第5讲内分泌干扰物及其危害

内分泌干扰物污染及其危害天津医科大学孙增荣一、内分泌干扰物概述生大径进入生物体内,对人类和其他生物的健康甚至生存造成潜在的威胁。自从上世纪70年代至80年代很多研究者发,某些种类的环境化学物质对野生动物及人类产生类似天然激素样的作用造成包括生殖器官发育异常不育生殖系统肿瘤、神经行为改变等与机体内分泌功能改变相关的有害效应由于当时发现这些物质大多数具有拟雌激素样作用因此研究者把这类的环境化学物质称“环境雌（l)或素（environmentalhormones)随，，的、。1年7月,、的d召开会议，对于激素在动物正常发育过程中所起的重要作用，以及多种化学物质对野生动物及人类内分泌系统的影响进行了研讨。与会学者认为，大量人工合成化学物及少数天然化学物质可以通过各种途径干扰动物包括野生动物、实验室动物及人类的内分泌系统，尤其是胚胎/发育阶段动物的内分泌系统对很多化学物的干扰作用非常敏感从而导致发育异常生殖功能障碍神经行为异常、生殖系统癌症等危害。Wingspread会议首次提出“内分泌干扰物”（endocrinedisruptor，EDs）这一术语。此后,大量研究发现，一些在人们生产生活中广泛接触的化合物,在曾经被认为的是“安全”的低剂量暴露条件下，也会干扰人类和其他动物的内分泌系统，从而对机体的生殖、发育、神经、免疫、代谢等产生广泛的影响.从此，环境化学物对内分泌系统的干扰作用作为新的全球性公共卫生问题而受到人们的高度关注1996与d的家T。Colborn,生态学家J.P。Myers者.Dumanoski撰科学小《我们被偷走的未来（OurStoenFuture,书中系统地介绍了人工合成化1学物对人类和其他动物内分泌系统的干扰作用及其导致的有害效应,作者指出：“某些种类的合成化学物质即使在极其微量的暴露水平也会对人体产生巨大的影响，这种影响可能是终生的。干扰激素作用和人类生命过程的合成化学物质,正在改变着人类的现在和未来.该书的出版极大地促进了各国政府与国际学术界对于环境内分泌干扰物的重视美欧日等发达国家纷纷开展对环境中内分泌干扰物问题的研究。包括欧盟（EU）、经济合作与发展组织（OECD)和美国国家环保局（USEPA等在内的政府和组织机构都发表了相关的专题报告,就环境中内分泌干扰物质的暴露对野生动物和人类内分泌系统及健康的有害影响和风险评价等问题作了整体上的论.（一）内分泌干扰物的定义对于内分泌干扰（endocrinedisruptor，ED或endocrine-dsrptngchmials，EDCs），尚无统一的定义,目前学术界比较公认的是USEPA及世界卫生组织与国际化学品安全规划(WHO/IPCS的定义。USEP对内分泌干扰物的定:对维持体内平衡并调节生殖发育行为等过外。OS（2002)内分泌干扰物(ED）定义:能够改变内分泌系统功能从而对完整生物体或其子,或（亚）群引起有害效应的外源性物质或混合物。“改变”是指影响神经、免疫和生殖系统等正常的调控功能;“有害效应"能损害、对其他压力/应激的代偿能力下降，以及对环境中其他有害因素作用的易感性增加。（)内分泌干扰物的分类目前世界各国已开展内分泌干扰物甄别安全性评价及管理工作的相关机构、组织尚无统一的EDCs目录（包括确认或可能的EDCs）。1996年USEPA成立的内分泌干扰物筛选测试咨询委员（EDSTA公布的可能具有内分泌干扰作用的化学物质初步清单中75种；199年日本环境厅《环境激素战略规SPEED'9》公布的被疑为环境激素的化学物质67种；OurStolenFuture网站2002年公布的“具有内分泌干扰效应的普遍污染物清"包括86种化学物随着研究的深,2很多化学物的内分泌干扰性质逐渐被发现.欧盟于199年拟定了一份由55种可能具有内分泌干扰作用的化学物组成的优先筛选名单,在其2000年的报告中，确定其118种化学物质具有内分泌干扰作用或潜在内分泌干扰作用，到200年，报告其19种化学物质具有明显的内分泌干扰作用截止201年7月《OurStolenFuture》作者Colbor博士创办的非营利组织-内分泌干扰交流（TheEndocrineDisruptionExchang，TD，在其网站上列出了850种潜在内分泌干扰物的清单2001年签署《关于持久性有机污染物斯德哥尔摩公约中确定的12（prisetrancpoltats，POPs被列入上述EDC名单。