分裂症药物治疗进展(6郭中孟院内讲课)

2017市级继教项目课程

精神分裂症的药物治疗进展江西省精神病院郭中孟2017.06.02南昌本文档共79页；当前第1页；编辑于星期三\2点10分讲座内容一、分裂症的症状维度及神经定位二、分裂症药物治疗的神经科学基础三、抗精神病药物的药理机制研究进展四、分裂症临床症状的药物治疗指导五、难治性分裂症的治疗策略本文档共79页；当前第2页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第3页；编辑于星期三\2点10分精神分裂症是一组临床综合征组合认知症状阴性症状攻击症状情感症状阳性症状幻觉妄想言语混乱紧张症

情感淡漠言语贫乏意志缺乏快感消失社会退缩

抑郁焦虑绝望自杀暴力行为兴奋、攻击敌对、不合作激越、躁狂注意力记忆力执行功能

本文档共79页；当前第4页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第5页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第6页；编辑于星期三\2点10分精神分裂症药物治疗的神经科学基础1.KandetERetal.PrinciplesofNeuralScience2.StahlSM.EssentialPsychopharmacology本文档共79页；当前第7页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第8页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第9页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第10页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第11页；编辑于星期三\2点10分ABovinebindingaffinity;Bratsynaptosomes;allotheraffinitieshuman.*Partialagonist.1、SchmidtAWetal.Ziprasidone:anovelantipsychoticagentwithauniquehumanreceptorbindingprofile.EurJPharmacol.2001;425:197-201.2、StahlSMetal.Thepsychopharmacologyofziprasidone:receptor-bindingpropertiesandreal-worldpsychiatricpractice.JClinPsychiatry.2003;64(suppl19):6-12.受体作用潜在临床意义拮抗D2受体治疗阳性症状,EPS,内分泌系统作用拮抗5-HT2A受体治疗阴性症状,降低EPS拮抗5-HT2C受体抗抑郁，改善认知激动5-HT1A受体抗抑郁，抗焦虑，改善认知，降低EPS拮抗5-HT1DA受体抗抑郁，抗焦虑抑制5-HT/NE再摄取B抗抑郁，抗焦虑拮抗α1受体体位性低血压拮抗M1受体抗副交感神经作用(如：认知损害)拮抗H1受体镇静,体重增加抗精神病药通过阻断/激动神经递质受体发挥作用（包括疗效及副作用）抗精神病药物受体作用及潜在临床意义本文档共79页；当前第12页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第13页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第14页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第15页；编辑于星期三\2点10分中脑皮质通路结节漏斗通路中脑边缘系统通路黑质纹状体通路对5-HT2A/D2的拮抗作用决定了SGA的临床特征激发介导阴性症状和认知功能障碍的DA活性不足维持DA介导的运动抑制介导阳性症状的DA过度活动调节催乳素分泌StahlSM,etal.JClinPsychiatry,2003;64(suppl19):6-125-HT2A/D2拮抗作用本文档共79页；当前第16页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第17页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第18页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第19页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第20页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第21页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第22页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第23页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第24页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第25页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第26页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第27页；编辑于星期三\2点10分1.舒良主编,精神分裂症防治指南.北京大学医学出版社,2007(6):20-212.Bovinebindingaffinity;†ratsynaptosomes;allotheraffinitieshuman.SchmidtAW,LebelLA,HowardHRJr,etal.EurJPharmacol2001;3:197–201.受体齐拉西酮利培酮奥氮平喹硫平氯氮平D2++++++++++++5-HT2A+++++++++++++++++++5-HT2C+++++++++++++－++5-HT1A+++++－++5-HT1D2++++++－－α1-adrenergic++++++++++++++M1-muscarinic－－++++++++++H1-histaminergic++++++++++++++++5-HTre-uptake†++－－－－NEreuptake†++－－++

Affinityrepresentedas:+++++veryhigh,++++high,++moderate,+low,–negligible.非典型抗精神病药物的药理学特点本文档共79页；当前第28页；编辑于星期三\2点10分精神分裂症药物治疗需要说明的

