假丝酵母菌性骨关节感染

假丝酵母菌性骨关节感染引言侵袭性假丝酵母菌(Candida)感染往往在特定情况下发生，包括免疫功能受损(如，中性粒细胞减少、糖皮质激素治疗)、留置中心静脉导管、接受广谱抗生素治疗或注射吸毒［1,2］。其中白色假丝酵母菌(Candidaalbicans)最为常见，但其他菌种也可致病，如光滑假丝酵母菌(Candidaglabrata)、近平滑假丝酵母菌(Candidaparapsilosis)和热带假丝酵母菌(Candidatropicalis)［2-8］。感染的机制和部位假丝酵母菌性骨关节感染最常见的原因是假丝酵母菌血症患者假丝酵母菌经血行播散至骨或关节［1,2,8-11］。在成人假丝酵母菌血症发作期间，假丝酵母菌最常播散的区域是椎间盘和膝关节［2,10,11］。在下述情况中，外源性侵染也会导致感染：•创伤、关节腔内注射(多为膝关节)或假体植入［9,12,13］。(参见“成人创伤后骨髓炎的治疗和预防”)•手术操作，例如正中胸骨切开行心脏手术［14］。(参见“胸腹部假丝酵母菌感染”，关于‘纵隔炎’一节)•注射吸毒，尤其是棕色海洛因［15］。患者可能会发生一种独特的综合征，表现为化脓性关节炎(常见于肋骨软骨关节或胸锁关节)、眼内炎及累及面部、头皮和胸部的毛囊炎。骨髓炎患者的受累部位因年龄而异，成人最常受累的部位是椎骨，而儿童中更可能累及四肢长骨［8,20］。在207例成人和儿童假丝酵母菌性骨髓炎病例中，最常见的感染部位为椎骨(51%)、股骨(14%)、肋骨(13%)和胸骨(11%)［8］。在化脓性关节炎患者中，大多数感染见于自体关节，但人工关节也可受累［12,21］。一项研究纳入了112例非人工关节假丝酵母菌性关节炎患者(儿童占31%)，结果发现75%的病例有膝关节受累［22］。约1/3的病例有多个关节受累，1/3的患者伴有邻近骨髓炎。大部分病例与血行播散有关，但19%的病例可能是直接侵染。临床表现骨关节感染通常在假丝酵母菌血症发作或手术操作后数周或数月才出现症状，而且与相同部位的细菌性感染相比，其临床表现一般更轻微。这可能导致长时间的诊断延迟，尤其是椎骨骨髓炎患者。假丝酵母菌性骨髓炎最常见的症状是局部疼痛［2,8,10］，部分患者还会出现压痛、红斑和水肿［8］。不到1/3的患者存在发热［2,8］，近1/3的患者出现功能和活动受限［8］。32%的非椎骨骨髓炎患者存在窦道和流脓，但仅1%的椎骨骨髓炎患者有这些表现。一项文献回顾性研究纳入了59例假丝酵母菌性椎骨骨髓炎患者，大多数(83%)患者的背痛持续1个月以上，29%患者的背痛持续3个月以上［2］。几乎所有患者的原发受累部位均为下胸椎或腰椎，约20%的患者存在神经功能障碍。另一项纳入65例假丝酵母菌性椎骨骨髓炎患者的回顾性研究也观察到了类似的结果［11］。在40例骨髓炎发病前确诊有假丝酵母菌血症的患者中，从检出假丝酵母菌血症到症状发作之间的时间延迟不等，70%的患者为2-12个月，而10%的患者超过1年。关节感染的主要症状为疼痛、肿胀、发红和关节活动度下降。(参见“成人化脓性关节炎”，关于‘临床表现’一节和“人工关节感染的流行病学、微生物学、临床表现和诊断”，关于‘临床表现’一节诊断医生需保持高度警惕才能诊断出假丝酵母菌性骨关节感染［2.11］ 。主要有两方面的临床线索：当前或近期检出假丝酵母菌血症或有假丝酵母菌血症病史，以及存在假丝酵母菌感染的危险因素［2.8.11］ 。在207例假丝酵母菌性骨髓炎患者中，57例(28%)先前就存在假丝酵母菌血症，31例(15%)在诊断为假丝酵母菌性骨髓炎时存在假丝酵母菌血症［8］。