徳素治疗小儿病毒性肺炎

一、小儿呼吸系统常见病毒对

干扰素的敏感性研究本文档共39页；当前第1页；编辑于星期三\5点11分

定义：是机体受到病毒感染时，免疫细胞通过抗病毒应答反应，而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。——反应性产物什么是干扰素？体内天然存在的细胞因子生物学作用：抗病毒免疫调节其他功能特点：广谱性本文档共39页；当前第2页；编辑于星期三\5点11分小儿呼吸系统感染常见病毒急性上呼吸道感染：RV、RSV、FluV、paraFluV、ADV急性支气管炎：RV、RSV、FluV、paraFluV、ADV毛细支气管炎：RSV、paraFluV、ADV支气管肺炎：RSV、ADV、FluV、paraFluV本文档共39页；当前第3页；编辑于星期三\5点11分病毒细胞IC50TIRSVHep-210.4ng/ml>70754副流感病毒MDCK4.8μg/ml>160冠状病毒HELA3.7μg/ml>128鼻病毒预防HELA31.2μg/ml>32治疗HELA250μg/ml>4首都儿研所病毒室钱渊教授“干扰素1b对呼吸系统常见病毒抑制作用研究报告”不同病毒对干扰素1b的敏感性本文档共39页；当前第4页；编辑于星期三\5点11分不同病毒对干扰素的敏感性病毒细胞IC50TI柯萨奇B1Vero0.1g/ml>192B3Vero0.1g/ml>192流感病毒甲型MDCK0.03g/ml>250乙型MDCK10.0μg/ml>20敏感性受细胞影响，FL细胞：CoxB4CoxB1CoxB5=CoxB6CoxB2CoxB3对腺病毒的敏感性较弱：AD3AD7dAD7b[1]HaydenFG，etal．NewEnglJMed.

1986,314(2):71．[2]MerlganTC，eIa1．Lancet.1973，1:563．本文档共39页；当前第5页；编辑于星期三\5点11分三运德素I期临床报告本文档共39页；当前第6页；编辑于星期三\5点11分临床前研究—动物安全性无致死剂量；单次注射3800倍临床用量未见异常症状；1.5μg/kg喷雾剂连续用药1月对鼻咽部及呼吸道粘膜无刺激作用，无组织病理学异常，未见全身不良反应和生化学异常。本文档共39页；当前第7页；编辑于星期三\5点11分国内唯一的干扰素儿科应用临床批件用药途径：

1.雾化吸入

2.肌肉注射运徳素治疗小儿病毒性肺炎的临床研究

本文档共39页；当前第8页；编辑于星期三\5点11分给药方法：肌注本文档共39页；当前第9页；编辑于星期三\5点11分【试验目的】考察肌注运德素在小儿体内的安全性，为临床给药方案及剂量提供依据。【受试对象】24例病毒性肺炎恢复期患儿（3个月-5岁）。各项健康检查合格者。【受试剂量及分组】单次给药组0.3μg/kg·次—2.0μg/kg·次，肌内注射；分为5组，N=18例；多次给药组1.5μg/kg·次，qd，连续7天，肌内注射；N=6例；肌注运徳素I期临床试验【观察时限】单次给药组给药后观察至24h；多次给药组观察至第8天；中国新药杂志2011年第20卷第23期本文档共39页；当前第10页；编辑于星期三\5点11分18名病毒性肺炎恢复期患儿，男6名，女12名。用药前一般情况良好，用药后无一例出现异常体征。结果本文档共39页；当前第11页；编辑于星期三\5点11分本文档共39页；当前第12页；编辑于星期三\5点11分本文档共39页；当前第13页；编辑于星期三\5点11分本文档共39页；当前第14页；编辑于星期三\5点11分肌注I期---结论小儿肌内注射运德素（重组人干扰素α1b注射液）在2.0μg/kg/次

范围内是安全的，人体耐受性良好，无明显毒副作用；运德素肌内注射推荐剂量为1.0μg/kg/次.中国新药杂志2011年第20卷第23期本文档共39页；当前第15页；编辑于星期三\5点11分给药方法：雾化吸入本文档共39页；当前第16页；编辑于星期三\5点11分

