SHIFT研究原理和设计课件

阅读SHIFT研究（30min）（概述、背景、研究设计、入选人群，研究终点、结果）FoxK,etal.AmHeartJ.2006;152:860-6;SwedbergK,etal.EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.

37个国家，677个研究中心国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验>6505名中、重度慢性心力衰竭且收缩性左心室功能不全患者

首名患者于2006年10月入组研究结果发表于ESC2010（斯德哥尔摩）

中度至重度心力衰竭者

经最佳心力衰竭治疗者

研究目的在以下患者中评价伊伐布雷定对心血管死亡和心力衰竭入院率的影响：SwedbergK,etal.EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.评估伊伐布雷定对症状和生活质量的影响入选标准SwedbergK,etal.EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.18岁窦性心律心率

70bpm

有心力衰竭症状，NYHA心功能II－IV级左心室收缩功能不全（EF35%）缺血/非缺血性病因

过去12个月内因心力衰竭恶化而入院治疗伊伐布雷定5mgbid基于心率与耐受性伊伐布雷定2.5,5或7.5mgbid同等剂量安慰剂，bid7to30日D014D014D028D028D0M004M004入组7to30D014D014D028D028每4个月M004M004事件发生率：14%，RRR（相对风险下降）：15%平均随访时间：2.25年SwedbergK,etal.EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.

研究设计3.5年合并用药SwedbergK,etal.EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.在最佳心血管药物治疗基础上给予伊伐布雷定或安慰剂进行治疗：符合指南内容ACEIARB

β-阻滞剂醛固酮拮抗剂利尿剂

+心血管死亡因心力衰竭恶化而入院次要终点：全因/心血管/心力衰竭死亡全因/心血管

/心力衰竭再入院包含心血管死亡、因心力衰竭或心肌梗死而入院的复合事件NYHA心功能分级/患者与医师综合分析SwedbergK,etal.EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.研究终点主要复合终点：患者与随访随机分组：6558名伊伐布雷定组：3268名安慰剂组：3290名分析3264例结果1例失访分析3241例结果2例失访筛选：7411名排除：27名排除：26名伊伐布雷定3241安慰剂3264平均年龄，岁60.760.1男性比例，%7676缺血性病因比例，%6867NYHA心功能II级，%4949NYHA心功能III/IV级，%5151既往心肌梗死病史，%5656合并糖尿病者比例，%3031合并高血压者比例，%6766基线特征半数患者病情严重，身体虚弱伊伐布雷定3241安慰剂3264平均心率，次/分8080平均LVEF，%2929平均收缩压，mmHg122121平均舒张压，mmHg7676eGFR，mL/min/1.73m27575患者病情严重，身体虚弱基线特征慢性心力衰竭背景治疗01020304050607080901008990β-阻滞剂9191ACEis和/或ARBs8483利尿剂6160醛固酮拮抗剂2222洋地黄34ICD/CRT伊伐布雷定安慰剂患者（%）0102030405060708090100伊伐布雷定安慰剂随机分组时服用BB8989至少达50%每日目标剂量5656达到每日目标剂量2626患者（%）β-阻滞剂背景治疗未应用目标剂量β-阻滞剂的主要原因，%1213头晕4544低血压3232乏力1414呼吸困难66心动过缓安慰剂n=2126伊伐布雷定n=2099未应用β-阻滞剂的主要原因，%97心力衰竭失代偿3237COPD2017低血压1110哮喘65乏力安慰剂n=341伊伐布雷定n=344β-阻滞剂背景治疗研究成果发表平均伊伐布雷定剂量：第1个月6.4mgbid

1年6.5mgbid02周148121620242832月90807060506775758064伊伐布雷定安慰剂心率（次/分）平均心率降低程度SwedbergK,etal.Lancet.2010主要复合终点发生率0612182430月403020100伊伐布雷定安慰剂累积发生率（%）伊伐布雷定n=793(14.5%PY)安慰剂n=937(17.7%PY)危险比=0.82-18%p<0.0001

