回顾具有分枝杆菌活性非抗结核药物

回顾具有抗分枝杆菌活性的非抗结核药物北京市结核病胸部肿瘤研究所马玙2007-2008卫生部全国耐药性基线调查结果初治复治任一耐药率37.79%35.16%55.17%MDR率8.32%5.71%25.6%XDR率0.68%0.47%2.06%2002-2007（WHO/IUATLD)116个国家和地区、25095545例患者全球新发患者（人口权重）耐任一药物17.0%耐INH率10.3%MDR-TB率全球已治患者2.9%耐任一药物35.0%耐INH率27.7%MDR-TB15.3%估计每年将近50万MDR-TB抗结核药物分类（WHO,2006，2008）分类药物名称第一类一线口服药H

RE

ZRFB第二类注射药K

AC

VS第三类FQSO

LM

GC第四类口服抑菌药ETH

PTH

CSTerizidone

PAS第五类疗效尚未肯定CFZ

AMX/CLV

CLA

LzdIpm/Clv

TB1INH（high-dose）已进行临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的药物：硝基咪唑类：PA-824,OPC67683二芳基喹啉类：TMC207（R207910）噁唑烷酮类：利奈唑胺（LZD)，PNU-100480,AZD5847乙烯二胺：SQ-109莫西沙星氯苯吩嗪一些非抗结核药物抗分枝杆菌活性β内酰胺类Hugonnet

JE,

et

alMtb对β内酰胺类抗生素不敏感的关键因素是Mtb染色体编码的Ambler

Class

Aβ内酰胺酶：Bla

CBlaC内酰胺酶是ESBL（超广谱β内酰胺酶），具有高水平青霉素酶、头孢菌素酶和碳青霉烯类酶的活性Bla

C的缺失或被抑制可增加其对Mtb的敏感性β内酰胺酶抑制剂Sulbactam

竞争性抑制酶nitrocefin（头孢硝噻吩）可逆转其抑制作用Tazobactam

是时间性抑制酶，可由共价酰基酶水解而恢复其活性Clavulanic

acid

与β内酰胺酶迅速结合呈无活性状态，不可逆的抑制Mtb的β内酰胺酶Biochemistry2007,46(43):11998-2004Cynamon

MH,

et

alMtb

15株amoxillinMIC≤8ug/ml

可抑制4/15amox

≤4ug/ml/clavulanate

2ug/ml

可抑制14/15Antimicrob

Agents

Chemother1983,24(3):429-31Chambers

HF，et

al肺结核患者分别接受INH,OFLX及Amoxicillin/clavulanate

7天EBA

log10 CFU/日INHOFLXAmox/Clv0.60±0.300.32±0.050.34±0.03Clin

Infect

DB1998,26(4):874-7碳青霉烯类Chambers

HF,et

alMDR-TB 10例Imipenem

1.0

静点Bid(静点1-2小时)联合一、二线抗结核药物4-9个月8例痰培养阴转有效者中痰菌减少(

0.35

log

CFU/ml/W)7例停止治疗后痰菌培养仍阴性Antimicrob

Agents

Chemother2005,49:2816-21Cuffini

AM，et

alMeropenem细胞外浓度0.125-1.0mg/L时 细胞内/外浓度比值=3-12Meropenem可进入人类巨噬细胞杀伤胞内金葡菌J

Antimicrob

Chemother1993,32(5):695-703Hugonnet

JE,et

alXDR-TB 13株MIC(ug/ml)(merop+CLv2.5ug/ml)Erdman0.5H37RvXDR-TB(13)(XDR-TB7株0.320.23-1.250.625)Science2009,323:1215-8Dauby

N,

et

al成功治疗1例14岁女性XDR-TB患者方案：Meropenem/Amoxicillin/Clavulanate/LZD/CPM.CLA.PAS.CS退热（4w）、涂(-)(8w)、培(-)(11w)胸CT病变好转(7w)Pediat

Infect

Dis2011,30(9):812-3England

K,etalTsenova

L,

et

al(2005)各种碳青霉烯类抗生素-棒酸复合剂(faropenem、doripenem、ertapenem、meropenem、imipenem)H37Rv及北京株MICS