2种POPs包括9种有机氯杀虫剂、1种工业化合物、2种垃圾焚烧产物和工业化学物合成的副产物，具体包括:艾氏剂（an、狄氏剂(diedrin、狄氏剂(endrin滴滴涕（dichorodpheyltrchlooetane，DT、氯丹（chlodns、毒杀芬（toxaphne、灭蚁灵（x、六氯代苯(hexchloobenene、七氯（heptaclor、多氯联苯（polychlorinatedbipenys,CBs)、多氯代二苯并对二噁英(polychlorinatedibenzo-—dioxins，PCDDs)和多氯代二苯并呋喃（polychlorinateddibenzofuran，PCDFs）.EDCs种类很多，是高度异构性的化合物，尚无统一的分类方法。一般可根据其来源或内分泌干扰作用EDC进行分类。．EDC根据其来源可分为天然物质和人工合成化学物（1质:醇（e2、雌酮和雌三醇等，以及一些植物化学物(phtcmcl)和真菌（phyoestoges.过6个的0少0素,类(豆物，并且被广泛应用于婴幼儿配方食品.有研究发现，植物雌激素可通过与雌激素受体结合诱导产生弱雌激素作用,尽管这些物质与雌激素受体结合的亲和力相对较低，但对于孕妇和婴幼儿，若大量食用，其安全性值得深入研究。有文献报道,用大豆配方奶粉喂养的婴幼儿与喂养牛奶的婴幼儿相比尿中植物雌激素染料木黄酮和大豆苷原的浓度高出500倍真菌雌激（myostoens由环境中的真3菌产,如玉米赤霉烯酮进入体内与雌激素受体结,诱导雌激素受体依赖的基因转,产生雌激素效应。(）人工合成化学物：主要包括①人工合成的药用雌激素及抗雌激素药物：合成雌激素类药物如己烯雌酚(diethylstilbestrol，DES)，己烷雌酚、炔雌醇、炔雌醚等。抗雌激素类药物如来曲唑（letrozole)、它莫西(tamoxifen)等；②工业化学物：塑化剂邻苯二甲酸酯类(phaas，s,表面活性剂烷基酚（aklhnl）类，碳酯环树原双酚A（lA，于s（s、多溴联苯醚（PBDs，化妆品及食品防腐剂对羟基苯甲酸酯类(pans）,食品抗氧化剂丁基羟基苯甲药:最初在环境中被认定的60余种EDCs中，有超过40种为农药有效成分或其代谢产物。包括有机氯杀虫剂、氨基甲酸盐杀虫剂、拟除虫菊酯类杀虫剂、有机磷杀虫剂、脱叶剂、除草剂及杀菌剂等；物:类(dioxin化合物，包括s，如7，-四氯代二苯并—对二噁英(2，7，8-tetrachlorodibenz—p—dioxinTCD与s（PAHs)重。2．s类（)物:数s还有少数具有抗雌激素作用。具有雌激素样作用的EDCs主要包括：①天然雌激素、植物雌激素及真菌雌激素；②人工合成雌激素:③工业化学物及其他环境污染物：这类物质种类繁多包括PCBs多药虫菌草、烷酚(壬酚基、、s、重汞等sD（R）。（2的s：s苯（fuamd（n利pocmioe)谷（nT降解产物p,p’—DDE品班(triclocrban）具有拟雄激素质。（3）环境孕激素干扰物：某些天然植物成分具有模拟或干扰孕激素作用，4如一些中药中的皂甙类成分通过与孕激素受体结合产生孕激素样作用动物实验用.（r丹n、十氯酮（kepone、T代谢产物o，p'—DDD、甲氧敌敌涕（methoxychlor，MXC。重金属镉根据浓度不同，可增加或抑制胆固醇转化成孕激,镉在低浓度时刺激卵巢黄体酮的产生,但是在高浓度时抑制卵巢黄体酮合成。(4)环境甲状腺类干扰物：许多环境化合物，通过影响碘的利用和运输、干扰甲状腺激素合成转运及干扰甲状腺激素受体等途径干扰甲状腺功能.这类化学物包括：多卤芳烃s、PCDDs、PBDs)、烷酚、、机氯药林T类(及。（)其他:有机锡化合物可干扰过氧化物酶体增值体激活受体（PPAR)/视黄酸X受体(RXR（nTBT)（T）为RR剂,（r4为R剂s产物甲磺酰基多氯联苯、砷可干扰糖皮质激素;铅、可卡因、去甲可卡因、二硫化碳等可干扰儿茶酚胺活性。（)内分泌干扰物污染来源及其在环境中迁移1．内分泌干扰物的污染来源EDC来源广泛,这些物质不仅是医药、农药的有效成分，也广泛用于塑料、洗涤剂、食品添加剂、食品包装容器、服装面料、涂料、家具、玩具、化妆品、医疗用品、电子产品等工业产品、日常生活用品及食品中.在各种化学物质的生产、使用及处置过程中,不断释放进入各种环境介质中，使各种环境介质普遍受到污染EDCs的人为污染来源主要包括：（1）大气污染：化工生产过程产生的EDC随废气排,农药喷洒或残留农药的挥发垃圾焚烧汽车气排等（2）水体染工业工废水生污水放农田农药经降水灌溉水向水体的迁移或者直接向水中施用农药大气中残留农药及其EDCs经降水或自然沉降进入地表水渗入到地下水工业固体废弃物的不合理堆放以及垃圾填埋物渗滤液等(3土壤污染:农药直接施用塑料地膜覆盖,大气中残留农药及其他EDCs经降水或自然沉降,用含有EDC的工业废水、生活污水灌溉农田，工业固体废弃5物堆放以及某些含EDC成分的化学物在土壤中降解产物直接污染土壤。