，振摇，溶液显橙红色。酰肼基的反应还原反应异烟肼ChP（2010）试管壁上生成银镜异烟腙异烟肼香草醛缩合反应异烟肼ChP（2010）缩合反应黄色结晶测定熔点分解产物的反应红石蕊试纸变蓝△△紫外吸收光谱芳杂环具有明显的紫外吸收特征，可供鉴别溶剂maxE1％1cm异烟肼HCl(0.01mol/l)265nm420H2O266、234nm378尼可刹米HCl(0.01mol/l)263nm286NaOH(0.01mol/l)255、260nm840、860红外光谱法应用于该类药物的所有原料药高效液相色谱法应用于该类药物的多种制剂三、杂质检查异烟肼中游离肼的检查

杂质来源原料引入、降解产生检查原因诱变剂、致癌物质检查方法薄层色谱法（TLC）ChP（2010）

杂质对照法供试品100mg/ml水TLC对二甲氨基苯甲醛硫酸肼0.08mg/ml水显色（相当于20µg游离肼）

供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应位置上，不得显黄色斑点供试品对照品L＝允许杂质存在的最大量/供试品量×100%

＝(20µg×5)/(100mg×5×1000)×100%

＝0.02%棕橙色鲜黄色尼可刹米中有关物质的检查

TLC高低浓度对比法

配制两种不同浓度的供试品溶液HPLC检查光解产物（杂质1：硝苯吡啶衍生物，杂质2：亚硝苯吡啶衍生物）供试液稀释液+杂质1对照品+杂质2对照品作为对照液硝苯地平中有关物质检查高低浓度对比法主成分自身对照法对照品对照法*可比性好*需对照品*检查己知杂质*可比性差*不需对照品*可检未知杂质供试液对照液供试品对照品自身对照液供试品溶液A杂总=A1＋A2＋A3对照品溶液供试品溶液四、含量测定氧化还原滴定非水溶液滴定法紫外分光光度法HPLC法——原料药——本类药物制剂异烟肼原料及制剂ChP（2010）溴酸钾法—酰肼基的还原性HCl◎反应摩尔比3∶2酸性条件指示剂甲基橙由红色变无色-指示终点铈量法硝苯地平ChP（2010）—二氢吡啶环的还原性指示剂邻二氮菲由橙红色变无色-指示终点◎反应摩尔比1∶2酸性条件小结吡啶类药物的分析1．掌握该类药物主要的结构特点和性质：（1）吡啶环—弱碱性、开环反应（2）二氢吡啶环—还原性（3）酰肼基—还原性、缩合反应（异烟肼）（4）酰胺键——水解（尼可刹米）（5）硝基——还原后芳伯氨基特性（硝苯地平）2．需掌握的主要方法（1）沉淀反应（2）开环反应（戊烯二醛反应、二硝基氯苯反应）（3）还原反应（银镜）、缩合反应（4）二氢吡啶环与氢氧化钠反应（5）异烟肼中游离肼的检查方法（6）溴酸钾法和铈量法的测定原理、应用某药物经酸水解后呈茚三酮反应，溶液显紫色，该药为A.氯氮卓B.地西泮C.盐酸普鲁卡因D.阿司匹林E.尼可刹米