在112例假丝酵母菌性关节炎患者中，63%存在假丝酵母菌血症或其他假丝酵母菌病;但仅11%的患者在确诊化脓性关节炎时存在假丝酵母菌血症［22］。一项回顾性研究纳入了65例椎骨骨髓炎患者，其中62例都至少存在1个危险因素，假丝酵母菌血症患者的危险因素中位数为3个［11］。最常见的危险因素是使用广谱抗生素和中心静脉导管。假丝酵母菌感染骨关节后，红细胞沉降率和C反应蛋白通常升高，而白细胞计数通常正常或仅轻微升高［8］。对于骨髓炎患者的影像学检查，普通X线摄影可显示侵蚀性和破坏性改变，但就诊时这些改变可能并不明显可见。与细菌性骨髓炎一样，MRI是首选的影像学检查手段。一项纳入207例假丝酵母菌性骨髓炎患者的研究显示，MRI表现包括T1加权像上信号强度减低、对比增强T1加权像上信号强度增加，以及T2加权像上信号强度增加［8］。（参见“成人脊椎骨髓炎与椎间盘炎”）可通过对感染部位行培养来确诊，易于获取滑液进行培养，因此假丝酵母菌性关节炎比骨髓炎更易确诊。接种至标准培养基后（如羊血琼脂或沙氏葡萄糖琼脂），假丝酵母菌通常会在数日内生长。即使关节液培养、骨活检培养或穿刺抽吸培养显示单个假丝酵母菌菌落，也应将其视为致病菌，患者应使用如下所述的抗真菌药物进行治疗。从慢性渗液伤口（如假丝酵母菌性胸骨骨髓炎的常见伤口）培养出的假丝酵母菌常归为皮肤菌群，不予考虑。然而，如果反复分离出假丝酵母菌且无其他病原体，则假丝酵母菌很可能是致病病原体［14］。治疗自体关节的假丝酵母菌性化脓性关节炎比骨髓炎更易治疗，这是因为抗真菌药物在滑液中比在骨中更易达到足够高的药物浓度。人工关节发生真菌感染时，单纯使用内科治疗难以治愈。此时多需移除人工关节，再采用延长疗程的抗真菌治疗，以清除感染。（参见“人工关节感染的治疗”）骨髓炎难以治疗的原因包括：诊断常会延迟数周至数月［2,11］；受感染骨的血流灌注通常较差，限制了宿主炎性反应和抗真菌药物渗透；可能存在异物，例如正中胸骨切开术。抗真菌药物渗透入骨的现有相关数据很少［25］。化脓性关节炎一所有假丝酵母菌性化脓性关节炎病例的治疗都有必要行充分引流［26］。一项纳入大量病例的研究显示，36%的患者接受了外科清创术和抗真菌剂，但62%的患者仅使用抗真菌剂治疗。氟康唑敏感性假丝酵母菌(如，白色假丝酵母菌)引起化脓性关节炎时，推荐使用的抗真菌治疗包括：口服氟康唑400mg/d［6mg/(kg・d)］至少6周；或每日静脉给予棘白菌素类至少2周，随后口服氟康唑400mg/d［6mg/(kg・d)］至少4周(表1)［26］。氟康唑的生物利用度很高，因此大部分患者都可以口服治疗。需要静脉给予棘白菌素类或氟康唑(与口服剂量相同)的情况包括：不能口服药物、预计消化道吸收不好或病情严重。初始静脉氟康唑治疗的患者应适时改为口服氟康唑。我们针对化脓性关节炎建议的棘白菌素类剂量为：•卡泊芬净-静脉给予50-70mg/d•阿尼芬净-静脉给予100mg/d•米卡芬净-静脉给予100mg/d也可静脉给予两性霉素B脂质剂型3-5mg/(kg-d)2周，随后口服氟康唑400mg/d［6mg/(kg•d)］至少4周。这种方案不及一线疗法，因为两性霉素B有肾毒性。病例报告显示，氟康唑、卡泊芬净以及两性霉素B联合充分引流可治愈患者［26-29］。有人将两性霉素B注入关节间隙，但并不推荐这种方法，因为全身性治疗可以达到足够的药物浓度，且关节内治疗常会刺激滑膜组织。人工关节感染一除抗真菌药物外，人工关节感染基本上都还需要移除所有假体材料才能治愈。