2．内分泌干扰物在环境中的迁移EDCs多具有亲脂性其化学性质稳定不易降解残留期,容易在食物链的s吸迁的s仍然在环境中处于较高的s过污围,离s、）些s。二、内分泌干扰物作用的特点性s多,在、食物、皮肤接触,甚至静脉输液等多种途径，同时暴露于多种性质相似或不同的EDC。人类或野生动物体内通常存在多种EDCs混合物。美国疾病预防与控制中心(CD）对人群环境化学物暴露调查发现，90%以上的调查对象体内含有多种农药成分或其代谢产物95%以上人群体内可以检测到BPA几乎所有的人体内均检测到PAEs代的EDCs如PCBPCDD等进入体内后可以储存在脂肪组织，长期在体内蓄积,造成有害效应。一些广泛使用的非持久性工业化合物如BPPAEs等由于它们长期大量使用普遍存在于人类的环境中,致使人类长期持续地暴露于这类EDC，从而造成健康损害.EDCs通过母亲胎盘、乳汁进入胎儿、婴幼儿体内,因此暴露从胚胎期开始，可持续至终生。（二）低剂量效应与非传统的剂量—反应关系传统的毒理学研究中一般认为化学物的剂量越大其毒性效应也就越明显，esn个，的,境6些s，（o—detl，NOE的EDCs即可产生生物效,特别是如果暴露发生于机体生长发育的关键窗口,低剂量EDC暴露将对健康产生长远的影响,并且低剂量有可能比高剂量产生更严重的后果，或低剂量与高剂量的作用效应不同EDCs的低剂量效(lowdoseeffects是指在低于常规毒理学检测所用剂量时产生的生物学效应。此外，低NOAE或低于人体暴露剂量的也被视为低剂量.例如，vomSaal等发现，小鼠出生前经子宫暴露低剂DES（0。02~2.0n·g-1体重/day）可以使成年后前列腺重量显著加，而暴露于高剂DES（200ng·g—1体重/day）的小鼠，其前列腺重量则比对照组低vomSaal等的研究结果也Gupta的研究所证实除DES外很多EDC均可呈现低剂量效,包括BPMXTs等.这些化学物的剂量—反“U“形单调(non—monotoni的。s线的识s其的s。性s面:素。如T通（pp’E能与雄激素受体结合，是抗雄激素物质.BPA本身是具有雌激素活性的物质，但也可与甲状腺激素受体结合而干扰甲状腺激素功能。TCDD既有雌激素样作用，又有抗雌激素作用；另一方面，EDCs包括多种性质不同的化学物，而且通常是多种EDCs混合物同时存在于环境中，进入生物体后，多种混合物会产生联合作用（如协同作用相加作用拮抗作用),通过多种作用机制产生复杂的有害效应；此,EDCs低剂量效应及其非单调型剂反应关系的存在提示在不同暴露剂量的条件下EDCs作用机制及生物学效应可能也不相同。7最初,研究者关注的EDCs主要是具有环境雌激素样作用的物质，对这些EDCs的研究主要集中在其对雌激素及雄激素为主的激素信号通路的干扰作用。尽管大多数已知的EDCs种s可通过不作用途及作用制，广作用于体内泌系统几乎所有除了生殖系统发育障碍、不孕不育等有害效应之外,EDCs的效应终点（endpoints)常。四性，s口期(criticalwindowsofdevelopment)的组织器官对EDCs作用敏感性增加。一方面是因为胚胎发育过程是多种激素依赖性,对内外源激素环境的变化十分敏感；另一方面，胎儿期各种屏障及防御机制发育尚不完,经母体暴露的EDCs进入胎儿体内容易对发育中的多种组织器官特别是胎儿大脑生殖系统等造成严重危害。因此，在某些器官发育的重要时间窗,即使极微量的EDCs暴露也可能导致严重的内源性激素失衡，干扰正常的器官发育过程,并且这种干扰作用会在成年后表现出不可逆的发育和功能障碍。近年来的研究发现，出生EDCs暴露可通过多种途径干扰决定胚胎/胎儿发育过程的多种基因的表达，改变机体的某些遗传表,从而影响整个发育过程尽管出生前暴露于低剂量EDCs很少造成出生时严重的畸形,但是EDCs对发育过程相关基因编程的干扰作用，将会改变儿童期或成年后对调控正常发育和功能发挥的激素信号系统的应答反应,并导致成年后某些疾病易感性增加.流行病学资料和动物实验研究证实，器官发育过程中(出生前及出生后早期)某些EDCs暴露是一些所谓的“胚胎/发育起源的成人疾病（thefetal/developmentaloriginsofadultdiseas）的病因基础。