0.23-0.84

μMMBC99S

0.9-3.3

μMH37Rv感染的J774A1巨噬细胞暴露Imipenem+CLV或Meropenem+CLV 6天后J774A1细胞内细菌数降低2

log10小鼠肺脾组织CFU显著降低Antimicrob

Agents

Chemother2012,56:3384-7Payen

MC,et

alXDR-TB

6例含美平-棒酸的联合抢救性方案(HIV(+)1例，丙肝1例)美平2.0静点tid(住院期)2.0静点bid(持续期)Amox/CLv(500mg/125mg)bid及LZD,FQS

etc治疗8-20周5例培养阴转

8-25月随访无复发Int

J

Tuberc

Lung

Dis2012,16(4):558-60磺胺类Forgacs

P,et

al81岁男性，3年前主动脉瓣置换术（猪）入院前曾接受强的松60-20mg/日因发热而入院wbc

4.5-7.9×109/L，中性粒细胞

86%-95%、痰AFB(-)，胸片示双肺陈旧结核，右上肺结节性浸润，右下肺片状浸润，经各种抗感染治疗无效，怀疑诺卡氏菌肺病，试用SMX/TMP静点(5400mg/1050mg/日)，2周半退热。开胸活检证明为肺结核。还发现：43/44株Mtb（含MDR-TB4株）对SMX≤19ug/ml/TMP≤1ug/ml（敏感）Antimicrob

Agents

Chemother2009,53(11):4789-93Morcillo

N,et

al(Argentine,1994) 175株Mtb：75%可被SMX/TMP(40ug/2

ug/ml)抑制Wallace

RJ

etal（1986） 90%Mtb对SMX8ug/ml

敏感Huang

TS,et

al收集了台湾地区12年的Mtb

117株

(含敏感株28；MDR52；混合DR36，XDR

1)117株对TMP≥8mg/L

耐药

SMX

MIC80(9.5mg/L)可抑制109/117株的生长

SXTMIC80(9.5mg/L)可抑制110/117株的生长敏感、耐多药及混合耐药株间无差异1:19（TMP/SMX)无相加或协同作用J

AntimicrobChemother2012,67:633-7Vilcheze

C,

et

alMIC(ug/ml)SMXTMPH37Rv8.5512H-R(3)8.5-17128-512R-R(1)4.25512OFLX-R8.51024HR-R(8)4.25-17128-512XDR-TB(1)8.5640SMX与TMP有协同作用；+H或R有杀菌活性FICI(FractionalInhibitoryConcentrationIndex)=0.5(分数抑制浓度比值）结合A药的MIC/单药A

的MIC+联合用B药的MIC/单药B的MICSMX/TMP/H

or

RFP有杀菌活性Antimicrob

Agents

Chemother2012,23

JulyCohen-Bacrie,et

al(2011)TMP-SMX(960mg/4.8g/日）后血清

TMP

4.4ug/mlSMX

81.5ug/mlR-耐药菌株INH或RFP

暴露7-14天后CFU

无变化+TMP/SMX

暴露21天

CFU↓

4-5

log10Antimicrob

Agents

Chemother2012,23

July吩噻嗪类Amaral

L,

et

al1959年Phenothiazine(抗蠕虫药)有抗分枝杆菌活性

氯丙嗪、硫利达嗪（Thioridazine）均属吩噻嗪类，属抗精神病药，这些药均能抑制耐SM、RFP、INH、EMB及/或PZA的Mtb临床分离株的呼吸1992年Cowle等报告氯丙嗪可抑制被巨噬细胞吞噬的Mtb生长。氯丙嗪及硫利达嗪对33株耐药Mtb的MIC各为

4-32mg/L

和

8-32mg/L可抑制MDR-TB的呼吸2mg/L氯丙嗪抑制14CO2的产生32mg/L氯丙嗪则全部抑制20/22株14CO2的产生32mg/L硫利达嗪可抑制MDR株13/13株14CO2的产生

精神病治疗剂量可达血清浓度0.5-1.0mg/LJ

AntimicrobChemother1996,38(6):1049-53Thioridazine(硫利达嗪,TDZ)对分枝杆菌的作用机制：抑制Ⅱ型NADH脱氢酶;抑制琥珀酸脱氢酶;调节分枝杆菌钙的代谢;干扰分枝杆菌低O2环境下的有氧呼吸；抑制Mtb药物外排泵作用。Ingren

J,

et

alTDZ的MIC(mg/L)16-322161616-64444MAC(5)M.kan(1)M.szulgai(2)M.gordonae(2)M.abscessus(3)XDR-TB(1)MDR-TB(3)Mtb（4）Ordway

D,

et

alTDZ服用后血浆浓度仅可达0.5mg/L (25mg-100mg 3/日，≤800mg/日)TDZ

0.1mg/L可抑制巨噬细胞内Mtb生长（巨噬细胞可使TDZ浓缩于Mtb所在巨噬细胞的液泡内）Animicrob

Agents

Chemother2003.47(3):917-22Martins

M,

et

al(葡萄牙)BALB/C小鼠腹腔感染H37Rv

106CFU后30天后开始不同剂量TDZ治疗(0.05-0.5mg/日)0.5mg/日治疗1月肺组织CFU↓0.5mg/日治疗300天，M.tb仍存在，但较对照组

