症状性动脉粥样硬化的科学治疗法

症状性动脉粥样硬化的科学治疗法5月1日，AHA/ASA与Stroke杂志联合在线发布：《2014卒中/TIA二级预防指南》新指南*一经发表，便获得了美国神经外科医师协会和神经外科医师大会的大力支持，美国神经病学会高度肯定“指南作为神经科医生教育工具的价值”开篇重点2014AHA/ASA新指南*提高了对临床无症状脑梗死的影响的认识，指出其为二级预防的一个重要方面也是一个全新问题2014AHA/ASA新指南*围绕卒中/TIA二级预防多个方面进行更新*2014AHA/ASA新指南：2014卒中和短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南（2014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南）

KernanWN,etal.Stroke,July20142014AHA/ASA新指南：诸多更新内容引发临床关注血压管理非心源性卒中/TIA的抗血小板治疗心源性栓塞的药物治疗血脂管理FOCUSKernanWN,etal.Stroke,July20142014AHA/ASA新指南：血脂管理推荐KernanWN,etal.Stroke,July2014StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]

强调综合危险因素控制如控制血压、胆固醇、体重和体育锻炼，目的是降低卒中再发及其他心血管事件风险基于2013ACC/AHA减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南，提出重要的新推荐和修订新指南中关于血脂异常管理的新推荐与2013ACC/AHA胆固醇指南的精神保持一致2013ACC/AHA胆固醇指南：充分肯定LDL-C在动脉粥样硬化发生与发展中的核心作用

紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险

基于RCT证据，明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群

推荐不同获益人群启动不同强度他汀治疗，并明确他汀种类/剂量

更新了一级预防风险评估模型，建议同时评估10年和终生心血管疾病风险对动脉粥样硬化源性缺血性卒中/TIA患者：

推荐强化他汀治疗KernanWN,etal.Stroke,July2014对动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA且LDL-C≥100mg/dl的患者，无论是否存在其他临床ASCVD证据，推荐使用强化他汀治疗以降低卒中和心血管事件风险（内容修订*）I，B对动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA且LDL-C<100mg/dl的患者，无其他临床ASCVD证据，推荐使用强化他汀治疗以降低卒中和心血管事件的危险（新推荐）I，C对缺血性卒中或TIA并合并其他ASCVD的患者，应根据2013ACC/AHA指南进行管理，包括改变生活方式、饮食控制和推荐的药物治疗（内容修订*）I，A*基于2013ACC/AHA指南进行的内容修订对伴颅内、外动脉粥样硬化狭窄的IS/TIA患者：

推荐综合危险因素控制，强化他汀治疗是基石KernanWN,etal.Stroke,July2014认为主动脉弓动脉粥样硬化是缺血性卒中和TIA的重要病因。对缺血性卒中或TIA并存在主动脉弓动脉粥样硬化斑块的患者，推荐他汀治疗I，B颅内动脉粥样硬化：对由主要颅内动脉50%～99%狭窄引起的缺血性卒中或TIA患者，推荐血压维持在140mmHg以下和强化他汀治疗I，B颅外颈动脉疾病：对所有颈动脉狭窄合并TIA或缺血性卒中患者，推荐优化药物治疗包括抗血小板治疗、他汀治疗和纠正危险因素I，A颅外椎基底动脉疾病：对所有近期发生症状性颅外椎基底动脉狭窄的患者，推荐进行常规预防治疗，重点为抗栓治疗、降脂、控制血压和优化生活方式I，C继续推荐：不同获益人群启动不同强度他汀治疗，并明确他汀种类/剂量高强度他汀治疗：对有ASCVD症状、年龄≤75岁、LDL-C≥190mg/Dl，或合并糖尿病和10年ASCVD风险≥7.5%患者

降低LDL-C≥50%中强度他汀治疗：对其他由2013ACC/AHA指南推荐的需中强度他汀治疗的ASCVD获益人群

降低LDL-C≈30%<50%他汀种类和剂量选择推荐：与2013ACC/AHA指南一致KernanWN,etal.Stroke,July2014StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]依据高质量RCT证据，2013ACC/AHA指南推荐

瑞舒伐他汀20mg为有充分证据的高强度他汀高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗每日剂量平均约降低LDL-C≥50%每日剂量平均约降低LDL-C30%~<50%每日剂量平均约降低LDL-C<30%阿托伐他汀(40†)-80mg瑞舒伐他汀20(40)mg阿托伐他汀10(20)mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀20–40mg‡