，内分泌干扰作用并不局限于生殖系统事实上人体的每一个系统都具有激素，应答不同时间EDCs暴露所致的有害效应也有所不同2009年Colborn等在TEX网发“CrtclWindowsfeeomnt.通“发育的关键窗口”时间表可以查看人类及模型动物（大鼠、小鼠）不同器官和系统发育的时间表,并了解由动物研究确定的不同发育阶段对特定EDCs暴露的易感性以及已观察8。,露DES可致子生系发畸和功障但有母孕13周之前露DES的女孩能发阴细胞癌.下一人疾自世十代病呈增趋在够人群流行病学和实验动物研究证据支持这些疾病发生的部分原因可能是出生前EDCs暴露造成的假.这些疾病主要包（1中枢神经系统儿童孤独症注意Airs病.)膜异位症、乳腺癌（3）男性生殖系统：尿道下裂、隐睾、不育/生育能力下降、（)童/、。对s期s造露s所致有害效应的作用机制及后果可能与出生前暴露不同。一般认为，器官发育完成后的EDCs暴露，主要影响器官的功能.（五内分泌干扰物的跨代效应ss有研究发现EDCs不仅作用于通过母体暴露的F1子代而且发育关键窗口期EDCs暴露造成的某些遗传表型的改变可通过生殖细胞系继续传递给下一代产生跨代效应.有研究者认为，多数EDCs的跨代效应并不是基于DNA序列的突变引起的表型改变，而是通过表观遗传学修饰改变基因表达造成.跨代效应沿生殖细胞系传,在出生前经母体暴露的情况下，F0代雌性孕期暴露于EDCsF1代胚胎和F2代的生殖细胞也处于直接暴露中此时F1和F2代的疾病表型可能仍然是由于直接暴露EDCs所致因此EDCs的跨代效应至少维持到F3代例如在胚胎性分化阶段经母体暴露烯菌酮可引起雄性子代生精细胞凋亡、精子数下降及成年后出现癌症、前列腺及肾脏病变、免疫异常等多种损,并且这些改变可通过雄性生殖细胞系传递4度BPA露鼠可跨传常致后子和活低在F3代这型研报出菌露别性响1至3代大鼠的神经行为如交配行为焦虑等并认为其机制是对大脑多种基因9的表观遗传学修饰导致的基因表型改变通过生殖细胞系传递给子代.此外，出生前低浓度DS暴露雄雌子均产跨效致1至4现常.值得强调的,不是EDCs所致的任何表观遗传学改变都可以产生跨代效应。跨代效应依赖于暴露器官的表观遗传易感性和EDCs跨代效应的作用能力.个体的表观遗传易感性主要取决于EDCs暴露的时间点,出生前器官性分化阶段是暴露的敏感时期。此外，如果某些EDCs持续存在于环境中，个体或群体世代持续暴露于这些EDCs，也可以导致因致病因素跨代传递所致的多代效应。六）流行病学研究的局限性目前尽管有大量野生动物的资料及实验室研究均证实了EDCs通过干扰内分泌系统功能对多种生物产生有害效应甚至对某些生物种群的生存繁衍造成严重威胁,近年来，通过动物模型对于EDCs作用机制的研究也取得了很多重要进展,然而,有关EDCs对人群健康影响的流行病学研究资料非常有限，特别是缺乏能够确认EDCs暴露与健康效应之间因果联系的足够证据开展EDCs的流行学研究经常遇到以下困难（1从EDCs暴露到产生有害效应常常要经过很长的潜伏期,特别是胎儿期EDCs暴露到出现疾病症状一般需要经过几年甚至几十年的时间，在此期间，机体同时或相继暴露于各种EDC之他种、境因均影机健状与病生使得EDs暴露与应间联系结难获()人对ECs暴特多染浓长反复合。发任段露种ECs混合物，有害的健康效应常常是多种低剂量EDCs混合物联合作用的结.但是对于人体复杂的暴露情况目前尚缺乏准确的评估方法并且从暴露到病症出现的长潜伏期也给确定暴露水平以及暴-反应关系提出巨大的挑战。三、内分泌干扰物对健康的危害目前大多数EDCs暴露对人群健康影响的流行病学研究资料尚不充分,并且EDCs作用的机制十分复杂很多作用机制尚不完全清.某些通过对特定暴露人群，如上世纪40~70年代服用DES的孕妇及其后代，1976年意大利Seveso化工厂爆事故的TCDD高暴露群，1968年及1979年发生在本我国湾地区的用油PCBs污染造成的高暴露人群，以及一些职业暴露人群的流行病学研10的s局性,前s。(响精数s素/此,是种s据s，素/类s变,呈性别二形性(sexualm。1．内分泌干扰物对女性生殖系统的影响女性生殖系统的发育和功能依赖于一系列复杂协调的生物学过程在生殖系统发育的关键时期或者是生命的不同阶段，其中任何一个环节受到内源性或者外源性因素的作用,都会对女性生殖系统产生不良影响.