不明原因肝病病例分享

（优选）不明原因肝病病例分享本文档共61页；当前第1页；编辑于星期三\0点10分第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除非感染因素

酒精药物或工业毒物自身免疫遗传代谢胆汁淤积肝静脉回流受阻血液系统疾病

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自身免疫性抗体、体液免疫（包括IgG4）、血沉甲状腺功能糖、尿酸、血脂、血气、尿酮体血清铜、铜蓝蛋白、尿铜、转铁蛋白饱和度、铁蛋白免疫固定电泳骨髓穿刺或活检/肝穿刺影像学本文档共61页；当前第2页；编辑于星期三\0点10分第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除病史刘x，男性，24岁，****县人，2015-09-10入院

反复身目黄染伴皮肤瘙痒8年余，再发2天。无畏寒、发热，无腹痛，无排白陶土样大便既往史、流行病学史、家族史无特殊除护肝药物外，无长期服用其它药物史无饮酒史本文档共61页；当前第3页；编辑于星期三\0点10分第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除查体无慢性肝病体征皮肤巩膜中度黄疸抓痕脾轻度肿大本文档共61页；当前第4页；编辑于星期三\0点10分第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除时间ASTALTGGTALPALBGLBTBDBTBAHgbPTCr2014-02-2095653610442.320.316213823911812.479.32014-03-0641492913935.620.62201781929822.4812014-03-11353839.722.93442631061581甲强龙80mgqdiv*7天，60mgqdiv*14天，40mgqdiv*14天，后改美卓乐口服，每周减量4mg2014-07-032112107947.820.71648.81212015年2015-09-20321012712839.921.4121992821181362.7本文档共61页；当前第5页；编辑于星期三\0点10分第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除思路第一步本文档共61页；当前第6页；编辑于星期三\0点10分第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除病毒学标记物：甲肝、乙肝、丙肝、戊肝、EBV、CMV无感染依据自身免疫性肝炎抗体阴性；ANCA抗体阴性；抗心磷脂抗体正常甲功七项未见异常铜蓝蛋白0.258g/LG-6PD＋地贫常规：HbA25.9％（地中海贫血）寄生虫卵计数为0个/g本文档共61页；当前第7页；编辑于星期三\0点10分第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除2014-02-25上腹部MR＋MRCP：肝脾肿大，考虑系统性疾病；慢性胆囊炎；肝内胆管走形稍僵硬，考虑胆管炎，硬化性胆管炎可能性大2014-02-26肝穿刺活检病理：肝细胞轻度水样变性可见明显广泛的毛细胆管胆栓及肝细胞内胆色素沉积，符合肝内瘀胆性病变不支持PSC免疫组化，小胆管未见明显增生本文档共61页；当前第8页；编辑于星期三\0点10分第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除思路第二步本文档共61页；当前第9页；编辑于星期三\0点10分第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除时间ASTALTGGTALPALBGLBTBDBTBAHgbPTCr2014-02-2095653610442.320.316213823911812.479.32014-03-0641492913935.620.62201781929822.4812014-03-11353839.722.93442631061581甲强龙80mgqdiv*7天，60mgqdiv*14天，40mgqdiv*14天，后改美卓乐口服，每周减量4mg2014-07-032112107947.820.71648.81212015-09-20321012712839.921.4121992821181362.7本文档共61页；当前第10页；编辑于星期三\0点10分GGT正常的肝内胆汁淤积性黄疸GGT正常/胆汁酸升高GGT正常/胆汁酸正常进行性家族性肝内胆汁淤积症1型进行性家族性肝内胆汁淤积症2型良性复发性肝内胆汁淤积1型良性复发性肝内胆汁淤积2型家族性高胆烷血症关节弯曲-肾小管功能不全-新生儿胆汁淤积综合征进行性家族性肝内胆汁淤积症4型（先天性胆汁酸合成缺陷1型）先天性胆汁酸合成障碍2型先天性胆汁酸合成障碍3型先天性胆汁酸合成障碍酰化作用缺陷思路第三步本文档共61页；当前第11页；编辑于星期三\0点10分胆汁酸合成胆固醇27-羟胆固酸CYP7A17α-4-胆固醇酯-3-酮HSD3B77α-羟胆固醇CYP27A13β,7α-二羟-5-胆固醇酸CYP27A1CYP7B17α-羟-3-酮-4-胆烷酸HSD3B77α,12α-二羟-4-胆固烯-3-酮CYP8B13α,7α-二羟-5β-胆烷酸3α,7α,12α-三羟-5β-胆烷酸7α,12α-二羟-5β-胆烷酸胆酸鹅脱氧胆酸δ-4-3-氧固醇-5β-还原酶CYP27A1胆酰辅酶A鹅脱胆酰辅酶A甘氨/牛磺氨基酸N-酰基转移酶1型2型3型FHC酰化胆汁酸分泌、输出障碍GGT正常/胆汁酸正常GGT正常/胆汁酸升高本文档共61页；当前第12页；编辑于星期三\0点10分GGT正常/胆汁酸升高的肝内胆汁淤积性黄疸ATP8B1基因变异胆汁酸分泌受干扰进行性家族性肝内胆汁淤积症Ⅰ型良性复发性肝内胆汁淤积Ⅰ型ABCB11基因变异胆盐输出泵BSEP功能下降，胆汁酸分泌减少进行性家族性肝内胆汁淤积症Ⅱ型良性复发性肝内胆汁淤积Ⅱ型良性复发性肝内胆汁淤积进行性家族性肝内胆汁淤积症发病年龄差异、肝硬化程度不同，但可以进展思路第四步：ATP8B1、ABCB11基因变异较FHC常见本文档共61页；当前第13页；编辑于星期三\0点10分GGT正常/胆汁酸升高的肝内胆汁淤积性黄疸p.Arg602Stop/p.Gly1022Arg复合杂合突变ATP8B1基因CGA-TGA，P.Arg602Stop突变本文档共61页；当前第14页；编辑于星期三\0点10分第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除【良性复发性肝内胆汁淤积诊断标准】至少两次黄疸发作，并且发作间期具有持续数月至数年的无症状期实验室发现与肝内胆汁淤积情况相符合血清GGT水平正常或轻度升高黄疸出现前即可出现严重瘙痒肝活检证实中央小叶内胆汁淤积胆管造影证实肝内胆管正常排除与胆汁淤积相关的已知因素（药物、妊娠等）本文档共61页；当前第15页；编辑于星期三\0点10分第一章千头万绪肝疾病思维开阔多排除思维开阔排除容易排除的疾病本文档共61页；当前第16页；编辑于星期三\0点10分第二章经验检验相益彰蛛丝马迹溯根源病例分享噬血细胞综合征概述病例1病例2病例3病例4一元二元谨慎诊断捉住特点小心求证突破常规敢于挑战善于总结指导方向本文档共61页；当前第17页；编辑于星期三\0点10分病例1一元二元谨慎诊断病史李XX，18岁女性，******区人，学生反复腹胀、双下肢浮肿半年学习能力下降1年生长发育无特殊，无月经来潮母亲HBsAg阳性，肝功能正常查体身高170cm，体重60kg，面色晦暗、脾中度肿大、双下肢轻度凹陷性水肿本文档共61页；当前第18页；编辑于星期三\0点10分病例1一元二元谨慎诊断检查