主要复合终点=心血管死亡因心力衰竭恶化而入院SwedbergK,etal.Lancet.2010心力衰竭入院率0612182430月3020100伊伐布雷定安慰剂累积发生率（%）伊伐布雷定n=514(9.4%PY)安慰剂n=672(12.7%PY)危险比=0.74-26%p<0.0001SwedbergK,etal.Lancet.20100612182430月3020100伊伐布雷定安慰剂心血管死亡率伊伐布雷定n=449(7.5%PY)安慰剂n=491(8.3%PY)危险比=0.91p=0.128累积发生率（%）SwedbergK,etal.Lancet.2010心力衰竭死亡率SwedbergK,etal.Lancet.2010;onlineAugust29.-26%06121824301050危险比

=0.74(0.58–0.94)P=0.014安慰剂伊伐布雷定月累积发生率（%）应用至少50%目标剂量β-阻滞剂的患者（n=3181）1.51.00.5危险比伊伐布雷定危险比安慰剂p值主要复合终点330(11.9PY)0.90362(13.3PY)ns心血管死亡176(5.9PY)1.00175(5.9PY)ns因心力衰竭恶化而入院213(7.7PY)0.81260(9.6PY)p=0.021伊伐布雷定更佳安慰剂更佳SwedbergK,etal.Lancet.2010发生不良事件的患者数目伊伐布雷定

N=3232,n(%)安慰剂

N=3260,n(%)p值所有严重不良事件1450(45%)1553(48%)0.025所有不良事件2439(75%)2423(74%)0.303心力衰竭804(25%)937(29%)<0.0005症状性心动过缓150(5%)32(1%)<0.0001无症状性心动过缓184(6%)48(1%)<0.0001心房颤动306(9%)251(8%)0.012光幻视89(3%)17(1%)<0.0001视力模糊

17(0.5%)7(0.2%)0.042整体不良事件发生率

(n=6492)SwedbergK,etal.Lancet.2010结论对于心率70次/分的心力衰竭患者而言，在推荐的治疗方案基础上加用伊伐布雷定能够显著降低心力衰竭死亡和入院率伊伐布雷定使心血管死亡或因心衰恶化入院风险降低18%（p<0.0001)。伊伐布雷定主要通过降低心力衰竭死亡率及因心衰恶化入院率各26%而发挥有益作用。此外，伊伐布雷定的安全性和耐受性良好。SHIFT研究亚组分析1.心率与心衰患者远期预后的影响明确在SHIFT研究入选的心脏收缩功能不全的心力衰竭者中，基线心率以及伊伐布雷定治疗后的心率水平能否预测患者终点事件方法根据心率五分位数对患者进行了分组在安慰剂组，检测了基线心率水平与心血管事件的相关性在伊伐布雷定治疗组，检测了治疗后第28天时的心率水平与心血管事件的相关性心率加快是心力衰竭患者预后不良的

独立危险因素504030201000612182430月≥87bpm80to<87bpm75to<80bpm72to<75bpm70to<72bpmP<0.0001安慰剂组心血管死亡/心衰住院的患者比例(%)心率每加快1bpm，风险增加3%心率每加快5bpm，风险增加16%Lancet.2010;376:886-894.可兰特治疗4周时心率<60bpm组

主要终点事件率最低50403020100≥75bpm70-<75bpm60-<65bpm65-<70bpm<60bpm发生主要复合终点事件

的患者比例(%)月0612182430第28天<60bpm患者（n=1192）预后最佳事件率为17·4%，95%CI：15·3~19·6伊伐布雷定治疗4周后不同心率分组终点事件发生率比较Lancet.2010;376:886-894.在心力衰竭患者中，心率增快是心血管事件的危险因素，并且是心力衰竭治疗的新靶点；通过伊伐布雷定降低心率可降低心血管事件风险；心率60次/分可能是心力衰竭患者的理想控制标准。小结2.伊伐布雷定对心率≥75次/分

慢性心力衰竭患者治疗的影响明确在SHIFT研究中，对于心率≥75次/分，并接受最佳基础治疗的患者加用伊伐布雷定治疗后的影响基线治疗患者心率75次/分伊伐布雷定N=2052安慰剂N=2098