首选两步操作法，即移除感染的人工关节，给予抗真菌治疗，并在3-6个月后植入新的人工关节，抗真菌治疗应在切除人工关节后至少持续12周，在重新植入人工关节后至少持续6周。尽管有报道称，在未移除假体的情况下实施清创术取得治愈，但对于大多数真菌感染患者并不推荐这种处理方式。不能移除人工关节且分离株对氟康唑敏感时，应采用400mg/d［6mg/（kg•d）］的口服氟康唑实施长期抑菌［26］。氟康唑耐药性假丝酵母菌感染的治疗见下文。（参见下文‘光滑假丝酵母菌'和‘其他假丝酵母菌种’）人工关节感染的治疗详见其他专题。（参见“人工关节感染的治疗”）骨髓炎一氟康唑敏感性假丝酵母菌（如白色假丝酵母菌）所致骨髓炎的治疗推荐包括：口服氟康唑400mg/d［（6mg/（kg-d）］6-12个月；或每日静脉给予棘白菌素类至少2周，随后口服氟康唑400mg/d［6mg/（kg・d）］，总疗程为6-12个月（表1）［26］。氟康唑的生物利用度很高，因此大部分患者都可以口服治疗。需要静脉给予棘白菌素类或氟康唑（与口服剂量相同）的情况包括：不能口服药物、预计消化道吸收不好或病情严重。初始静脉氟康唑治疗的患者应适时改为口服氟康唑。我们针对骨髓炎建议的棘白菌素类剂量为：•卡泊芬净-静脉给予50-70mg/d•阿尼芬净-静脉给予100mg/d•米卡芬净-静脉给予100mg/d也可静脉给予两性霉素B脂质剂型3-5mg/(kg•d)至少2周，随后口服氟康唑400mg/d［6mg/(kg・d)］6-12个月。该方案不及一线方案，因为两性霉素B有肾毒性。氟康唑耐药性假丝酵母菌感染的治疗见下文。(参见下文‘光滑假丝酵母菌'和‘其他假丝酵母菌种’)治疗推荐的依据是病例报告和病例系列研究［26］。虽然临床上多使用两性霉素B-去氧胆酸复合物，但也有多项报告支持优选氟康唑或棘白菌素类作为一线药物。对累及非椎骨部位的假丝酵母菌性骨髓炎进行治疗时，手术清创起重要作用，但目前还不太明确手术清创对椎骨骨髓炎的作用。大部分研究者都发现单纯抗真菌治疗有效［2,10,34,38］，但也有人支持清创术［11］。伴有硬膜外脓肿或脊柱不稳定时必须手术。(参见“成人脊椎骨髓炎与椎间盘炎”)一项回顾性研究纳入了1970-2011年报道的207例假丝酵母菌性骨髓炎病例，44%的患者仅接受抗真菌治疗、5%仅接受手术治疗，48%接受抗真菌联合手术治疗［8］。在92例仅接受抗真菌药物治疗的患者中，97%效果良好，但有16例(17%)患者复发。在100例接受抗真菌药物联合手术治疗的患者中，90%取得了疗效，但复发率为43%。由于无法获知治疗持续时间及所用抗真菌药物类型相关的详细信息，很难了解复发率如此高的原因，尤其是接受药物联合手术治疗的患者组。该研究的作者指出，许多患者复发的原因是治疗持续时间太短。基于菌种的抗真菌治疗白色假丝酵母菌一大部分白色假丝酵母菌分离株都对氟康唑和棘白菌素类敏感。具体治疗推荐见上文。（参见上文‘治疗’）光滑假丝酵母菌一与白色假丝酵母菌相比，光滑假丝酵母菌性骨关节感染的治疗选择更有限［2-5］：•许多光滑假丝酵母菌分离株对氟康唑耐药，因此不应使用该药治疗光滑假丝酵母菌性骨关节感染。•棘白菌素类是光滑假丝酵母菌性骨关节感染的首选药物，若分离株对伏立康唑敏感，则随后口服该药进行降级治疗［35,39,40］。常有菌株对氟康唑和伏立康唑交叉耐药，所以在使用伏立康唑前必须实施药敏试验。•虽然光滑假丝酵母菌性骨关节感染的治疗中最常使用两性霉素B［2-5］，但棘白菌素类毒性较小，是初始治疗的优选药物，至少使用2周，若分离株对唑类药物（如伏立康唑）敏感，则随后使用此类药物6-12个月。酵