血常规：三系减少（PLT37*109/L）生化：低蛋白血症（ALb26.7g/L）转氨酶轻度升高HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性HBV-DNA2.13e1IU/ml抗可溶性肝胰抗原抗体弱阳性外院CT：肝硬化，弥漫再生结节形成，门静脉高压，脾大（10个肋单元）本文档共61页；当前第19页；编辑于星期三\0点10分病例1一元二元谨慎诊断

18岁肝硬化学习能力下降1年生长发育无特殊，但无月经来潮母亲HBsAg阳性，肝功能无明显异常乙肝病毒低度复制铜蓝蛋白0.0358g/L不能轻易解释的地方本文档共61页；当前第20页；编辑于星期三\0点10分病例1一元二元谨慎诊断1.18岁肝硬化2.学习能力下降3.无月经来潮4.铜蓝蛋白显著下降支持点如何求证1.尿铜2.双眼角膜K-F环3.头颅MR4.基因检测

失代偿期肝硬化肝铜检查存在禁忌本文档共61页；当前第21页；编辑于星期三\0点10分病例1一元二元谨慎诊断ATP7B基因检测到p.Gly561Ala-fsx7p.Gly943Asp复合杂合突变本文档共61页；当前第22页；编辑于星期三\0点10分病例1一元二元谨慎诊断18岁肝硬化学习能力下降无月经来潮铜蓝蛋白0.358g/L尿铜539ug/24hATP78基因检测到复合杂合突变本文档共61页；当前第23页；编辑于星期三\0点10分病例1一元二元谨慎诊断最后诊断

