哮喘的规范化治疗

哮喘的规范化治疗“一呼百应，共护生命”呼吸疾病规范诊治总动员内容提要哮喘的长期治疗目标哮喘的治疗药物表型哮喘的治疗方案及其调整哮喘的长期治疗目标达到减少症状控制未来风险哮喘总体控制(OAC)1,2GBatemanED,

etal.JAllergyClinImmunol.2010;125(3):600-608.日间症状：≤2次/周夜间憋醒：无缓解药使用：≤2次/周日常活动受限：无疾病不稳定/恶化急性发作肺功能丧失药物不良反应定义为定义为GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2015.内容提要哮喘的长期治疗目标哮喘的治疗药物哮喘的治疗方案及其调整20001980ICS问世1970’糖皮质激素1950’ICS/LABA联合治疗19951990

SABA大量应用推广ICS

哮喘药物治疗进展2000后抗IgE等生物药物LTRA1920’茶碱类哮喘治疗药物分类控制药物ControllerMedications缓解药物RelieverMedicationsICS/OCSICS/LABALTRA缓释茶碱SABAOCS茶碱SAMA抗IgE单抗LAMA附加治疗药物Add-0nTherapiesGlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2015.控制药物：糖皮质激素

吸入激素:

ICS

布地奈德（Budisonid,BUD）氟替卡松Fluticasonedepropionate，FP）丙酸倍氯松（必可酮）环索奈德（Ciclesonide，CIC）糠酸莫米松（Mometasonefuroate，MF）口服激素：OCS强的松甲基强的松龙糖皮质激素具有广泛的抗炎作用糖皮质激素结构细胞。。。。。炎症细胞嗜酸性细胞Ｔ-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞树突状细胞上皮细胞内皮细胞气道平滑肌腺体细胞因子介质渗漏２受体腺体分泌

数量（凋亡）细胞因子数量细胞因子数量糖皮质激素的抗炎作用机制皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮

合成酶环氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受体内皮素-1脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶GCSGRE

糖皮质激素

反应分子BarnesPJ.AmRevRespirDis1990.10全身循环全身性副作用PJBarnes,N.Eng.J.Med.199580-90%咽下10-20%在肺部沉积胃肠吸收经肝脏首过效应失活吸入糖皮质激素的代谢途径全身生物活性ICS治疗的临床作用吸入激素控制呼吸道炎症减轻哮喘症状改善生活质量改善肺功能降低气道高反应性减少哮喘发作的频率和程度降低病死率中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):177-185.ICS是哮喘长期治疗的首选药物ICS是所谓“局部激素”，仅在支气管局部发生抗炎作用，全身性的作用极小，安全性好Ａ.哮喘病人的气道炎症改变Ｂ.吸入激素治疗后的情况ICS对气道炎症的治疗作用常用ICS的剂量及换算吸入激素

小剂量

成人儿童

中等剂量

成人儿童

大剂量

成人儿童

氟替卡松(DPI)100～250

100～200

>250～500>200～400>500>400

布地奈德(DPI)200～400100～200>400～800>200～400>800>400丙酸倍氯米松(CFC)200～500150～250>500～1000>200～400>1000>400丙酸倍氯米松(HFA)100～25050～100>250～400>100～200>400>200

环索奈德(HFA)80～16080>160～320>80～160>320>160GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2015.常用吸入激素制剂干粉剂：信必可（布地奈德/福莫特罗）、舒利迭（氟替卡松/沙美特罗）优点：吸入效果优于气雾剂。在口咽部的残留少于气雾剂。缺点：价格较贵定量气雾剂：BDP(丙酸倍氯米松)、BUD(布地奈德)、FP（氟替卡松）优点：价廉缺点：部分病人对其推动剂和防腐剂反应过度；使用时要求呼吸和手动协调一致。超微粒定量气雾剂：启尔畅（丙酸倍氯米松/福莫特罗）肺部沉积率高，呼吸和手动协调性好

吸入激素的不良反应中小

剂量：“安全剂量”成人：<800g/d(BUD)儿童：<400g/d(BUD)局部副作用：声音嘶哑、口腔霉菌感染咳嗽，支气管痉挛。全身性作用—仅见于大剂量肾上腺皮质轴抑制；儿童发育滞缓；骨质疏松；皮肤变薄中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):177-185.