尽管大多数女性生殖系统异常在成年之后才会表现出来，然而越来越多的研究证据表明生命早,特别是出生前EDCs暴露可能与成年后出现的多种持久性的女性生殖系统损害有关目前有部分流行病学及大量动物研究发现，某些EDCs暴露与下述多种女性生殖系统发育及功能障碍有关。（1不孕与不良妊娠结局EDCs引起卵细胞染色的畸变受精卵不发育而导妊娠失败影响受精的着床出现早孕失发生不被觉的流产；胚胎发育不良而致流产；干扰胚胎发育关键基因的表达,导致胚胎发育及分化异常造成出生缺陷或胚/发育起源的成年疾.有研究发现PCBsCDDs、有机氯农重金属镉铅汞等多种EDCs均可干扰受精受精卵植入及胚胎、胎儿发育等过程。（2）生殖道畸形：流行病学研究证实，出生前经母亲子宫暴露合成雌激素药物DES除了以少的女道明胞还造各生道形，如T—形宫卵及宫畸些性孕容造异娠产、早，及孕.其他具雌素作的EDCs也有对类生与DES相似作。(3）多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndromePCOSPCOS是殖功存多卵素增高及月经紊乱等,常导致女性不孕、流产。该病病因尚不清楚，一般认为与胎1儿宫内环境因素特别是宫内高雄激素水平与遗传因素交互作用有关。动物实验中，将羊和恒河猴在出生前暴露于高睾酮的环境下,模拟人类女性怀孕早期接触拟雄激素活性的EDC成功复制出了PCOS的动物模型此研究提示,出生前暴露于拟雄激素性EDCs与成年后PCOS的发生有关性.（4）子内异位（endoeriss,Ms：宫膜性激敏组织。动物验现,慢性TCDD暴露可灵长类(恒河猴）发生EMs,PCBs及s对s用.了D与EMs发生的关联性。病例对照研究发现，某些s暴露也可能是EMs的危险因素。队列研究发现，出生前暴露DES与EMs发生关.（5）卵巢早衰（prematureovarianfailure，POF：POF是指女性在40岁前发生闭经卵巢萎缩体内雌激素水平低落促性腺激素水平达到绝经水平的现象.由于人类原始卵泡细胞的储备在出生之前已经完成，因此任何干扰这一过程的因素均可导致POF的发生。具有抗雌激素作用的EDCs如s及D通（R快POF进程。香烟燃烧产物含有大量s括sPBs等性卵巢的储备能力降低更年期提前.Seveso事故中TCDD露者血清TCDD水平增与年提相。生在内露于DES的女性,更年期平年较未露女提了0.7岁动验现宫露A其子代个体在胚胎时期的卵巢发育受到了影响，原始卵泡细胞出现非整倍性减数分裂的现象，并同时导致其细胞周期停滞和细胞凋.（6）子宫肌瘤（uterinefibrids：子宫平滑肌瘤是生育年龄女性最常见的生殖系统肿瘤，可导致女性出现月经过多、痛经、不孕及流产等。研究者认为，成年女性长期暴露于雌激素样物质是其发生的重要危险因素.尽管目前人群研究尚不能确定DES的早期或者宫内暴露与子宫肌瘤发生之间的关系,但是动物实验充分证明了DES出生或后露均造成后子肌的生。（7）腺（breastcancer：随着工业化进程的发展，在过去的50年中,世界各国女性乳腺癌的发病率呈现明显增高的趋势其原因可能为女性一生中暴露了过多的激素类物质尤其是外源性雌激素所致流行病学及动物实验均发现，出生前、出生后早期、青春期及成年后暴露于多种雌激素样EDC，如DES、12TCDDDTA育露S、青期成后露D、TCDD，以及更年期前后暴露于外源性雌激素混合物均可增加患乳腺癌的危险。动物实验证实，宫内A造成乳腺导管增生、原位癌等癌前病变，并可提高乳腺组织对雌激素的敏感性,增加乳腺癌的危险另外在动物模型中D育,。类EDCs,如DDT/DE、PCBs、、s等，与女童乳房提前发育，性早熟有关。2．内分泌干扰物对男性生殖系统的影响雄性性分化生殖器官发育及功能发挥均是高度依赖雄性激素的过程除依赖于雄性激素外，雄激素和雌激素的协调作用也非常重要.在男性生命过程的任何阶,特别是出生前至出生后早,即胚胎性分化及生殖器官发育过程中暴露于某些具有雌激素或抗雄性作用的EDCs将对男性生殖系统发育和功能造成持久性的损害尽管目前尚缺乏EDCs暴露与男性生殖系统损害因果关系的足够证据，但是有限的流行病学资料及充分的动物实验研究表明，EDCs暴露可能与下列男性生殖系统损害有.（1)睾丸发育不全综合征（testiculardysgenesissyndromeTDS近0年来，男性隐睾、尿道下裂、少精液症及睾丸癌发病率呈不断上升趋。Skkbk等把这些疾病统称为S，并认某些环境化学物暴露与遗传因素的交互作用引起的胎儿睾丸发育异常是TDS发生的共同基,而胚胎发育期EDCs暴露导致胎儿睾丸支持细胞功能紊乱，引起生殖细胞分化不良，同时睾丸间质细胞功能下降，子3)对S重用.