CFU明显降低(1×106→1×10-2)In

VIVO2007,21(5):771-5van

Soolingen

D,

et

alBALB/c

小鼠感染Mtb(敏感与MDR)后，每日口服TDZ32mg及70mg/kg并标准一线治疗：肺组织CFU(敏感与MDR)显著减少在小鼠药物敏感结核病TDZ与HRZ有明显的协同作用PLoS

One2010,5(9):piie

12640Abbate

E,

et

al(Argentina)XDR-TB

12例TDZ治疗后10例治愈Revista

Argentina

deMedicinaRespiratoria2007,1:19-25Amaral

L,

et

al印度孟买Hinduja

医院接受二线抗结核治疗1年痰菌仍阳性的XDR-TB10例接受TDZ治疗（75mg/日）6周咳嗽消失、退热、体重恢复Inter

J

Antimicrob

Agents2010,35:524-6氟喹类Bermudez

LE,

et

alMefloquine(甲氟喹)对5株MAC的MIC测定MIC(ug/ml)Bactec系统肉汤微量稀释法8-1616大环内酯敏感株(24)16大环内酯耐药株(6)16Mefloquine的细胞内抗菌活性感染MAC101、100、109株的单层U937巨噬细胞经暴露4天后胞内菌量显著减少(P＜0.05）小鼠感染MAC后Mefloquine

40mg/kg

TIW20mg/kg

QD

肝脾组织CFU显著减少Mefloquine+EMB

显著改善Antimicrob

Agents

Chemother1999,43(8):1870-4Nannie EC,

et

al一例慢淋白血病患者并发播散性MAC皮肤病 常规抗感染治疗无效加用Mefloquine、LZD、MOFX而获改善J

InfectDis2002,44(3):201-3硝基咪唑类Desai

CR,

et

al137例重度肺结核患者随机分组接受metronidazole(400mg

3/日)或安慰剂2个月（单盲）同时接受SM

0.75/日

INH

0.3/日

RFP0.45/日MTZ组(76)临床症状改善（4W）81%（8W）87%安慰剂(61)53%

P＜0.0172%

P＜0.019%

P＜0.0143%

P＜0.01痰量减少(4W)影像学改善(4W)49%60%J

Assoc

Physicians

India1989,37(11):694-7Wayne

LG,

et

alMetronidazole

是冬眠菌的杀菌剂Antimicrob

Agents

Chemother1994,38:2054-8Brooks

JV,

et

al

C57BL/6小鼠M.tb雾化吸入感染后80-100天的慢性结核病予以MTZ

15mg/kg/日，细菌负荷量减少Antimicrob

Agents

Chemother1999,43:1285-8Lin

PL,et

al低剂量(25CFU)感染猕猴6-8月形成LTBI分别接受2HR、2MTZ或6H，继而以抗TNFα-Ab治疗5周，诱发LTBI“复燃”解剖发现：宏观病理学、细菌学及播散三方面的评估：6H可以有效的防止Adalimumab导致的“复燃”，4/5达到灭菌状态2HR及2MTZ有效，各有2/7、2/10达到灭菌状态Proc

Natl

Acad

Sci

USA2012,23

JUL上述一些具有抗分枝杆菌活性的非抗结核药物有否可能进一步研究其药效学及药代动力学；能否进行一些分子修饰以期提高其抗菌活性、减少不良反应，为MDR、XDR-TB治疗提供可能的补充，这是我们值得思考的问题。药物外排泵及其抑制剂的研究胡志东，等外排泵是指可将细胞内物质排出胞外的转运蛋白。

Cole等运用基因组学方法预测Mtb有Rv0783、Rv0948、Rv1145等20个外排泵蛋白：Rv

1258c(AGs)、Rv1634(FQs)、Rv2942(INH)、Rv1410c(RFP,CFZ)Rv2936-Rv2937(RFP)Rv2686-Rv268(FQs)Rv0342(INH,EMB)Rv中国感染控制杂志2010,9(4):294-304分枝杆菌药物外排泵系统（Efflux

pump

system）Zhang等

pnc

APZA

POA(M.tb同位素标记的POA积聚）pnc

APZAPOA(NTM的药物泵活跃、泵出POA）Zhang等利血平为POA外排泵的有效抑制剂M.tb对PZA敏感性可提高3倍M.tb与RFP,OFLX接触可诱导TAP（RV1258C）表达M.smeg

TAP的表达可导致对SM的MIC增高4-8倍Rv1258C敲除后则提高敏感性药物外排泵抑制剂：异搏定Verapamil利血平ReserpineCCCP

Carbony-cya