兰■■其他假丝酵母菌种一克鲁斯假丝酵母菌酵

兰■■药，但大部分分离株对伏立康唑、棘白菌素类和两性霉素B敏感。仅有少量病例报告显示单用伏立康唑［41］或卡泊芬净+伏立康唑［40］可有效治疗克鲁斯假丝酵母菌性骨关节感染。大多数患者都首选棘白菌素类或两性霉素B脂质剂型，待病情改善后进行伏立康唑降级治疗。近平滑假丝酵母菌对棘白菌素类的敏感性低于其他假丝酵母菌。最低抑菌浓度较高的临床意义不明，但我们多使用氟康唑治疗近平滑假丝酵母菌性骨关节感染。其他假丝酵母菌感染的治疗应在抗真菌药敏试验的指导下开展。总结与推荐•侵袭性假丝酵母菌感染往往在特定情况下发生，包括免疫功能受损（如，中性粒细胞减少、糖皮质激素治疗）、留置中心静脉导管、广谱抗生素治疗或注射吸毒。其中白色假丝酵母菌（）最为常见，但其他菌种也可致病，如光滑假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌和热带假丝酵母菌。（参见上文‘引言’）•假丝酵母菌性骨关节感染最常见的原因是假丝酵母菌血症患者假丝酵母菌经血行播散至骨或关节。在成人假丝酵母菌血症发作期间，最常播散的区域是椎间盘和膝关节。创伤、手术操作或关节腔内注射的外源性侵染也可引起感染。（参见上文‘感染的机制和部位’）•骨关节感染通常在假丝酵母菌血症发作或手术操作后数月才开始出现症状，其临床表现一般比相同部位的细菌性感染更轻微。这可能导致长时间的诊断延迟，尤其是椎骨骨髓炎患者。假丝酵母菌性骨髓炎最常见的症状是局部疼痛。关节感染的主要症状为疼痛和关节活动度下降。（参见上文‘临床表现’）•由于临床表现、实验室检查结果和影像学表现都不具有特异性，医生需保持高度警惕才能诊断出假丝酵母菌性骨关节感染；可通过感染部位的培养来确诊。即使关节液培养、骨活检培养或穿刺抽吸培养显示单个假丝酵母菌菌落，也应将其视为致病菌，患者应接受抗真菌剂治疗。（参见上文‘诊断’）•治疗假丝酵母菌性化脓性关节炎时有必要充分引流。（参见上文‘化脓性关节炎’）•化脓性关节炎的抗真菌治疗推荐包括：口服氟康唑400mg/d［6mg/（kg•d）］至少6周；或静脉给予棘白菌素类（卡泊芬净50-70mg/d、米卡芬净100mg/d或阿尼芬净100mg/d）至少2周，随后口服氟康唑400mg/d［（6mg/（kg•d）］至少4周（表1）。（参见上文‘化脓性关节炎’）•除抗真菌药物外，人工关节感染基本上都还需要移除所有假体材料才能治愈。（参见上文‘人工关节感染’）•骨髓炎的治疗推荐包括：口服氟康唑400mg/d［（6mg/（kg•d）］6-12个月；或静脉给予棘白菌素类（卡泊芬净50-70mg/d、米卡芬净100mg/d或阿尼芬净100mg/d）至少2周，随后口服氟康唑400mg/d［6mg/（kg•d）］6-12个月（表1）。（参见上文‘骨髓炎’）•对累及非椎骨部位的假丝酵母菌性骨髓炎进行治疗时，手术清创起重要作用，但目前还不太明确手术清创对椎骨骨髓炎的作用。大部分研究者都发现单纯抗真菌治疗有效，但也有人支持清创术。伴发硬膜外脓肿或脊柱不稳定时必须手术。（参见上文‘骨髓炎’）•非白色假丝酵母菌感染的抗真菌治疗方案见上文。（参见上文‘光滑假丝酵母菌'和‘其他假丝酵母菌种’）TreatmentofCandidaosteoarticularinfectionsinadultsCondition

or

treatment

groupTherapyPrimary Alternative CommentsOsteomyelitisFluconazole400mg(6mg/kg)orally*dailyfor6to12monthsORanechinocandin(caspofungin50to70mgIVdaily,micafungin100mgIVdaily,anidulafungin100mgIVdaily)foratleast2weeks,thenfluconazole400mg(6mg/kg)orallydailyfor6to12monthsLipidformulationofamphotericinB3to5mg/kgIVdailyforatleasttwoweeks,followedbyfluconazole400mg(6mg/kg)orallydailyfor6to12monthsisalessattractivealternativeDurationoftherapyisprolonged(6to12months).Surgicaldebridementisfrequentlynecessary.SepticarthritisFluconazole400mg(6mg/kg)orally*dailyfor6weeksCondition

or

treatment

groupTherapyPrimary Alternative CommentsOsteomyelitisFluconazole400mg(6mg/kg)orally*dailyfor6to12monthsORanechinocandin(caspofungin50to70mgIVdaily,micafungin100mgIVdaily,anidulafungin100mgIVdaily)foratleast2weeks,thenfluconazole400mg(6mg/kg)orallydailyfor6to12monthsLipidformulationofamphotericinB3to5mg/kgIVdailyforatleasttwoweeks,followedbyfluconazole400mg(6mg/kg)orallydailyfor6to12monthsisalessattractivealternativeDurationoftherapyisprolonged(6to12months).Surgicaldebridementisfrequentlynecessary.SepticarthritisFluconazole400mg(6mg/kg)orally*dailyfor6weeksORanechinocandin(caspofungin50to70mgIVdaily,micafungin100mgIVdaily,anidulafungin100mgIVdaily)for2weeks,thenfluconazole400mg(6mg/kg)orallydailyforatleast4weeksLipidformulationofamphotericinB3to5mg/kgIVdailyforatleast2weeks,followedbyfluconazole400mg(6mg/kg)orallydailyforatleast4weeksisalessattractivealternativeDurationoftherapyisusuallyforatleast6weeks,butfewdataareavailable.Surgicaldrainageisrecommendedforallcases.Forinfectedprostheticjoints,removalisrecommendedformostcases.Iftheprostheticdevi