人群证据来源于近几十年来人类精子质量下降及睾丸癌的增加与某些EDC如sPCBsDT殖素/抗的E,包括Ps、SEs等,可功前Ps暴类TS的。n中s肛生殖孔间距离（AGD相应缩短，生殖器短小和隐睾的发生率增加，这是出生前13PAEs暴露对人类男性生殖系统发育影响的证据.（2）前列腺癌(prostatecance）前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，是雄激素依赖性疾病.流行病学及种s来自MorrisonAlavanja及Meyer的3项大样本人群职业暴露与男性前列腺癌相关性的流行病学研究，他们的研究表明,多种农用杀虫剂与前列腺癌发生存在着直接相关性并指出其中含有的共同成分硫代磷酸酯类是导致前列腺癌发生的原因，它虽然不具有直接的拟雌或者抗雄激素活性，但具有抑制细胞色P450酶系的作用后者为参与人体内甾体类激素合成与代谢的重要物质从而影响男性的生殖内分泌系统,造成前列腺癌的发生。另外，动物研究证实，A、DS等的内露啮类物后前腺病关并且DS、BAP均具低剂效些EDs的低剂宫露促啮类列细殖出成年后前列腺体积增加,并提高前列腺对激素类致癌物的易感性,高剂量暴露则与动物成年后前列腺体积萎缩及发育不良有关。尚有报道，PCB、砷、镉暴露与前列腺癌的发生有关。（3)ECs对男性的其生殖毒作用子宫内暴高剂量PCBs的男性胎儿成年后现内分紊乱,血清雌激素、种Es如乙烯、、铅会致男性欲降甚至发勃功障碍此，EDCs还可导致生性比失调减少生男婴例。（二内分干物对经系的响大脑育的程括神细胞发增殖分化迁移突和髓形，以及神经网络的建立等,是在一系列基因、神经递质、激素及生长因子调控下的精细而有严格时序的发育过程其中多种内分泌激素如性激素甲状腺激素等对于大脑的正常发育和功能维持都是必需的。出生前和出生后早期（围出生期)是神经系统发育的关键时期对于内外源激素环境的变化十分敏感,这一时期，即使很低剂量的EDCs暴露，也会对神经系统发育和功能造成持久的损害.EDCs可通过多种机制如通过激素介导途径及非激素介导途（干扰多种神经递质释放和代谢、干扰激素合成/代谢的关键酶、影响钙离子稳态、氧化应激损伤等）14影响神经系统的发育和功能.大脑神经内分泌系统也是机体整个内分泌系统的调节中,通过下丘-垂体—靶腺轴对下游激素的合成代谢及功能发挥等起重要调控作用。因此，EDCs暴露不仅干扰大脑的发育和功能，也会干扰神经内分泌中枢对下游内分泌系统的调节作用有研究者认为儿童及成年后表现出的很多精神、行为和智力等方面的神经发育和功能障可能与围出生期EDCs暴露有关。近年来的研究发现，一些环境中广泛存在的EDC，如BP、PCB、PBDE、有机氯农药PAE具生殖内分泌等多方面的发育及功能改变。人群研究发,出生前及儿童期暴露于铅、甲基汞PCBs等EDCs会对儿童神经发育产生不良影响，导致儿童认知障碍、精神发育迟滞等神经行为异.（三）内分泌干扰物对甲状腺的影响甲状腺激素对大脑的正常发育器官分化机体的生长发育及代谢有重要的调控作用。EDCs可以通过影响甲状腺激素的合成、分泌、贮存、释放、转运及清除过程，与甲状腺激素受体或甲状腺激素结合蛋白结合,模拟甲状腺激素作用等途径干扰甲状腺激素信号系统，影响甲状腺功能。研究发现，多种EDCs如多卤芳(PCBs、PCDDs、PBDEs)、BPA、农药、重金属等，可通过多种作用机制干扰甲状腺功.例如,高氯酸盐可通过干扰钠碘同向转运(NI降低甲状腺摄取碘而影响甲状腺激素的合成PCBPCDDs可促进醛糖还原酶的活性使甲状腺素的清除加快PCBs及PCDDs还可结合于甲状腺素结合蛋白，干扰甲状腺激素的转运从而影响体内T的水平研究还发现某些羟基化PCBs及其同系物BP、4PBDEs等能与甲状腺激素受体结合,调节甲状腺激素受体介导的相关基因表达，从而影响甲状腺激素的作用。近年来的流行病学调查发现，多种EDCs暴露与人群甲状腺功能减退甲状腺肿大等甲状腺疾病的发生有关此外,也有研究表明，EDCs不仅能够影响甲状腺功能，而且还有潜在的致甲状腺肿瘤的作.(四）肥胖及其他代谢系统疾病近几十年,肥胖及其相关的代谢综合征的发病率在世界范围内呈显著增高的趋势尽管其病因及发病机制尚不完全清楚目前普遍认为肥胖症是遗传和环境因素交互作用的结果除了遗传倾向及生活方式影响外很多研究提示某些EDC对肥胖发生具有促进作用并且把具有促进肥胖作用的环境化学物称作环境15肥胖激素（environmentalobeoges）。