β-阻滞剂（%）8788

至少达到目标剂量的50%5556

达到目标剂量2626ACE抑制剂/ARBs（%）9090

利尿剂（%）8583醛固酮拮抗剂（%）6361BöhmM,etal.ClinResCardiol.Inpress,2012.基线心率≥75bpm亚组

全因死亡/心血管死亡均显著降低17%1.00主要终点心血管死亡因心衰恶化住院心衰死亡全因死亡全因住院所有心血管原因住院0.760.68-0.850.830.71-0.970.700.61-0.800.610.46-0.810.830.72-0.960.820.75-0.900.790.71-0.880.20<0.00010.0166<0.00010.00060.0109<0.0001<0.00011.200.400.600.80有利于伊伐布雷定有利于安慰剂HR95%CIn=4150，shift研究≥75bpm亚组，慢性心力衰竭患者，窦性心律，EF≤35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，中位数随访22.9个月P值BöhmM,etal.ClinResCardiol.Online11May2012.小结对于心率75次/分的心力衰竭患者而言，在推荐的治疗方案基础上加用伊伐布雷定能够显著降低心血管死亡和再入院风险达24%伊伐布雷定使心血管死亡和全因死亡风险均显著降低17%伊伐布雷定还可以使因心力衰竭死亡的风险显著降低39%3.SHIFT心脏超声亚组研究在SHIFT研究的部分患者中，评价伊伐布雷定与安慰剂对照，对于患者左室重构和心功能的影响。611名患者伊伐布雷定（n=304)

208安慰剂(n=307)203排除（N=96）在基线和第8个月无法进行检测无法检测到4个心腔的LVESV排除（N=104）在基线和第8个月无法进行检测无法检测到4个心腔的LVESV从未接受任何治疗DataonFile超声亚组研究Oralpresentation.ESC2011.

左室收缩末期容积指数（LVESVI）主要终点：左室射血分数

(LVEF)左室收缩末期容积

(LVESV)左室舒张末期容积

(LVEDV)左室舒张末期容积指数

(LVEDVI)次要终点：超声亚组研究Oralpresentation.ESC2011.为何要关注容积指数？心脏内径和容积随多种因素而变化，如身高、性别和年龄等。容积指数是指心脏的容量与个体体表面积（BSA）的相关性如：左心室收缩末期指数

（LVESVI）BSA(m²)=√身高

(cm)x体重

(kg)/3600LVESV(ml)BSA(m²)LVESVI(ml/m²)=可兰特通过逆转左室重构改善心衰预后伊伐布雷定0-2-4-6-8p<0.0001LVESVImL/m2-7.9-1.9p=0.002LVEDVI安慰剂超声亚组n=6505，慢性心衰患者，窦性心率≥70bpm，在标准治疗基础上随机予伊伐布雷定或安慰剂治疗3.5年-0.9-7.0EuropeanHeartJournal.2011;8月29日在线版Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.基线M8伊伐布雷定显著增加射血分数超声亚组研究Oralpresentation.ESC2011.伊伐布雷定(N=204)安慰剂(N=199)D

2.4±7.7%D-0.1±8.0%

p<0.001基线M8对于收缩性心力衰竭患者，在指南推荐的治疗方案基础上加用伊伐布雷定可逆转心脏重塑。主要表现为：显著降低左室容积显著改善左室射血分数临床意义超声亚组研究Oralpresentation.ESC2011.研究结果表明伊伐布雷定可改善心力衰竭患者的疾病进展。4.伊伐布雷定对因心力衰竭恶化

而接受再入院治疗的影响作用在SHIFT研究的患者中，评价伊伐布雷定与安慰剂对照，对于患者累积再入院率的影响。0612182430安慰剂伊伐布雷定40100独立危险比

(95%CI),0.75(0.65;0.87)