普伐他汀40(80)mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2–4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10–20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。†仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量‡尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量 StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]2011年AHA/ASA卒中二级预防指南2014年AHA/ASA卒中二级预防指南缺血性卒中或TIA患者，如胆固醇高，或者同时患有CHD所有有颈动脉狭窄的TIA或卒中患者无CHD史的缺血性卒中或TIA患者，如有动脉粥样硬化证据、LDL-C≥100mg/dl(2.6mmol/L)缺血性卒中或TIA并合并其他ASCVD的患者所有有颈动脉狭窄的TIA或卒中患者动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA患者无论胆固醇水平不仅限于合并CHD相同颅内动脉50～99%狭窄引起的缺血性卒中或TIA患者对缺血性卒中或TIA并存在主动脉弓动脉粥样硬化斑块的患者无论LDL-C水平无论是否有CHD病史新增人群2014AHA/ASA新指南

他汀尤其是强化他汀治疗的人群进一步扩大FurieKL,etal.Stroke2011KernanWN,etal.Stroke,July2014聚焦症状性动脉粥样硬化狭窄药物治疗策略颅内动脉粥样硬化颅外椎基底东脉粥样硬化颅外颈动脉粥样硬化主动脉弓动脉粥样硬化KernanWN,etal.Stroke,July2014颅内动脉粥样硬化FOCUS颅内动脉粥样硬化：

全世界范围内卒中最常见的病因之一Stroke.

2008

Aug;39(8):2396-9中国神经精神疾病杂志.2012.38(3):129-14533-50%患者比例（%）卒中伴大动脉颅内闭塞性疾病患者的比例sICAS常见危险因素：年龄性别高血压糖尿病

高脂血症sICAS:症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄颅内动脉狭窄患者缺血性卒中年复发风险较高症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄有很高的临床复发风险，风险高低因其狭窄部位不同而异。ICA颅内段狭窄患者，狭窄血管区域缺血性卒中的年复发率约为8％，任何血管区缺血性卒中的年发生率为4％～12％。中国神经精神疾病杂志.2012.38(3):129-145评估颅内动脉粥样硬化治疗选择的相关大型研究：

WASID研究和SAMMPRIS研究WASID研究SAMMPRIS研究SAMMPRIS研究推动了2014AHA/ASA新指南的更新DerdeynCP,etal.Lancet.2014Jan25;383(9914):333-41.ChaturvediS,etal.Neurology2007;69;2063-2068SAMMPRIS研究：

强化药物治疗使颅内动脉严重狭窄的高危患者获益颅内动脉狭窄的支架治疗与强化药物治疗的对照研究入组人群：该研究纳入451例短暂性脑缺血发作或非致残性卒中后30天内患者，高危颅内动脉狭窄（70%~99%）主要研究终点：入组30天内卒中或死亡，责任血管的血管成形术操作后随访过程中的脑卒中或死亡，入组30天后责任血管区域的脑卒中DerdeynCP,etal.Lancet.2014Jan25;383(9914):333-41.强化药物治疗方案：ASA策略主要危险因素控制+抗血小板治疗非HDL-C<100mg/dlHbA1c<7.0%吸烟停止体重1)基线BMI25-27,体重控制目标BMI<252)基线BMI>27,体重控制目标为体重减轻10%运动≥30分钟，3x/wk次要危险因素控制+生活方式干预DerdeynCP,etal.Lancet.2014Jan25;383(9914):333-41.30天随访结果：强化药物治疗显著降低颅内动脉严重狭窄的高危患者主要终点事件发生率NEnglJMed.2011;365:993–10031年随访结果：强化药物治疗显著降低颅内动脉严重狭窄的高危患者主要终点事件发生率NEnglJMed.2011;365:993–10031年终点事件率20%1年终点事件率12.2%3年随访结果：

强化药物治疗获益优于Wingspan支架植入DerdeynCP,etal.Lancet.2014Jan25;383(9914):333-41.SAMMPRIS研究事件发生率明显减少的关键因素:

强化药物治疗

事件发生率（%）WASID研究阿司匹林/华法林+常规风险因素管理VS降脂+降压+抗血小板+积极改善生活方式等SAMMPRIS研究NEnglJMed.2011;365:993–1003依据SAMMPRIS研究人群标准将WASID的研究人群匹配,比较两个研究中颅内动脉严重狭窄（70%~99%）高危患者的事件发生率强化降低LDL-C达是关键因素之一他汀药物治疗：瑞舒伐他汀20/40mgDerdeynCP,etal.Lancet.2014Jan25;383(9914):333-41.第2年随访结果：药物治疗组患者

LDL-C降低至＜的比例超过70%DerdeynCP,etal.Lancet.2014Jan25;383(9914):333-41.ChaturvediS,etal.Neurology2007;69;2063-2068SAMMPRIS研究WASID研究仅有10%的患者LDL-C，82.4%的患者在试验期间服用他汀第24个月随访LDL-C(<1.8mmol/L)的患者比例(%)药物治疗组PTAS组基于SAMMPRIS研究结果，2014AHA/ASA新指南更新了颅内动脉狭窄所致IS/TIA患者治疗策略主要颅内动脉狭窄50%~99%所致缺血性卒中/TIA患者，应维持收缩压低于140mmHg，并给予大剂量强化他汀治疗

(Ⅰ，B，推荐力度加强)对于主要颅内动脉重度狭窄（70%~99%）所致缺血性卒中/TIA，予阿司匹林和氯吡格雷治疗后复发患者，应使收缩压<140mmHg并予大剂量强化他汀治疗，单独动脉成形术或置入非Wingspan支架的临床疗效尚未确定(Ⅱb，C,新增推荐)主要颅内动脉重度狭窄（70%~99%）所致缺血性卒中/TIA患者，初始治疗不建议植入Wingspan直接系统，即使对于发病时正在服用抗栓药物患者(Ⅲ，B,新增推荐)KernanWN,etal.Stroke,July2014中国神经精神疾病杂志.2012.38(3):129-1452012年《症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄中国专家共识》对sICAS患者降脂治疗推荐：推荐尽早启动他汀类药物治疗，建议目标LDL-C降至1.81mmol/L(70mg/dL)以下或使LDL-C下降幅度>50%，并长期维持瑞舒伐他汀20mg早期干预

可改善急性卒中患者颅内动脉硬化摘要号：80瑞舒伐他汀20mg/d（n=15）急性卒中患者颅内动脉粥样硬化结果：瑞舒伐他汀20mg/d早期干预可显著改善症状性颅内粥样硬化斑块。使颅内粥样硬化斑块负担和活化均减退，与治疗前相比，作为斑块负担标志的管壁面积在治疗后显著减少（22）；作为斑块活化标志物的管壁内面积增强亦在治疗后显著减少(P=0.013)。随访期间无患者终止他汀治疗。在治疗前和治疗后3-6个月使用高分辨MRI评估他汀对症状性颅内斑块的影响亚裔人群,颅内斑块研究聚焦症状性动脉粥样硬化狭窄药物治疗策略颅内动脉粥样硬化颅外椎基底动脉粥样硬化颅外颈动脉粥样硬化主动脉弓动脉粥样硬化KernanWN,etal.Stroke,July2014FOCUS2014AHA/ASA新指南：

新增主动脉弓动脉粥样硬化内容及推荐KernanWN,etal.Stroke,July2014主动脉弓动脉粥样硬化斑块及其进展

与缺血性脑血管事件相关法国卒中患者主动脉斑块国际多中心前瞻性研究：卒中的危险随主动脉弓斑块厚度的增加而增加，当斑块厚度≥4mm时，危险会明显增加TheFrenchStudyofAorticPlaquesinStrokeGroup.TheNEngJMed.1996May9;334(19):1216-21.他汀能够预防主动脉弓斑块患者的卒中复发严重胸主动脉斑块的519例卒中/TIA患者，使用他汀，华法林或抗血小板治疗，多因素分析显示：他汀能够预防事件的再发（）严重胸主动脉斑块患者采用3种药物治疗后无事件复发率严重胸主动脉斑块患者采用3种药物治疗后血栓事件风险TunickPA,etal.AmJCardiol.2002Dec15;90(12):1320-5.瑞舒伐他汀有效改善