目前实验研究较多的具有促进肥胖发生的EDCs主要包括环境雌激素类如DESBPA壬基酚植物雌激素等以及PPARγ激活物PAEs、TBT等.这些EDCs可通过促进前脂肪细胞分化、加强葡萄糖摄取、激活脂肪生成相关基因或抑制瘦素基因表达而导致肥.人群研究发现，血清中PCBs浓度与被调查人群的腰围呈线性正相.男性尿液中PAEs代谢产物浓度越高，发生腹部肥胖和胰岛素抵抗的可能性也越.除肥胖之外，EDCs暴露对糖代谢及糖尿病发生的影响也受到广泛关注。流行病学研究发现PCDDPCBs及DDT暴糖动物实,ASs、种Es化活Rγ/RXR及干扰胰岛素依赖性信号传导通路等途径干扰胰岛素的分泌和功能发,诱发胰岛素抵抗和糖尿病的发.目前EDCs对心血管系统影响的报道较少.有研究者报道,尿液中高浓度的BPA与人群中心脏病的发病有关,但是相关的机制尚不明,需要进一步研究。（)对免疫系统的影响在生物体内,神经、内分泌、免疫三大系统以共有、共享的一些化学信号分子为通用途径存在交互的信息传递网络神经内分泌和免疫系统都存在共同的（e，而且细表面都分有相应的受体.免疫细胞中存在的受体在结构和功能上与神经、内分泌细胞的完全相同，因此EDCs有可能通过受体途径影响动物的免疫系.动物实验和对野生动物的调查发现EDCs可造成多种动物胸腺重量减少T细胞介导的免疫功能下降BPA暴蛋（Cn)激性,增加-γ分制I4分细衡.S能变nA激脾胞IN—γA鼠4+T中L—4分泌及清特的IgE水平而增了敏应已知理浓度的雌激素可提高机体免疫力,剂量较大时则增加自身免疫性疾病的易感性.人群调查发现,PCBs、PCDDs、DE、有机氯农药等暴露可影响机体免疫功能，表现为免疫功能抑制或过敏Jaakkola等通过meta分析发现PAEs能诱发成人哮喘的发作儿童接触PAEs与哮喘和变态反应有一定的相关,并推测其机制是PAEs16进入体内能引起并参与免疫应答过程。四、内分泌干扰物毒性作用机制s作用机制十分复杂，其中很多生物学作用，特别是对人类健康影响的机制尚不清.s对可能与动物实验获得的EDCs作用机制不完全相同.人类在发育的任何阶段都同时暴露于多种EDCs混合物中，而实验动物常常是在精心设计的条件下，在发育的特定阶段暴露于单一的化学物，因此，EDCs暴露对人类健康的影响及其作用机制与实验动物相比表现更加复杂、多样。(一）通过与受体的结合介导毒性作用雌激素受体ERs)、雄激素受(R体(PR)及其他类固醇激素受体（如糖皮质激素受体，盐皮质激素受体、甲状腺激素受体、视黄酸受体、维生素D受体等均属于核受体超家族此外,核受体也包括一些其生理配体并不明（nrCD（R。与s上游启动子区域的雌激素反应元件（ER）,直接诱导靶基因转录，或与其他转录因子作用间接诱导靶基因转.ERs功能受多种因子调,包括与之结合的配体、DA上的元之作助因某素类Ds的分构素能性素合的Es表雌激应雌效动制转节因同，Es也能抑内源雌激与雌素受结合而达内分干扰用。与ERs结合时，EDCs有以下点（1亲和低：EDCs与ERs的结力内源雌素倍至倍如果EDCs含量高则可与ERs发生竞争结合.此外，究明,虽然某些EDs的激素性，是种两种上EDCs共，（)有：其原因可能是与不同种属动物各自的激素受体的配体结合区氨基酸序列不同有关.3用官Ds可与丘垂宫前列腺等多种器官的ERs知的s与s研17究较多的有DES、A、DT及植物雌激素等。E并影响靶细胞的雄激素特异反应基因表达，从而发挥抗雄激素作用。EDC还可作用于甲状腺激素受能后还可通过馈制向丘脑垂体神经分中枢递信过下丘脑垂体腺轴调整个体的分泌统.AhR使R体与DN识别位点结合后，TBT等可通过激活核受PPAγ及RXR促进脂肪细胞分化，影响脂肪代谢，诱导肥胖的发生。类核结合发挥作用还可以通过与膜雌的即可表现的s与是产生低剂量效应的原因之.研究发现,外源性雌激素与结合后，可通过激活三磷酸肌3）信号通路，促使胞内Ca2+池的迅速释放而导致胞内Ca2+浓度升高，产生快速的细反应。(二）影响内性激素合成与代谢或代谢酶的性改变机内激素水平，进引起内分功能紊乱.甾体激素是胆固醇经过解酶和细色素P450酶系合成的，而特异性的细胞色P450酶系17羟化酶（P450c17）/C17，20裂解酶，进而影响类固醇激素的合成和代谢。等酶活性诱用内激的加间扰分统磺转酶是节体内E2代谢的键酶,通过磺作用使E2灭活有研表明某些18EDCs，如烷基酚类（壬基酚、辛基酚）及某些多卤芳烃的代谢产物能抑制磺基转移酶的活性，从而延长E2在生物内的减期而过时间的E2暴露与乳腺癌的发生有关。