肝硬化（乙型肝炎后+肝豆状核变性）食管胃底静脉曲张脾功能亢进治疗

二巯丙磺酸钠大剂量锌剂驱铜治疗本文档共61页；当前第24页；编辑于星期三\0点10分病例1一元二元谨慎诊断

【肝豆状核变性早期可治，临床需减少漏诊】肝脏损害可表现为转氨酶升高、肝硬化、肝衰竭、脂肪肝、自身免疫性肝炎等，临床复杂多变中老年不能排除铜蓝蛋白正常不能排除，铜蓝蛋白下降不能盲目诊断（鉴别如ICC、遗传性铜蓝蛋白缺乏症等）暴发性肝衰竭合并急性Coombs阴性血管内溶血、急性肾衰竭需高度怀疑肝豆状核变性（尤其是ALP正常UA下降）儿童脂肪肝、自身免疫性肝炎需注意排除合并肝豆状核变性常见ATP7B基因复合杂合突变，非人工判读结果易漏诊青霉胺使用需谨慎，不能与锌剂同时口服，应间隔本文档共61页；当前第25页；编辑于星期三\0点10分第二章经验检验相益彰蛛丝马迹溯根源病例1病例2病例3病例4一元二元谨慎诊断捉住特点小心求证突破常规敢于挑战善于总结指导方向本文档共61页；当前第26页；编辑于星期三\0点10分病例2捉住特点小心求证病史刘XX，男，14岁，*********市人反复鼻出血10年4年前出血量较多，当地住院检查WBC1.84*109/L，PLT41*109/L，CT提示肝脾肿大，肝功能提示转氨酶升高，拟特发性血小板减少性紫癜，转诊某大学附属医院，行脾切除手术4年来多次检查提示转氨酶升高约2-3倍本文档共61页；当前第27页；编辑于星期三\0点10分病例2捉住特点小心求证足月顺产，生长发育同同龄人无明显差异婴幼儿期及儿童期无频繁进食，无发作性心慌、手抖、出汗、晕厥等病史；无腹部隆起无肢体震颤、行走不稳否认病毒性肝炎家族史；否认家族成员中相类似病史查体：腹部平软，肝右肋下4cm可触及，质硬，边缘锐，表面不光滑，无压痛本文档共61页；当前第28页；编辑于星期三\0点10分病例2捉住特点小心求证检查血常规：WBC3.66*109/L，PLT227*109/L生化：ALT77U/L，AST88U/L，GGT213U/L，ALP512U/L，白蛋白、胆红素、血脂、血糖、肌酶、肌酐、尿素氮均未见异常凝血：11.0sec病毒学标记物：乙肝表面抗原阴性，HBV-DNA内标法Notdetected；丙肝抗体阴性；CMV-IgM阴性，EB-IgA阴性铜蓝蛋白正常；铁蛋白正常自身免疫性肝炎抗体（12项）阴性

本文档共61页；当前第29页；编辑于星期三\0点10分病例2捉住特点小心求证CT+CTA：结节性肝硬化，门脉高压，脾脏术后缺如，胃底静脉曲张，胃肾分流，附脐静脉重开本文档共61页；当前第30页；编辑于星期三\0点10分病例2捉住特点小心求证4岁发病肝脾肿大与ITP不符门脉高压明显肝功能受损轻，仅表现为转氨酶轻度升高排除常见肝硬化病因本文档共61页；当前第31页；编辑于星期三\0点10分病例2捉住特点小心求证肝穿刺活检病理肝组织内部分区域纤维组织增生明显，将肝细胞分隔成结节状本文档共61页；当前第32页；编辑于星期三\0点10分病例2捉住特点小心求证肝穿刺活检病理纤维间隔粗细不等，内见小胆管，少量炎症细胞浸润肝细胞轻度水肿无肝细胞再生结节本文档共61页；当前第33页；编辑于星期三\0点10分病例2捉住特点小心求证