几个问题强调在临床实践中，精神科医生治疗的是临床症状，而非某种疾病。精神分裂症并非一种精神病，而是一组精神病性症状构成的。其临床症状并不具有特异性。精神分裂症的疾病基础并不十分清楚，但抗精神病药物的确能通过减少或消除症状来缓解痛苦。我们将精神分裂症和精神疾病的综合症分解到症状的维度，以便针对特定的临床症状来进行治疗。本文档共79页；当前第29页；编辑于星期三\2点10分临床实践中抗精神病药的处方可能与临床试验时用法不太一样。真实的患者往往更加复杂：他们虽然被诊断为某种精神障碍，但并不符合正式研究用的诊断标准；而且通常比临床试验研究的患者有更多的共患疾病。在临床实践中，不同的非典型抗精神病药对于不同的患者可能会产生疗效的差异。本文档共79页；当前第30页；编辑于星期三\2点10分临床试验所得到到的平均疗效可能并不能预示临床实践中个体的患者所能达到的疗效范围。来自于临床试验的最佳剂量常常和临床所用的最佳剂量并不一致（对某些患者来说可能剂量太高，对另一些则可能太低）。最后，虽然实际上所有的研究都是单药治疗和（或）安慰剂头对头比较，但在临床实践中，许多患者是接受两种抗精神病药物或抗精神病药物合并其他精神药物治疗的。有时合并用药是合理的而且经过深思熟虑的，但有时却并非如此。本文档共79页；当前第31页；编辑于星期三\2点10分

SixtyYearsofPlacebo-ControlledAntipsychoticDrugTrialsinAcuteSchizophrenia:SystematicReview,BayesianMeta-Analysis,andMeta-RegressionofEfficacyPredictors.AmJPsychiatry.2017May25

研究者针对多个电子数据库进行了检索，目标为发表及未获发表的、比较抗精神病药与安慰剂治疗急性恶化精神分裂症及相关障碍患者疗效的、为期至少3周的对照研究；所涉及的药物包括除氯氮平之外的所有至少在一个国家获批上市的抗精神病药；作者认为，氯氮平的疗效可能优于其他药物，将其混入分析可能不合适。速效及长效肌注剂型同样被排除在外。值得注意的是，出于对研究质量的顾虑，研究者将所有中国研究排除在外（“WeaprioriexcludedChinesestudiesduetoseriousqualityconcerns”）。本文档共79页；当前第32页；编辑于星期三\2点10分研究结果

分析共纳入了167项随机双盲对照研究，共28,102名受试者，平均年龄为38.7（SD5.5）岁，平均病程为13.4（SD4.7）年；出现频率较高的药物包括氯丙嗪（36项研究）、氟哌啶醇（28项研究）、奥氮平（20项研究）、利培酮（15项研究）等。70项（42%）研究由药企赞助，72项（43%）研究并非主要由药企赞助，25项赞助情况不明。本文档共79页；当前第33页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第34页；编辑于星期三\2点10分主要发现如下：

总体疗效

▲任何应答定义均被采纳时，抗精神病药治疗的应答率为安慰剂的2倍，获益需治数（NNT）为6。▲抗精神病药相比于安慰剂的标准化均数差（SMD）为0.47（95%CI,0.42,0.51），但在考虑小规模研究及发表偏倚对结果的影响后，SMD即下降至0.38。▲病情至少轻度改善（CGI），或PANSS/BPRS减分≥20%的比例：抗精神病药组为51%，安慰剂组为30%。▲病情显著改善（CGI），或PANSS/BPRS减分≥50%的比例：抗精神病药组为23%，安慰机组为14%。本文档共79页；当前第35页；编辑于星期三\2点10分脱落率

▲安慰剂组受试者全因（38%vs.56%）及无效（13%vs.26%）导致脱落的比例均显著高于抗精神病药组。生活质量及社会功能▲相比于安慰剂，抗精神病药可在短期内改善生活质量（SMD0.35）及社会功能（SMD0.34）。本文档共79页；当前第36页；编辑于星期三\2点10分阳性、阴性、抑郁症状▲相比于安慰剂，抗精神病药针对阳性症状的效应值与总体症状大致相当（SMD0.45）。▲相比于阳性症状，抗精神病药针对阴性（SMD0.35）及抑郁（SMD=0.27）症状的治疗效应值相对较低。本文档共79页；当前第37页；编辑于星期三\2点10分副作用

▲相比于安慰剂，抗精神病药导致运动障碍、镇静、体重增加、催乳素升高、QTc间期延长的风险均更高。本文档共79页；当前第38页；编辑于星期三\2点10分介导因素

▲研究者共发现了16个随时间变化的研究特征；然而，多变量meta回归分析显示，仅有药企赞助及安慰剂效应的增强是抗精神病药相比于安慰剂治疗效应值的调节因素。

▲令人意外的是，相比于非药企赞助研究，药企赞助研究中的抗精神病药效应值反而更低，幅度为0.16。

▲多年来，抗精神病药治疗的应答情况保持稳定。本文档共79页；当前第39页；编辑于星期三\2点10分分裂症临床症状的药物治疗指导本文档共79页；当前第40页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第41页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第42页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第43页；编辑于星期三\2点10分精神分裂症阳性症状的药物治疗本文档共79页；当前第44页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第45页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第46页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第47页；编辑于星期三\2点10分精神分裂症的阴性症状本文档共79页；当前第48页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第49页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第50页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第51页；编辑于星期三\2点10分精神分裂症阴性症状的治疗建议★