试验目的受试对象给药方法观察方法考察气泵雾化吸入运德素在小儿体内的安全性，为临床给药方案及剂量提供依据。24例病毒性肺炎恢复期患儿（3个月-5岁）。各项健康检查合格者。将药液溶于生理盐水至总体积5ml，调节气泵流量，使全部药液在20-30分钟内吸完。（仪器：百瑞喷雾器气泵）雾化吸入运徳素I期临床试验排除标准给药前、后24h测定血尿常规；给药后0.5、1、3、6、10、24h体温、呼吸、血压、脉搏及鼻粘膜检查；随时记录全身及血液系统反应等。1、抗生素过敏者；2、癫痫或其他中枢神经系统疾病者；3、有心肝肾及造血系统等严重疾病；4、正参加其他临床试验者。本文档共39页；当前第17页；编辑于星期三\5点11分受试剂量及分组多次给药组1.5μg/kg·次，每日2次，间隔6h，连续7天；（已完成）单次给药组低剂量组0.3μg/kg·次—2.0μg/kg·次（已完成）单次给药组高剂量组2μg/kg·次—5.0μg/kg·次（未完成）本文档共39页；当前第18页；编辑于星期三\5点11分18名病毒性肺炎恢复期患儿，男6名，女12名。用药前一般情况良好，用药后无一例出现异常体征。结果本文档共39页；当前第19页；编辑于星期三\5点11分受试者给药前后生命体征分析本文档共39页；当前第20页；编辑于星期三\5点11分给药前后血液生化检查本文档共39页；当前第21页；编辑于星期三\5点11分高剂量组给药前后体温变化本文档共39页；当前第22页；编辑于星期三\5点11分试验前后尿，大便常规检查结果试验前和试验结束后第二天均进行尿，大便常规检测。所有受试患儿尿常规指标无异常改变。大便进行外观及显微镜检查均显示正常。未见其他不良事件发生。与药物有关的不良反应单次和连续多次雾化吸入重组人干扰素α1b的30例小儿病毒性肺炎恢复期患儿均未见严重不良反应，与药物有关的实验室检查指标未见异常。本文档共39页；当前第23页；编辑于星期三\5点11分雾化吸入I期---结论运德素雾化吸入治疗小儿病毒性肺炎，最高达到4μg/kg/次剂量，无不良反应发生。肌内注射运德素1.5μg/kg.次，每日1次，连续7天，无不良反应发生；雾化吸入运德素连续7天，1.5μg/kg·次，每日2次，无不良反应发生。本文档共39页；当前第24页；编辑于星期三\5点11分四运德素雾化吸入抗RSV感染药效学报告本文档共39页；当前第25页；编辑于星期三\5点11分

实验主要材料和动物RSV-Long株Hep-2细胞株运德素利巴韦林实验动物：BALB/c小鼠本文档共39页；当前第26页；编辑于星期三\5点11分

实验步骤

感染模型制备乙醚麻醉小鼠小鼠滴鼻本文档共39页；当前第27页；编辑于星期三\5点11分

实验步骤

分组及给药A组生理盐水对照组

B组运德素治疗组

C组利巴韦林治疗组

D组运德素+利巴韦林治疗组

本文档共39页；当前第28页；编辑于星期三\5点11分

实验步骤

肺组织标本处理五只小鼠左肺送光镜观察右肺送电镜观察病理形态学观察计算PS积分本文档共39页；当前第29页；编辑于星期三\5点11分实验步骤

支气管肺泡灌洗液处理

5只小鼠支气管肺泡灌洗液细胞计数及分类

RSV实时荧光定量逆转录PCR测定

本文档共39页；当前第30页；编辑于星期三\5点11分观察指标

观察指标肉眼观察肺组织病理变化

支气管肺泡灌洗液

光镜病理形态学电镜下肺组织改变

白细胞计数RSV实时荧光定量逆转录PCR测定

本文档共39页；当前第31页；编辑于星期三\5点11分实验结果（一）肉眼观察小鼠表现本文档共39页；当前第32页；编辑于星期三\5点11分实验结果（二）A：生理盐水对照组B：运德素治疗组；

C：利巴韦林治疗组D：运德素+利巴韦林治疗组

(HE,×400)本文档共39页；当前第33页；编辑于星期三\5点11分肺组织的PS积分比较注：1）与A组比较，P＜0.05实验结果（三）

PS积分计算方法0分：5个视野中均无肺泡壁增厚者1分:1个视野中出现肺泡壁增厚者2分:2个视野中出现肺泡壁增厚者3分:3个以上视野出现肺泡壁增厚者本文档共39页；当前第34页；编辑于星期三\5点11分A：生理盐水对照组B：运德素治疗组小鼠肺组织电镜病理学检查(×20000)实验结果（四）本文档共39页；当前第35页；编辑于星期三\5点11分BALF白细胞计数及亚类分类计数注：1）与A组比较，2）与C组比较，P均＜0.05实验结果（五）本文档共39页；当前第36页；编辑于星期三\5点11分RSV实时荧光定量逆转PCR测定值注：1）与A组比较，2）与C组比较，P均＜0.05

实验