【先天性肝纤维化】1.肝纤维化伴门脉高压不等于肝硬化2.肝功能基本正常、严重肝纤维化需考虑先天性肝纤维化3.肝功能基本正常，突出表现为门脉高压和/或胆管炎需考虑先天性肝纤维化4.肝纤维化伴Caroli病/多囊肾需考虑先天性肝纤维化5.病理、影像学、基因检测（PKD146个外显子）对诊断意义重大，典型病理如下：宽阔纤维间隔形成，与肝实质交界带整齐纤维间隔内见许多不规则、大小不一和散在分布的小胆管肝实质内肝小静脉分支减少伴管腔变小或狭窄纤维间隔边界可有少许炎症细胞浸润肝小叶结构完整，一般无肝细胞再生结节本文档共61页；当前第34页；编辑于星期三\0点10分第二章经验检验相益彰踏破铁鞋觅缘由病例1病例2病例3一元二元谨慎诊断捉住特点小心求证突破常规敢于挑战病例4善于总结指导方向本文档共61页；当前第35页；编辑于星期三\0点10分病例3突破常规敢于挑战病史

黄XX，20岁男性，*******县人，学生发现肝脾大10天半年来约1月发热1天，夜间出现；生长发育史、家族史、流行病学史无特殊查体肝掌颌下可触及2个大小约1*1.5cm肿大淋巴结

肝右肋下4cm可触及，脾左肋下9cm可触及本文档共61页；当前第36页；编辑于星期三\0点10分病例3突破常规敢于挑战WBCNEUTLYMPHHgbPLTASTALTTBILCRPT04/092.9854.423.8124128122711.449.115.115/093.0551.820.311312114.420/092.5253.221.411113120467.452本文档共61页；当前第37页；编辑于星期三\0点10分病例3突破常规敢于挑战肝胆胰脾彩超（中山大学附属第三医院郑荣琴主任）右肝斜径136mm，左肝上下径110mm，前后径71mm，门静脉管径13.9mm脾厚度53mm，脾长径198mm，脾门静脉内径15.4mm肝轻度脂肪变，肝脏增大脾增大，脾门静脉扩张非肝硬化的肝脾肿大查因同病例2不同，脾大不能用门脉高压解释本文档共61页；当前第38页；编辑于星期三\0点10分病例3突破常规敢于挑战传统思维模式：感染性/非感染性新思维模式：肝脾有哪些结构，什么因素可同时增大异常物质沉积、细胞浸润增生、细胞变性增生、血管因素（静脉回流受阻）本文档共61页；当前第39页；编辑于星期三\0点10分病例3突破常规敢于挑战异常物质贮积转铁蛋白饱和度29％铁铜蓝蛋白0.396g/L；尿铜49ng/24h；眼科会诊双眼角膜未见K-F环铜空腹血糖5.38mm/L；尿酮体阴性；甘油三酯1.3mmol/L；碳酸氢盐23.7mmol/L；尿酸465umol/L↑；生长发育正常碳水化合物骨髓细胞学检查未见戈谢细胞、尼曼匹克细胞；眼底未见樱桃红斑溶酶体贮积肾脏、皮肤、心脏无受累；血清免疫固定电泳未发现单克隆免疫球蛋白淀粉样变/浆细胞病本文档共61页；当前第40页；编辑于星期三\0点10分病例3突破常规敢于挑战细胞浸润增生骨髓细胞学+骨髓活检检查

白细胞分类，各细胞比例、形态无异；成熟细胞形态大致正常；血小板多见，易见成群分布；未见有核红细胞及寄生虫体。LDH170U/L血清免疫固定电泳未发现单克隆蛋白尿本周氏蛋白阴性

本文档共61页；当前第41页；编辑于星期三\0点10分病例3突破常规敢于挑战细胞变性增生·风湿免疫ANA谱14项ANCA四项自身免疫性肝炎抗体12项均为阴性本文档共61页；当前第42页；编辑于星期三\0点10分病例3突破常规敢于挑战细胞变性增生·感染乙肝（内标法）Notdetected丙肝（内标法）Notdetected巨细胞病毒抗体阴性EB病毒抗体四项