课前回顾某药物经酸水解后可用重氮化—偶合反应鉴别，此药物是A.盐酸氯丙嗪B.氯氮卓C.地西泮D.醋酸氢化可的松E.维生素C

硫酸—荧光反应为地西泮的特征鉴别反应之一。地西泮加硫酸溶解后，在紫外光下显A.红色荧光B.橙色荧光C.黄绿色荧光D.淡蓝色荧光E.紫色荧色

下列药物中，哪一个药物加氨制硝酸银能产生银镜反应A.地西泮B.阿司匹林C.异烟肼D.苯佐卡因E.苯巴比妥

用于吡啶类药物鉴别的开环反应有A.茚三酮反应B．戊烯二醛反应C．坂口反应D.硫色素反应E．二硝基氯苯反应

能和硫酸铜及硫氰酸铵反应，生成草绿色沉淀的药物为A.对乙酰氨基酚B.异烟肼C.尼可刹米D.地西泮E.维生素E

经高锰酸钾或溴水氧化后，可发生开环形成戊烯二醛反应的药物为A.葡萄糖B.皮质酮C.维生素CD.土酶素E.异烟肼

硝苯地平结构中的二氢吡啶环，主要有哪些性质？

A.还原性

B.与氢氧化钠反应

C.氨基质子解离

D.沉淀反应硝苯地平与下列哪个试液反应显橙红色？

A.2，4-二硝基氯苯

B.氢氧化钠

C.亚硝酸钠

D.香草醛异烟肼可由原料反应不完全或贮藏中的降解反应而引入哪种杂质A.间氨基酚B.水杨酸C.对氨基苯甲酸D.游离肼E.其他甾体

吩噻嗪类药物（苯并噻嗪类）吩噻嗪类药物的基本结构

母核为硫氮杂蒽

2位取代R′

10位取代R苯吩噻嗪硫氮杂蒽类药物母核噻嗪并蒽杂蒽还原性-UV、铈量法多环共轭体系-UV极弱碱性‥‥210结构分析与金属离子络合-钯离子比色R取代基（含N）：

1、烃胺基：2-3个碳链的二甲或二乙胺基如-(CH2)3-N-Me2,-(CH2)2-NEt2；2、哌嗪烃基：如-(CH2)3—-CH2CH2OH-(CH2)3--CH33、哌啶基烃基：如-CH2--CH3，-(CH2)3--OHR′取代基：-H，-Cl，-CF3，-COCH3，-SCH3脂烃胺侧链典型药物结构脂烃胺侧链奋乃静癸氟奋乃静盐酸氟奋乃静一、结构与性质三环大π共轭体系具有特征的3个紫外吸收峰硫氮杂蒽环上低价S原子具有还原性，可被氧化环上S原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色R边链上烃胺、哌嗪、哌啶上N原子显碱性紫外和红外吸收光谱

UV：由母核三环的大π系统产生，一般具有三个峰值即205、254、300nm，最强峰254nm2位上的取代基R′不同，引起吸收峰发生位移环上-2价硫的氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰二、鉴别试验IR：吩噻嗪类药物随取代基R和R的不同，产生不同的红外吸收光谱注吩噻嗪及其氧化产物的紫外吸收图谱[鉴别]（2）取本品，加盐酸制成每1ml中含5g的溶液，在254和306nm的波长处有最大吸收，在254nm的波长处吸收度约为0.46。

（3）本品的红外吸收图谱应与对照的

图谱一致盐酸氯丙嗪

ChP（2010）例子盐酸异丙嗪ChP（2010）[鉴别]（1）取本品约5mg，加硫酸5ml溶解后，溶液显樱桃红色；放置后，色渐变深。（2）取本品约0.1g，加水3ml溶解后，加硝酸

1ml即生成红色沉淀；加热，沉淀即溶解，溶液由红色转变为橙黄色。1）氧化剂氧化显色氧化剂硫酸、硝酸、溴水、过氧化氢等S显色反应例子

2）与钯离子络合显色未被氧化的硫原子与金属钯离子络合反应癸氟奋乃静ChP（2010）[鉴别]（2）取本品约5mg，加甲醇2ml溶解后，加0.1%氯化钯溶液3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。S例子癸氟奋乃静ChP（2010）[鉴别]（1）取本品15～20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在600℃炽灼

15～20分钟，放冷，加水2ml使溶解，加盐酸溶液（1→2）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液0.5ml，应显黄色。分解产物的反应由红色变为黄色例子杂质来源氧化产物等有关物质检查方法HPLC、TLC法

高低浓度对比法三、特殊杂质检查供试品溶液对照液(供试品溶液稀释100倍即0.1mg/ml)要求：颜色a≤b(10mg/ml)﹒﹒杂质药物ab*盐酸氯丙嗪中检查有关物质例子四、含量测定非水溶液滴定法钯离子比色法紫外分光光度法HPLC法——适用于弱碱类药物及其盐

该类药物10位R取代基的弱碱性，可在非水介质中直接用高氯酸滴定，用于原料药及部分制剂溶剂选择——滴定弱碱应选择酸性溶剂非水溶液滴定法（非水碱量法）（弱碱的强度调平到溶剂阴离子水平）钯离子比色法优点：专属性强，可选择性地用于未被氧化的吩噻嗪类药物的测定原理：鉴别紫外分光光度法在UV区有特征性的吸收峰，在其最大吸收波长处测定其吸收度A值吸收系数法定量对照法定量双波长分光光度（消除杂质干扰）氧化产物紫外吸收，有干扰？①萃取

盐酸氯丙嗪注射液的紫外测定

②双波长分光光度法