SGAs治疗原发性阴性症状优于FGAs（B级证据，3级推荐）；★治疗以阴性症状为主的精神分裂症患者，氨磺必利/奥氮平证据充足，推荐级别较高（A级证据，1级推荐）；★利培酮、喹硫平、齐拉西酮也可应用于以阴性症状为主的患者，但证据强度不及上述两种SGAs（B级证据3级推荐）；本文档共79页；当前第52页；编辑于星期三\2点10分★部分抗抑郁药（如西酞普兰）对精神分裂症阴性症状的增效治疗无明显效果，若使用抗抑郁药，可酌情选择氟西汀、曲唑酮或米氮平、米安舍林（B级证据，2级推荐）。★

rTMS对精神分裂症阴性症状具有巨大潜力（B级证据，2级推荐）《中国精神分裂症防治指南》（2015，第2版）本文档共79页；当前第53页；编辑于星期三\2点10分精神分裂症认知损害的治疗建议★

抗精神病药物对患者神经认知功能可产生轻至中度获益（B级证据，3级推荐）；★没有证据支持FGAs对患者认知功能的改善，有证据推荐SGAs用于改善患者认知功能（C3级证据，4级推荐）；★在一项比较奥氮平和氨磺必利的研究（Wagneretal.2005）中观察到二者均对患者认知功能有中度改善，并在另一项研究（Mortimeretal.2007）中也获证实（C3级证据，4级推荐）。本文档共79页；当前第54页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第55页；编辑于星期三\2点10分紧张症状群或精神运动抑制治疗的建议DSM-5：紧张症可能是一种特定的抑郁症、双相障碍、精神病性障碍或未定型的躯体疾病。紧张症≠精神分裂症

▲开始治疗前，应明确诊断和排除各种器质性脑病、NMS或药源性紧张症及心境障碍相关精神运动性抑制症状。▲首选MCET，或舒必利静脉滴注治疗，起始剂量50-100mg/d，3-5d内滴定至目标治疗剂量200-600mg/d，可持续治疗1-2周。治疗有效后，可继续口服舒必利；或转换非典型抗精神病药治疗。▲对于精神运动性抑制患者，应重视躯体营养状况及水、电解质平衡，应及时合并躯体支持治疗。本文档共79页；当前第56页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第57页；编辑于星期三\2点10分本文档共79页；当前第58页；编辑于星期三\2点10分以自杀或自伤为突出表现患者的治疗▲首选高效价、剂量滴定迅速、起效相对较快、对心境症状疗效相对更好的非典型抗精神病药物，如奥氮平、阿立哌唑、氨磺必利、帕利哌酮或齐拉西酮等，自杀或自伤行为突出的患者可联合改良电抽搐治疗。▲