口服激素应用对象：重度哮喘、难治性哮喘（5级治疗）药物选择：选用短效制剂，强的松、甲基强的松龙使用方法：用最低维持剂量，每日或隔日一次，早晨顿服副作用：短期使用：增加食欲、水钠潴留、升高血压。长期使用：“满月脸”、骨质疏松、高血压、白内障。中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):177-185.

长效２-激动剂（LABA）沙美特罗Salmeterol：长效

福莫特罗Formoterol,：长效速效特点：吸入一次作用持续12小时。作用：减少吸入激素量，改善肺功能，减少哮喘症状。使用对象：用于中、重度持续哮喘控制症状；副作用：少见，烦躁、震颤、心律加快和心律失常等。单独长期使用可能增加哮喘死亡率治疗地位:不能单独用于哮喘治疗仅限于与ICS联合使用

中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):177-185.ICS/LABA复方制剂

氟替卡松/沙美特罗(舒利迭)

DPI剂量:50g/100g、50g/250g、50g/500g1吸2/日

气雾剂：25g/125g2吸2/日

布地奈德/福莫特罗（信必可）DPI剂量：320g/9g、160g/4.5g、80g/4.5g1吸2/日倍氯米松/福莫特罗(启尔畅)

气雾剂:

100g/6g2吸2/日

超细气颗粒，可以达到肺内远端小气道，肺内的沉积率高。三药均为中重哮喘的首选长期治疗药物。低剂量信必可、启尔畅可用于维持和缓解治疗中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):177-185.抗白三烯药物分类：1.白三烯受体拮抗：

孟鲁司特（Montelukast）商品名：顺尔宁扎鲁司特（Zafirlukast）

2.白三烯合成抑制：

5-脂氧化酶抑制剂（Zileuton）

孟鲁司特：每天晚8时口服1次≥15岁成人10mg；6~14岁儿童5mg;；2-6岁儿童4mg

副作用轻微，偶出现腹痛和头痛。

治疗急性哮喘的作用尚不确定，妊娠及哺乳妇女应慎用。

控制哮喘的作用不如ICS，单独使用仅用于不愿或不能使用ICS的轻度哮喘，多与ICS联合用于中重度哮喘，但疗效不如LABA联合ICS。对阿司匹林哮喘、运动性哮喘有效。对哮喘合并过敏性鼻炎的患者具有双重治疗作用

中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):177-185.

长效茶碱制剂：氨茶碱控释片，茶碱缓释片作用：低剂量的茶碱也有一定抗哮喘气道炎症的作用：应用：单用ICS未控制患者，联合缓释茶碱用于轻-中度哮喘的长期治疗，作为ICS添加治疗，LABA及抗白三烯药物的疗效优于缓释茶碱

副作用：胃肠道不适，头晕，失眠，心慌等中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):177-185.抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗（Omalizumab，商品名：Xolair）药物特性：重组人源化的IgG1单克隆抗体，能与IgE结合从而阻断IgE介导的肥大细胞和嗜碱性细胞活化、脱颗粒。临床疗效：奥马珠单抗可以显著减少重症哮喘患者的急性加重，在一定程度上改善患者的生活质量和肺功能。临床应用：适用于血清IgE水平>300IU/ml，在ICS/LABA治疗基础上的“添加“治疗，即