P=0.0002心力衰竭累积入院率（包括首次和再次住院）时间（月）2030-25%伊伐布雷定对心力衰竭患者累积住院率的影响BorerJSetal.EurHeartJOnline,27August2012心力衰竭再住院率1.20.80.61.00.4伊伐布雷定更佳安慰剂更佳首次住院第2次住院第3次住院安慰剂(n=3264)伊伐布雷定(n=3241)危险比P值p<0.001p<0.001p=0.012514(16%)189(6%)90(3%)672(21%)283(9%)128(4%)0.750.660.71BorerJSetal.EurHeartJOnline,27August2012小结在窦性心率≥70次/分、且已接受指南推荐的治疗的慢性心力衰竭患者中，伊伐布雷定能够降低心率，并显著降低病情恶化的风险。这主要反映在：降低因心力衰竭恶化的住院率降低因心力衰竭恶化的再次住院率这一有益作用降低了心力衰竭患者的总体压力，并有望减少医疗成本。5.伊伐布雷定对心力衰竭患者

生活质量的改善作用在SHIFT研究的部分患者中，评价伊伐布雷定与安慰剂对照，对于患者生活质量的影响。

1.来自24个国家的1944名患者被随机分组

伊伐布雷定组：n=968安慰剂组：n=9762.在基线水平、4个月、12个月、24个月和末次随访时，

通过堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）对患者进行评估。生活质量亚组研究p=0.01570.068.172.268.7伊伐布雷定基线末次评估安慰剂基线末次评估60707565CSSEkmanI.etal.LBCTsession1;HFcongress2011.对患者的临床综合评分

由基线至末次评估之间的变化生活质量亚组研究p<0.00167.564.670.465.0伊伐布雷定基线末次评估安慰剂基线末次评估5570756065EkmanI.etal.LBCTsession1;HFcongress2011.OSS对患者的总体评分

由基线至末次评估之间的变化生活质量亚组研究生活质量亚组研究生活质量改善第12个月的KCCQ-OSS评分变化（n=771）P＜0.001生活质量改善程度（第12个月的KCCQ-OSS评分变化）在心力衰竭患者中，生活质量较低与治疗效果不佳有关。在心力衰竭患者中，伊伐布雷定能够提高与疾病相关的生活质量。伊伐布雷定治疗后，心率降低的程度与生活质量的提高直接相关。小结Oralpresentation.ESC2011.卡维地洛和伊伐布雷定单药或联合应用对心力衰竭患者运动能力的影响IntJCardiol–ArticleinpressCARVIVAHF研究研究目的：对于旨在最优化抑制ACE并降低心率的治疗策略（卡维地洛和伊伐布雷定单药或联合应用）而言，评估该方案对患者运动能力和生活质量的影响作用。IntJCardiol–ArticleinpressCARVIVAHF研究研究设计：IntJCardiol–ArticleinpressCARVIVAHF研究伊伐布雷定，剂量达7.5mgbid卡维地洛，剂量达25mgbid卡维地洛+伊伐布雷定，剂量12.5/5mgbid-8012时间（周）-停用β-阻滞剂-增加ACE抑制剂用量2主要终点：6分钟步行试验（6MWT）运动时间

次要终点：生活质量，NYHA心功能分级变化，肌肉力量，目标用药剂量(n=38)(n=41)(n=42)IntJCardiol–ArticleinpressCARVIVAHF研究与基线相比变化程度（%）*P<0.01，与基线相比

†P<0.01††P<0.02，与卡维地洛相比*†*††*††*†运动能力变化（主要终点）卡维地洛联合用药IntJCardiol–ArticleinpressCARVIVAHF研究ScoreincmofVAS**P<0.02，与卡维地洛相比*伊伐布雷定联合用药卡维地洛生活质量改变