氯氮平是目前治疗精神分裂症伴自杀或自伤行为患者获得循证研究支持证据最多的治疗选择。▲如果第二步治疗确认无效，可考虑氯氮平联合MECT治疗。虽然电抽搐治疗存在耐受性问题而应尽可能避免短期内频繁重复治疗疗程，但因自杀或自伤行为严重威胁患者的生命，可根据此类风险或行为严重程度作为优先考虑的治疗选择之一。本文档共79页；当前第59页；编辑于星期三\2点10分精神分裂症抑郁症状的药物治疗SSRI类：舍曲林（50md/d)作为首选合并抗精神病药物治疗精神分裂症的抑郁症状是安全有效的（证据类别A，推荐1级）NaSSA类：米氮平30mg/d对精神分裂症抑郁症状有改善作用（证据类别B，推荐2级）对于精神分裂症后抑郁或精神分裂症伴发的抑郁症状，合并抗抑郁药物疗效不满意者，可以考虑使用碳酸锂。抗精神病药物：有证据显示第二代抗精神病药物在治疗伴发的抑郁症状优于第一代药物。本文档共79页；当前第60页；编辑于星期三\2点10分难治性精神分裂症的药物治疗近年来的研究结果显示精神分裂症的发病具有神经发育异常的基础。约10％～15％患者在起病初期即为治疗抵抗精神分裂症(treatment-resistantschizophrenia，TRS),也被称为难治性精神分裂症，最终约30％～60％的患者会发展为TRS。本文档共79页；当前第61页；编辑于星期三\2点10分TRS的定义Ｋane等在比较氯氮平和氯丙嗪治疗TRS的研究中所用的定义被多数人认可。Kane等定义：难治性精神分裂症是指过去5年对3种抗精神病药物）（至少２种不同化学结构）足量[相当于1000mg/d的氯丙嗪（CPZ）等效剂量]和足疗程（至少６周）治疗，未获得改善的患者（BPRS总分≥45分,CGI-S≥4分，或者4项阳性症状中，至少２项≥４分）。本文档共79页；当前第62页；编辑于星期三\2点10分Conley和Kelly定义过去５年经过至少2种抗精神病药足量（400～600mg/dCPZ等效剂量）治疗4～6周后，未获临床改善（BPRS总分≥45分，CGI-S≥４分，或者４项阳性症状中，至少２项≥４分）的患者。本文档共79页；当前第63页；编辑于星期三\2点10分导致TRS的原因：患者因素：依从性疾病本身的因素：如合并躯体情况、共患其他疾病、拒医拒药社会环境因素：例如心理应激，家庭成员高EE表达医生因素（医源性）：如漏诊、误诊、过快过频换药、不合理多种药物合用等本文档共79页；当前第64页；编辑于星期三\2点10分难治性分裂症的治疗策略1.重新审定诊断，进一步了解患者既往用药史及掌握形成TRS的相关因素，评估患者既往的治疗依从性，着重考虑用药个体化，必要时监测药物血浆浓度。２.重新制定治疗方案，更换合适的药物，足量、足疗程治疗。可以选择以下几种治疗方案：本文档共79页；当前第65页；编辑于星期三\2点10分（１）换为氯氮平治疗：一系列的研究一致证明了氯氮平治疗TRS患者的显著疗效，而且氯氮平还可有效改善患者的自杀风险和攻击性行为。由于氯氮平潜在的血液系统严重不良反应和代谢综合征发生风险，换到氯氮平治疗需要密切监测其不良反应。本文档共79页；当前第66页；编辑于星期三\2点10分（２）氯氮平联合其他药物治疗策略：尽管氯氮平治疗TRS有效，仍然有30％～50％的TRS患者对氯氮平治疗无反应或不能耐受氯氮平的不良反应。在氯氮平治疗基础上联合其他治疗的增效策略，是临床上常见的治疗选择，包括联合其他抗精神病药、心境稳定剂、抗抑郁药和促认知药物等。但是支持氯氮平联合增效策略对TRS的疗效证据非常弱（表7-6），最好的疗效仅获得中等效应值；而且研究方法也存在一些缺陷。目前一致的观点还是应当保证氯氮平的足量（300～800mg/d）和足疗程（至少8周）。本文档共79页；当前第67页；编辑于星期三\2点10分（３）换为其他第二代抗精神病药治疗：其他第二代抗精神病药单药治疗TRS的研究证据相对较少。涉及到的药物包括利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑，其中利培酮的研究较多。超过６项随机对照研究比较了利培酮和氯氮平治疗TRS患者的疗效及安全性，总体疗效利培酮并不优于氯氮平，但是安全性和耐受性优于氯氮平。本文档共79页；当前第68页；编辑于星期三\2点10分４项关于奥氮平的研究，２项比较了奥氮平和氯氮平，２项比较了奥氮平和第一代抗精神病药氯丙嗪和氟哌啶醇。奥氮平治疗TRS的总体疗效不如氯氮平，与第一代药物相似，但不良反应少于第一代抗精神病药物。本文档共79页；当前第69页；编辑于星期三\2点10分一项随机双盲平行对照研究用喹硫平600mg/d治疗TRS，４周未获得明显效果后增加到1200mg/d，虽然仍有良好的耐受性，但疗效与600mg/d相当。有个案报告使用高剂量的喹硫平（1200～2400mg/d）治疗TRS的阳性症状、攻击行为、行为障碍等有轻微的改善。本文档共79页；当前第70页；编辑于星期三\2点10分两项随机对照研究和两个案例报告，氯氮平治疗无效或不能耐受氯氮平不良反应的TRS患者，换为阿立哌唑单药治疗，患者病情获得改善。两项随机对照研究分别评价齐拉西酮与氯氮平和氯丙嗪治疗TRS患者的疗效，齐拉西酮介于氯氮平和氯丙嗪之间，不良反应比两个对照药少。由于研究证据较少，仍需要更多与设计更严格的研究系统评价。本文档共79页；当前第71页；编辑于星期三\2点10分（４）联合电抽搐治疗：有一些高质量的研究结果显示电抽搐短期治疗伴或不伴抗精神病药治疗的TRS患者，获得总体显著改善。电抽搐对心血管系统（如心律不齐、心脏骤停）和认知功能的不良反应较常见。（５）其