GINA方案中的第5步治疗缓解药物

（RelieverMedications）药物作用：快速缓解哮喘症状，尽可按需应用药物分类：短效/速效2-受体激动剂茶碱类糖皮质激素短效抗胆碱能药物

缓解药物：短效2-受体激动剂(SABA)剂型:定量气雾剂、雾化溶液及片剂、静滴注射剂、贴剂吸入短效或速效的2-受体激动剂

沙丁胺醇（albuterol，喘乐宁ventolin）

叔丁喘宁（喘康素terbutaline）。剂量：定量气雾剂：根据严重程度2-8喷/d雾化溶液：５mg雾化吸入1次/6h

特点：剂量少：使用剂量明显低于口服剂量起效快：使用后１５分钟作用达高峰副作用小：出现肌肉震颤、心血管系统的副作用较少。但使用剂量过大仍会出现心动过速，甚至心律紊乱。缓解药物：茶碱类药理作用：主要作用是舒张支气管平滑肌，小剂量有一定的抗气道炎症作用。药物种类：氨茶碱、二羟丙茶碱（喘定）、多索茶碱剂型：口服：普通片剂、缓释剂，静脉茶碱类药物治疗急性哮喘不如吸入SABA，二者联合可能有相加作用。轻症患者口服,起效慢,副作用多,不用于急性哮喘静脉给药：茶碱类药物的血药浓度窗较狭窄，有效剂量与中毒剂量较接近，血药浓度和半衰期个体差很大，影响血药浓度的因素很多，临床用药须特别注意。缓解药物：静脉用茶碱类药氨茶碱（Aminophylline）首剂负荷量：4-6mg/kg，250mg氨茶碱加入100ml液体中静脉滴注30分钟维持剂量：0.5～0.8mg/kg/h维持在10～15μg/ml静滴，监测氨茶碱有效安全血药浓度6-15mg/L，不能监测时<0.8g/d(每天总量<1.0-1.2g)多索茶碱：茶碱的衍生物，用药后30分钟血药浓度达峰，半衰期约7小时。用法用量：5～10d为一疗程200mg加入25%葡萄糖注射液至40ml缓慢静脉注射，时间>20分钟，1次/12h300mg加入5%葡萄糖注射液或生理盐水注射液100ml中，缓慢静滴，1次/d中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):177-185.全身性激素：静脉注射剂琥珀酸钠氢化可的松：规格：135mg/支（相当于氢考100mg），半衰期约1.5小时。用法用量：200～1000mg/d，6～8小时分次使用。甲基泼尼松龙：

规格：40mg/ml，抗炎作用是氢化可的松的6倍。用法用量：为80～160mg/d，分次给药。重症患者可适当增加剂量，视病情需要每隔6～8小时重复一次，病情改善后可逐渐减量。中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):177-185.全身激素：口服制剂泼尼松（强的松）和泼尼松龙（甲泼尼龙）：

半衰期1小时左右，对HPA轴抑制时间较短，最为常用。用法用量：泼尼松40～60mg/d（泼尼松龙32～48mg/d），症状改善后，逐渐减量并以吸入激素代替。

地塞米松：

抗炎作用比泼尼松强5倍，血浆半衰期约3.2小时，组织半衰期长达3天，且对HPA轴抑制作用较强，维持时间也较长，故不推荐首选中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):177-185.药理作用：阻断节后迷走神经通路，降低其兴奋性，舒张支气管，减少痰液分泌溴化异托品（Ipratropiumbromide）

异丙托溴铵，商品名：爱全乐（Atrovent）制剂:气雾剂(每喷20μg×200喷)，雾化吸入液(250μg/ml×20ml)。用法用量:定量气雾吸入40μg(2喷),1-3次/d

雾化吸入液:成人1～2ml，6～14岁儿童1ml，1-3次/d噻托溴铵制剂用法：干粉剂18ug1次/d软雾剂2.5ug2吸1次/d

是重度哮喘经高剂量ICS/LABA未达控制者的附加治疗（5级）不良反应：全身不良反应少见,少数人可有口干、咽部刺激和咳嗽。患青光眼、前列腺肥大，妊娠及哺乳妇女慎用。雾化吸入时注意避免药液进入眼睛。抗胆碱药中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):177-185.小结哮喘的治疗药物包括：控制药，缓解药和附加药控制药需每天、长期应用，缓解药只能按需应用，附加药只在第5级应用LABA不能单独用于哮喘的治疗，只能与ICS联合应用内容提要哮喘的长期治疗目标哮喘的治疗药物哮喘的治疗方案及其调整首选控制药物STEP1STEP2低剂量ICS低剂量ICS/LABA*中等/高剂量ICS/LABA附加治疗，如IgE抗体其他可选控制药物考虑低剂量ICS白三烯受体拮抗剂（LTRA）低剂量茶碱*中等/高剂量ICS低剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）高剂量ICS+LTRA（或+茶碱*）LAMA增加低剂量OCS缓解药按需使用SABA按需使用SABA或低剂量ICS/福莫特罗STEP4STEP5STEP3低剂量ICS/LABA中等/高剂量ICS/LABA哮喘的阶梯治疗方案