抗EBV壳抗原IgM抗体阴性（＜0.1）抗EBV壳抗原IgG抗体阳性（＞200）抗EBV早期抗原IgG抗体阳性（＞200）抗EBV核抗原1IgG抗体阳性（51）梅毒阴性HIV阴性本文档共61页；当前第43页；编辑于星期三\0点10分病例3突破常规敢于挑战EB病毒早期抗原IgA抗体阳性血EB-DNA（PCR）阳性血EB-DNA5.24e4copies/ml肝组织EBER阳性（箭头所示）肝穿刺前同病理科联系，加做EBER协助诊断本文档共61页；当前第44页；编辑于星期三\0点10分病例3突破常规敢于挑战总结特点间断性发热半年；肝脾肿大、淋巴结肿大抗EBV壳抗原IgG抗体阳性（＞200）抗EBV早期抗原IgG抗体阳性（＞200）抗EBV早期抗原IgA抗体阳性血清EBV-DNA定性阳性血清EBV-DNA定量5.24e4copies/ml肝组织EBER阳性本文档共61页；当前第45页；编辑于星期三\0点10分病例3突破常规敢于挑战

【慢性活动性EB病毒感染】2005年Okano慢性活动性EB病毒感染诊断标准1.持续或间断IM症状2.异常的EBV抗体滴度和（或）受累组织和外周血中监测到EBV基因组的升高VCA-IgG≥1：640和EA-IgG≥1：160，VCA-IgA（+）和/或EA-IgA（+）PCR检测外周血浆中EB-DNA拷贝数＞102.5拷贝数/ml在活检组织（肝脏、淋巴结等）中原位杂交检测含EBV编码小RNA的细胞；Southern杂交在组织和外周血检测EBV-DNA3.慢性疾病无法用其他疾病解释的本文档共61页；当前第46页；编辑于星期三\0点10分第二章经验检验相益彰蛛丝马迹溯根源病例1病例2一元二元谨慎诊断捉住特点小心求证病例4善于总结指导方向病例3突破常规敢于挑战本文档共61页；当前第47页；编辑于星期三\0点10分病例4善于总结指导方向病史61岁老年女性，*****人乏力、纳差9天入院无病毒性肝炎、嗜酒、长期服药史3个儿子中有两个儿子分别于18岁、42岁死于不明原因肝病，皮肤色素沉着明显查体皮肤色素沉着本文档共61页；当前第48页；编辑于星期三\0点10分病例4善于总结指导方向ALTASTTBILINRWBCRBCHgbMCVPLT53932219.391.183.992.1575107127MR检查：肝硬化伴轻度脾肿大本文档共61页；当前第49页；编辑于星期三\0点10分病例4善于总结指导方向血清铁43.7umol/L↑铁蛋白2907.1ug/L↑转铁蛋白饱和度91％↑OGTT（0h－2h）7.54-17.57mmol/L↑乙肝、丙肝（－）本文档共61页；当前第50页；编辑于星期三\0点10分病例4善于总结指导方向铁负荷支持点2个儿子死于不明原因肝病肝硬化皮肤色素沉着糖尿病铁蛋白显著升高转铁蛋白饱和度91%贫血

疑问

遗传性血色病/继发性血色病？HFE相关血色病/非HFE相关血色病？

本文档共61页；当前第51页；编辑于星期三\0点10分病例4善于总结指导方向1.明确家族史遗传性血色病HH2.同常染色体隐性遗传性模式家谱改变不相符常染色体显性遗传性疾病非HFE相关性血色病本文档共61页；当前第52页；编辑于星期三\0点10分病例4善于总结指导方向Tye5H-Femitine11q12-q13AD134770

极为罕见儿童发病本文档共61页；当前第53页；编辑于星期三\0点10分病例4善于总结指导方向Ⅳ型血色病（膜转铁蛋白病）

常染色体显性遗传性疾病铁蛋白显著升高SLC40A1基因突变

检测到SLC40A1基因p.Cys326Phe杂合突变本文档共61页；当前第54页；编辑于星期三\0点10分病例4善于总结指导方向【可到青少年/成人方发病的遗传代谢性肝病】1.三大营养物质代谢紊乱此路不通旁路开血糖、血脂、乳酸、尿糖、尿酮共分析代谢旺盛器官损肝脏、肌肉、肾脏、神经、心脏常受累2.溶酶体贮积病溶酶体内贮积物肝脾、神经、骨骼、骨髓、肺部共发病酶学活性主病症，共同特征肝脾大，不同分型有特点3.遗传性高胆红素血症直胆间胆分清楚，直胆升高肝多黑，间胆升高基因变4.胆汁酸合成障碍婴儿发病常多见，肝内胆汁淤积重，偶见成年发病时初级胆酸形成前，胆酸GGT双正常，不忘特点能诊断5.胆汁酸排泄障