脑栓塞患者的主动脉弓(CAP)斑块形态研究目的：确定复杂主动脉弓斑块(CAP)的独立预测因子，并探讨瑞舒伐他汀是否改善LDL-C水平正常的脑栓塞(CE)患者的血脂谱，从而改善CAP形态和直径研究设计：评估指标：血脂谱和氨基酸代谢实验室数据：LDL-C、HDL-C、TG、ApoB、ApoA-1、血浆总体同型半胱氨酸、hs-CRP和D-二聚体浓度TEE随访时间：6个月急性脑栓塞患者（n=56）在缺血性卒中发生后2周内行经食道超声心动图(TEE)检查LDL-C＜140mg/dl且未接受降脂药物治疗基于TEE结果组A：伴有CAP(n=24)组B：无CAP(n=32)瑞舒伐他汀5mg/d（n=18）12例患者维持5mg瑞舒伐他汀治疗6例患者瑞舒伐他汀剂量降至KanekoK,etal.JStrokeCerebrovascDis.2014Jul;23(6):1682-9.亚裔人群,主动脉弓斑块研究瑞舒伐他汀有效改善脑栓塞(CE)

患者的血脂谱，从而改善CAP形态

基线6个月基线6个月基线6个月基线6个月主动脉弓内膜中层厚度基线时TEE检查的主动脉弓斑块形态：CAP直径为9.2mm，且箭头所指部位表现为凸出，溃疡，和不规则的表面6个月时TEE检查的主动脉弓斑块形态：CAP直径为5.7mm，箭头所指部位表面光滑（1例患者的TEE检查结果）亚裔人群,主动脉弓斑块研究KanekoK,etal.JStrokeCerebrovascDis.2014Jul;23(6):1682-9.超过60%的患者

经瑞舒伐他汀治疗后斑块形态改善

亚裔人群,主动脉弓斑块研究KanekoK,etal.JStrokeCerebrovascDis.2014Jul;23(6):1682-9.聚焦症状性动脉粥样硬化狭窄药物治疗策略颅内动脉粥样硬化颅外椎基底动脉粥样硬化颅外颈动脉粥样硬化主动脉弓动脉粥样硬化KernanWN,etal.Stroke,July2014FOCUS对伴颅外动脉粥样硬化狭窄的IS/TIA患者：

推荐综合危险因素控制，强化他汀治疗是基石KernanWN,etal.Stroke,July2014颈动脉内膜中层厚度增厚及颈动脉粥样硬化性病变是

缺血性卒中的预测因素ChamblessLE,etal.AmJEpidemiol,2000,151:478-487.ARIC研究（n=7,865）（n=6,349）95%CI95%CI线性曲线样条曲线P=IMT每增加卒中风险增加36%，95%CI:1.16-1.59)P=IMT每增加卒中风险增加21%，95%CI:1.05-1.39)荟萃分析：颈动脉内膜中层厚度(CIMT)

每增加，卒中风险提高13%荟萃分析入选了8项观察性研究，共37197名受试者，评估颈动脉内膜中层厚度（CIMT）与心血管疾病之间的相关性。其中5项研究设定了卒中作为研究终点。LorenzMW,etal.Circulation2007;115(4):459–67.研究风险率95%CI样本量心血管健康研究(CHS)1.131.08-1.194476社区中动脉粥样硬化危险研究(ARIC)1.131.09-1.1814165Rotterdam研究1.761.09-1.265479马尔默饮食和癌症研究亚组(MDCS)1.121.01-1.255163颈动脉粥样硬化进展研究(CAPS)1.091.00-1.195052总体1.131.10-1.16343350.91.01.11.21.31.4IMT每0.1mm差异的风险率(95%CI)他汀治疗可稳定甚至逆转动脉粥样硬化斑块1.NissenSE,etal.NEnglJMed.2006;354(12):1253-63.2.TardifJC,etal.Circulation.2004;110(21):3372-7.3.NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556-65.4.NissenSE,etal.JAMA.2004;292(18):2217-25.5.NissenSE,etal.JAMA.4;291(9):1071-80.†ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%）*ASTEROID和REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。动脉粥样病变体积百分比*的变化（％）病变进展060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀

平均LDL-C(mg/dl)病变消退50METEOR研究：研究设计主要终点

：CIMT最大值变化的速率(mm/yr)，以颈动脉全部12个节段为基础(左、右颈总动脉，颈动脉窦以及颈内动脉的近端和远端血管壁)CrouseJR,etal.JAMA.2007Mar28;297(12):1344-53.无症状的CHD患者(n=984)IMT最大值≥1.2–<3.5mm中度的高胆固醇血症男性(年龄介于45-70岁)女性(年龄介于55-70岁)瑞舒伐他汀40mg(n=702)安慰剂(n=282)脂质

安全性CIMT

安全性脂质

安全性CIMT脂质

安全性脂质

安全性

CIMT

安全性CIMT

安全性随访:周数:

1–6405661372683995210651178129113104导入/符合标准

2–4

3–2西方人群,颈动脉斑块研究CrouseJR,etal.JAMA.2007Mar28;297(12):1344-53.进展消退安慰剂;CIMT的变化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的变化(95%CI)时间(年)颈动脉12个位点IMT的变化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03P=NS(瑞舒伐他汀40mg与零斜率相比)安慰剂+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P<0.0001(瑞舒伐他汀40mg与安慰剂相比)CIMT=颈动脉内膜中层厚度2007年11月8日，由于METEOR研究的结论，FDA批准了瑞舒伐他汀新的适应症：延缓动脉粥样硬化进展瑞舒伐他汀组LDL-C较基线降低48.3%METEOR研究主要终点：

瑞舒伐他汀40mg显著延缓颈动脉内-中膜厚度的增厚西方人群,颈动脉斑块研究瑞舒伐他汀对中国颈动脉粥样硬化患者内中膜厚度和安全性的荟萃分析冯雪茹刘梅林张婧薇等.中华心血管病杂志2014;42:247-253.瑞舒伐他汀vs.安慰剂/空白对照组显著降低颈动脉IMT共纳入文献28篇，包括1,392例中国颈动脉粥样硬化患者，其中关于瑞舒伐他汀vs.其他他汀类药物的文献7篇最新中国证据,颈动脉斑块研究-0.5-0.2500.250.50.01-0.47-0.08-0.18-0.05-0.130.01-0.070.07-0.160.230.050.040.040.83.15.667.90.490.300.300.030.160.070.090.16335087300.510.350.330.070.390.120.130.023350913011350330.07-0.17-0.04-0.300.120.120.1322.617.41.60.150.350.140.0411250320.120.360.260.17亚组合计30-0.02-0.220.103.50.230.16300.230.26赵静茜和晋万强林泽鹏等随访12个月黄胜立异质性检验

Chi2=0.13,df=2(P=0.93):I2=0合并效应量检验Z=4.95(P<0.01)丰庆春和刘翔张志伟和林泽鹏李大庆杨昌林0.02-0.070.0477.4200204亚组合计异质性检验

Chi2=2.37,df=3(P=0.50):I2=0合并效应量检验Z=3.32(P<0.01)随访6-8个月研究瑞舒伐他汀组例数均数标准差对照组例数均数标准差权重（%）均数差值95%CI固定效应模型有利于对照组有利于瑞舒伐他汀组0.04-0.080.06100212317总计异质性检验

Chi2=10.23,df=6(P=0.12):I2=41%合并效应量检验Z=5.27(P<0.01)亚组差异检验

Chi2=7.72,df=1(P=0.005):I2=87%在丰庆春和刘翔的研究中，有阿托伐他汀和辛伐他汀2种对照，考虑到独立性的问题，仅纳入辛伐他汀对照的数据瑞舒伐他汀vs.其他他汀类药物显著降低颈动脉IMT冯雪茹刘梅林张婧薇等.中华心血管病杂志2014;42:247-253.共纳入文献28篇，包括1,392例中国颈动脉粥样硬化患者，其中关于瑞舒伐他汀vs.其他他汀类药物的文献7篇该荟萃分析为瑞舒伐他汀延缓/逆转中国人群颈动脉粥样硬化提供了有效性及安全性的充分证据最新中国证据,颈动脉斑块研究瑞舒伐他汀对中国颈动脉粥样硬化患者内中膜厚度和安全性的荟萃分析2014AHA/ASA卒中二级预防指南2014AHA/ASA新指南:更新亮点与启示强化降脂仍是缺血性卒中/TIA患者二级预防的核心综观国内外指南或共识，尽管推荐方式略有不同，但其目的一致，即为确保获益最大化，应强化降低LDL-C，推荐将LDL-C降低≥50%或LD