某些s控c——D）和7达,发。三路除受体途径外,Es还可通过与激素受体无关的细胞信号转导途径发挥作用例,Ca2+作为细胞内的第二信使在细胞信号转导中发挥关键作用有些EDCs通过改变细胞内Ca+浓度和细胞内钙稳态而干扰细胞信号转导过程。有文献报道DT可以增加小鼠子宫平滑肌细胞中游离Ca2+的浓度PCs可影响钙的体内平衡蛋白激酶C的活化据推一些EDCs因其脂溶性质能嵌细胞膜并在其中蓄积,降低细胞膜上的Ca2+泵活通过干扰生殖细胞内钙稳态而影响生殖功能。另外，某些EDCs通过改变G蛋白偶联受的基因达而影响G蛋白偶联的号转导。（四）观遗传修饰作用表观遗学)是指在基的基因的表达水与功能生改变并产生遗传的型。近的研发现，EDCs可通过表观传学修作用，如DN甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等改变机体的遗传表,即在没有改变DA序列的情况下导致可遗传的表型变化并且,在出生前发育的关键时期，某EDCs暴露的表观遗传学效应可以通过子代生殖细胞系传递产生跨代效应。目前对EDCs表观遗传机制研究较多的是甲作A甲化是表传要之胚发织的表部基由DNAs有1a受精过程以及在子宫内原始生殖细胞的发育过程中有两个表观遗传学的重编程以A的甲化式改主在植前，组中DN发生完甲，，全基之复化平,从甲化19完成后，甲基化维持在稳定的状态。这两个发育的表观遗传重编程过程可能是EDCs作用的敏感窗口。实验研究发现,DES、PAEs、TCDD、D等EDCs，均可通过影Dnmt表达水平，改变多种基因的甲基化水平（甲基化或去甲基,从胞,可。除D甲用外,EDCs也可通过组蛋白修,如组蛋白乙酰化修饰改变表献些s通干酶或酶C态,的活T由ERα和ERß介导的组蛋白乙酰化水平通过上调组蛋白H2表达,下调H1基的，变MCF—7多种基因的表.目前EDCs表观遗传学修饰方面的研究尚处于起步阶段，大多数作用机制尚不清楚，已有的资料主要来源于体外试验及少量的整体动物实验EDCs通过表观遗传学机制对人类健康的影响尚缺乏直接的证据。五）其他机制EDCs对机体的毒性作用可能还与自由基的攻击作用有关。例如TCDD能（ROS)的产生,抗氧化酶如SOD谷，，胞损伤。BPA也可增加超氧阴离子和H2O2浓度引起睾丸和附睾氧化损伤；一些EDCs可直接作用于细胞凋亡相关基因而引起细胞凋亡；此外EDCs可通过与血中激素结合蛋白转运体的结合影响内源性激素的转运及其生物利用多种EDCs在较高剂量条件下具有诱变效应。五、内分泌干扰物的研究方向近0s的者。.究类Es对机体整个内分泌系统的干扰作用及其细胞、分子机制。特别应加强以下方面的研究：（1)EDCs对非生殖系统作用终,如神经内分泌免疫系统及代谢系统等干扰作用及其作用机制的研（2)EDCs混20合物联合作用及其作用机制的研究.(3EDCs标。.究展Es对人类健康影响的研究。（1)大人群队列研究对于阐明EDCs暴露的人群健康效应具有重要意义，可利用某些特定人群如母婴出生队列、职业暴露人群及其他高暴露人群等开展流行病学研究。（2）建立可用于人体暴露评价，特别是多种EDCs混合暴露的评价方法，探讨人体暴露的生物标志(3)在充分认识EDCs健康效应，特别是低剂量效应、混合物暴露效应及其作用机制的基础上建立科学的EDCs暴露风险评价体系（4筛查EDCs暴露的高敏/高危险人群（亚群）及与EDCs暴露有关的早期健康效应，采取积极的干预措施，预防人群EDCs暴露所致的健康危害.3.内分泌干扰物控制对策研究要在对EDCs进行甄别及环境暴露风险评价的基础上,确定EDCs的控制对策和措施.首先应加强对各种环境介质中EDCs污染水平的监测及其环境行为的研究制定相应的技术措施及法律法规严格控制和管理EDCs的生产和污染物排放；通过宣传教育，提高人群自我保护意识，减少EDCs暴露水平，预防危害的发生。主要参考文献及网站1。GeC。gsFrmBasicResearchtoClinicalPractice。，NewHumanaPress,2007.2。Diamanti-KandarakisE,BourguignonJ，GiudiceLC,Hauser，s,o,r，eC。Endocrine—disruptingchemicals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