（次级终点）IntJCardiol–ArticleinpressCARVIVAHF研究NYHA心功能至少获得I级改善者（%）P<0.001，伊伐布雷定及联合用药与卡维地洛组相比29%80%83%伊伐布雷定卡维地洛联合用药NYHA心功能分级变化（次要终点）结论：在心力衰竭患者中，与单独应用卡维地洛相比，伊伐布雷定单药或与卡维地洛联合应用能够更加有效改善患者运动能力和生活质量。意义：考虑到β-阻滞剂的用量通常较低，且因耐受性等问题（如乏力、低血压等）不能增加剂量，此时可采用伊伐布雷定来改善患者的运动能力和生活质量。IntJCardiol–ArticleinpressCARVIVAHF研究早期联合可兰特有助于

β受体阻滞剂早日达到靶剂量BagriyAE,JACCMar12.2013Vol61.Iss10早期联合β受体阻滞剂与可兰特

显著改善患者心衰症状300CARVIVA研究NYHA分级至少改善1级的患者数302010卡维地洛25mgbidp<0.030治疗>3个月后6分钟步行走试验结果与基线相比变化率（%）2010p<0.0240伊伐布雷定7.5mgbid+卡维地洛12.5mgbidn=121，心衰患者，随机给予卡维地洛单药25mgbid、卡维地洛12.5mgbid与伊伐布雷定7.5mgbid联合治疗IntJCardiol.2011;151(2):218-24.在包括心力衰竭在内的大量心血管疾病患者中，心率增高与预后较差呈相关性。虽然多数心力衰竭患者采用β-阻滞剂进行治疗，但其心率仍然较高。伊伐布雷定能够抑制窦房结If电流，为新型降低心率药物。本研究假说认为，在推荐治疗方案的基础上加用伊伐布雷定可能为心率增高的心力衰竭患者带来获益。背景If抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭试验执行委员会成员：

MichelKomajda,KarlSwedberg,MichaelBöhm,JeffreyBorer,IanFordandLuigiTavazzi临床意义对于心率70次/分的心力衰竭患者而言，在推荐的治疗方案基础上加用伊伐布雷定能够显著降低心力衰竭死亡和入院率。1年中为预防以下事件的NNT(需治疗人数)预防1例主要终点的NNT为26预防1例因心力衰竭住院的NNT为27

研究基线特征当时为止，研究是针对心力衰竭患者规模最大的临床研究。在研究中，患者已接受了最佳方案治疗。终点危险比95%CIP值主要复合终点0.82[0.75;0.90]p<0.0001全因死亡0.90[0.80;1.02]p=0.092心力衰竭死亡0.74[0.58;0.94]p=0.014全因入院0.89[0.82;0.96]p=0.003心血管疾病入院0.85[0.78;0.92]p=0.0002心血管死亡/因心力衰竭或非致命性心肌梗死入院0.82[0.74;0.89]p<0.0001伊伐布雷定对终点事件的影响SwedbergK,etal.Lancet.2010

研究结果斯德哥尔摩2010年8月29日在安慰剂组，基线心率水平是终点事件的预测因素主要复合终点：心率每增加1次/分，危险增加2.9%；心率增加5次/分，则危险增加15.6%。504030201000612182430月≥87bpm80至<87bpm75至<80bpm72至<75bpm70至<72bpmP<0.001发生主要复合终点患者数目

(%)50403020100≥75bpm70-<75bpm60-<65bpm65-<70bpm<60bpm发生主要复合终点事件

的患者比例(%)月0612182430第28天早期(28天时)心率60bpm组主要终点事件最低<60bpm患者（n=1192）预后最佳事件率为17·4%，95%CI：15·3~19·6伊伐布雷定组不同基线心率分层终点事件发生率比较*数据不包括入组28天前出现主要复合终点事件的患者亚组研究PRO n=4500生活质量指标一般指标与疾病特异性指标HOLTER n=500心率变异安全性指标ECHO n=520左心室功能不全（重塑）多普勒与组织多普勒（舒张功能）ASSE随访D000随访D014随访D028随访M004随访M008随访M012随访M016随访M020随访M024随访M028随访M032随访PROEchoNT-proBNPHolter心电监测PROPROPROPROEchoNT-proBNPHolterECG药代动力学检测TERM随访药代动力学 n=520在心力衰竭患者中的药代动力学与有效性指标的相关性NT-proBNPn=