低剂量ICS/LABAGlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2015.ICS是治疗哮喘的首选控制药分级治疗方案首选控制药物控制药物备选缓解药物低剂量ICS/福莫特罗(丙酸倍氯米松/布地奈德+福莫特罗)MART治疗策略和控制剂+SABA疗效相当MART:维持及缓解治疗GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2015.

尽早初始治疗

哮喘症状不频繁，但患者有≥1个急性发作风险因素(D级证据)哮喘症状或SABA需求为2次/月~2次/周，或每月≥1次因哮喘而憋醒(B级证据)哮喘症状或SABA需求>2次/周(A级证据)大多时候哮喘症状令人烦恼；或每周≥1次因哮喘而憋醒，当任何风险存在(A级证据)哮喘最初表现为重度未控制哮喘，或急性发作(高剂量ICS：A级证据，或中等剂量ICS/LABA：D级证据）哮喘症状或SABA需求<2次/月；过去1个月中未发生因哮喘而憋醒；无急性发作的风险因素，包括去年未发生急性发作：(D级证据)为了最佳的预后，一旦哮喘被诊断应尽快起始常规的每日控制治疗GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2015.新指南明确推荐

ICS/福莫特罗用于维持和缓解治疗第3级和第4级治疗的首选治疗方案ICS/LABA维持治疗+SABA按需治疗作为缓解治疗ICS/福莫特罗维持和缓解治疗ICS/福莫特罗维持和缓解治疗显著降低急性发作和在相对较低的ICS剂量下可提供相似的哮喘控制GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2015.在人群水平治疗方案的选择：效能有效性安全性在人群水平的可用性和治疗成本对于个体化患者的治疗方案选择：首选治疗对于症状的控制和风险的降低患者特征及表型患者的喜好实际问题

人群和患者水平的治疗选择

——提倡个体化的治疗选择

基于症状、急性发作和肺功能的群体平均数据（来自随机对照试验、应用研究和观察数据）对于大部分患者，每一阶梯的“首选”药物就是最佳治疗与患者/父母/看护者讨论以下问题，以共同决策是否有任何与其他患者不同的可预测其未来风险或治疗反应差异的特征？是否有任何可能影响预后的可改变的危险因素或合并症患者的目的、信念和对哮喘和药物关注的是什么？吸入器技术-在训练后患者可正确使用吸入器？依从性–患者喜欢服用药物的的频次？治疗成本-患者是否负担得起的药物？对于个体患者，首选不一定是最佳治疗，应寻找适合自己的个体化治疗GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2015.控制部分控制未控制急性加重控制水平维持治疗并明确最低治疗级别考虑升级治疗，已达到控制升级治疗直至达到控制按急性加重治疗治疗措施治疗级别降级升级第1级第2级第3级第4级第5级降级升级

GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2012.治疗方案调整三种升级治疗方法持续升级治疗（至少在2-3个月）对起始治疗无应答，且证明症状与哮喘相关、吸入技术和依从性良好，且已关注到可改善危险因素的患者。任何升级治疗均应被视为一个治疗试验，并在2-3个月后评估治疗应答。如果没有应答，治疗应降至之前的水平，并考虑替代治疗或转诊。短期升级治疗（1-2周）偶然的短期内增加维持治疗的ICS剂量1-2周可能是必要的，例如，在病毒感染或季节性过敏原暴露时。这可以由患者或医疗人员根据患者的书面哮喘行动计划制定。每日调整对于处方布地奈德/福莫特罗或倍氯米松/福莫特罗作为维持和缓解治疗的患者在继续维持剂量的治疗下，患者根据其症状，每日调整ICS/福莫特罗按需治疗剂量的次数哮喘症状和呼气气流受限是可变的，需要临床医生和/或患者定期调整治疗。GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2015.何时开始降级治疗？大多数哮喘控制药物，在初始治疗后数天内哮喘病情开始改善，但只有在3－4个月后才可能发挥最大作用只有当哮喘达到并维持哮喘控制至少3个月时，才能考虑减量治疗对于严重的，临床治疗不充分的哮喘患者，哮喘控制药物发挥最大作用的时间可能更长，重度难治哮喘可能需要终生用药。GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2011.降级治疗总原则当哮喘症状达到良好控制，肺功能已稳定≥3个月则考虑降级治疗（证据D）。若患者存在急性加重的危险因素或固定的气流受限，无严密监管下不能降级治疗。选择适当的时间（无呼吸道感染，病人不旅行，没有怀孕）降级治疗。在降级过程中监测记录患者的症状控制，肺功能和风险因素，提供书面哮喘行动计划，确保患者有足够的药物，必要时恢复前的剂量;监测症状和/或PEF;并安排随访（证据D）。间隔3个月降低ICS剂量25-50％，对于大多数患者是可行和安全的(证据B)12342012年GINA指南建议是每间隔3个月降低ICS剂量50%降级的目的：应用最小有效治疗，可能降低治疗成本和潜在的副作用GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2015.降级治疗方案目前治疗级别

目前使用的药物和剂量降级治疗方案证据Step5高剂量ICS/LABA+OCS

高剂量ICS/LABA+其他添加药物

持续高剂量ICS/LABA，并降低OCS剂量使用痰检查结果指导的方法以降低OCS剂量隔日OCS治疗

采用高剂量ICS替代OCS寻求专家意见DBDDDStep4中-高剂量ICS/LABA维持治疗

中剂量ICS/福莫特罗作为维持和缓解治疗高剂量ICS+第2个控制药物继续ICS/LABA联合治疗，通过可获得的配方剂型降低50%的ICS停用LABA更可能导致疾病恶化降低维持治疗的ICS/福莫特罗至低剂量，并持续按需给予低剂量的

ICS/福莫特罗作为缓解治疗

降低ICS剂量达50%，并持续第二个控制药物的治疗BAD

BStep3低剂量ICS/LABA维持治疗低剂量ICS/福莫特罗作为维持和缓解治疗中-高剂量ICS降低ICS/LABA至一天一次

停用LABA更可能导致疾病恶化降低维持治疗的ICS/福莫特罗剂量至每天一次，且持续按需给予低剂量的ICS/福莫特罗作为缓解治疗

降低ICS剂量达50%DAC

BStep2低剂量ICS低剂量ICS或LTRA一天一次用药当无症状持续2个月，且患者无危险因素时可考虑停用控制药物。制定书面的哮喘行动计划，且密切监测在成人中不建议完全停用ICS，因为可增加急性加重风险ADAGlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2015.处理其他可逆的危险因素

即使在目前治疗方案的给予最大剂量的药物，一些患者仍会有病情恶化。即使只有一次病情恶化，患者在未来12月内再次病情恶化的风险就会增加。

在临床实践中，通过优化哮喘治疗方案和确认并处理可逆的危险因素，可以降低病情发作的风险。并非所有的危险因素都需要采取治疗措施或者相应的升级治疗措施有效。

GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2015.处理可变的危险因素以缓解病情恶化

危险因素

治疗方案

存在≥1个病情恶化危险因

•确保给患者处方常规含有ICS的控制药

素的患者（包括症状控制较差者）

•确保患者应用适合他们健康知识水平的治疗方案

•相对于低风险患者，回访此类患者要更频繁。

•经常检查吸入器技术的正确性和患者的依从性

•发现任何可逆的危险因素

一年内病情严重恶化≥1次

•考虑可替换的控制性方案以降低病情恶化的风险，如：ICS/福

莫特罗的维持和缓解治疗方案

•如果不存在任何危险因素，考虑强化治疗

•发现并避免导致病情恶化的激发因素

吸烟

•通过其他患者或家属鼓励患者戒烟，并提供建议和资源

•如果哮喘控制不好时，考虑大剂量的ICS

FEV1偏低，特别是低于预计

•可以考虑3个月大剂量ICS治疗和/2周OCS的实验性治疗

值60%时

•排除其他肺部疾病，如COPD