三、四代头孢菌素能否有效治疗产ESBL肠杆菌感染

1940年，首先在大肠埃希菌发现青霉素酶，1956年，在芽孢杆菌发现头孢菌素酶，90年代产β内酰胺酶肠杆菌菌愈演愈烈。而β内酰胺酶也由普通酶进展至广谱酶(ESBL)产ESBL肠杆菌感染患者死亡率高，危害严重我国CHINET细菌耐药性监测结果显示：产ESBL肠杆菌对三、四代头孢菌素的耐药率高达85.8%和36.9%面对产ESBL肠杆菌感染的挑战，三、四代头孢是否能从容应对？本文档共33页；当前第1页；编辑于星期一\22点32分产ESBL大肠埃希菌和克雷伯菌属检出率呈上升趋势2005年-2009年CHINET细菌耐药性监测产ESBL菌株检出率(%)1.汪复等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-9.3.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4.汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329.5.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.本文档共33页；当前第2页；编辑于星期一\22点32分产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高，危害严重产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达38.2%TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.对意大利某医院1999年1月-2004年12月186例产ESBL肠杆菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌)血流感染患者的回顾性队列研究，患者采用β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、氟喹诺酮、抗假单胞菌头孢菌素、氨基糖苷类或碳青霉烯治疗死亡率本文档共33页；当前第3页；编辑于星期一\22点32分产ESBL菌株降低致病菌对抗菌药物的敏感率，增加治疗困难头孢他啶头孢噻肟头孢吡肟氨曲南阿莫西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星亚胺培南敏感率(%)MehrganHetal.JInfectDevCtries2010;4(3):132-138.产ESBL肺炎克雷伯菌对大多数抗菌药物的敏感率明显下降，但对亚胺培南依然高度敏感对2005-2007年自Milad医院入院时间≥48h患者检出的202株肺炎克雷伯菌中产ESBL菌株检出率及敏感率调查本文档共33页；当前第4页；编辑于星期一\22点32分产ESBL肠杆菌检出率逐渐上升，对多种抗菌药物耐药产ESBL肠杆菌感染患者死亡率高，危害严重面对以上产ESBL肠杆菌感染的挑战，传统第三、四代头孢菌素能否有效治疗产ESBL肠杆菌感染？研究显示：采用第三代头孢菌素治疗是产ESBL肠杆菌感染的独立危险因素，且明显增加患者死亡率而第四代头孢菌素治疗产ESBL肠杆菌感染患者的疗效不佳，患者治疗失败率高本文档共33页；当前第5页；编辑于星期一\22点32分产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌血流感染患者的高危因素及临床预后BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723研究介绍本文档共33页；当前第6页；编辑于星期一\22点32分研究背景在院内感染中，G-菌耐药问题日趋严重据英国统计：ICU中，肺炎克雷伯菌和大肠埃希氏菌对第三代头孢菌素耐药率较高因为很难区分定植与感染，所以目前对产ESBL菌感染的危险因素和临床意义的阐述仍然存在争议BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723本文档共33页；当前第7页；编辑于星期一\22点32分研究目的和设计阐明产ESBL大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯菌院内感染的危险因素和死亡率一项由北京协和医学院执行的回顾性单中心研究数据来源于：1997年1月至1999年12月因大肠埃希氏菌或肺炎克雷伯菌感染入院就诊患者的临床微生物学报告研究目的研究设计BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723本文档共33页；当前第8页；编辑于星期一\22点32分主要研究结果BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723本文档共33页；当前第9页；编辑于星期一\22点32分既往使用头孢菌素尤其是三代头孢治疗的患者，产ESBL肠杆菌感染的风险增加BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723变量ESBL(+)n=23ESBL(-)n=62P值既往使用抗菌药物19420.176既往使用β内酰胺类14260.120既往使用头孢菌素13170.013既往使用三代头孢菌素12130.005既往使用其他抗菌药物131.000本文档共33页；当前第10页；编辑于星期一\22点32分头孢菌素对细菌的选择性压力是肠杆菌出现耐药菌株的主要原因敏感菌株被杀灭，仅存活耐药菌株三代头孢菌素是目前最常用的抗菌药物，因此也成为对耐药菌株产生选择性压力的主要药物本研究证实，头孢菌素的过度使用导致产ESBL菌株出现；因此，为了减少细菌耐药，应限制头孢菌素的应用BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723本文档共33页；当前第11页；编辑于星期一\22点32分既往使用三代头孢菌素治疗是产ESBL肠杆菌感染的独立危险因素BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723多变量回归分析显示，既往使用三代头孢菌素治疗是导致患者产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素OR=4.146(95%CI:1.448-11.875,P=0.008)本文档共33页；当前第12页；编辑于星期一\22点32分采用三代头孢菌素治疗肠杆菌感染，患者死亡风险增加BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723风险因素存活(n=64)死亡(n=21)95%CIP值未充分治疗7(10.9%)7(33.3%)4.701(1.227,13.514)0.016采用三代头孢菌素治疗26(40.6%)14(66.7%)2.923(1.038,8.232)0.038采用亚胺培南治疗18(28.1%)1(4.8%)0.128(0.016,1.024)0.033治疗失败8(12.5%)15(71.4%)17.500(5.260,58.226)0.000死亡的患者中，采用三代头孢菌素治疗的患者占66.7%；而采用亚胺培南治疗的患者仅占4.8%数据还显示，采用三代头孢菌素治疗的40例患者，其中14例(35%)死亡；而采用亚胺培南治疗的19患者，仅1例(5.3%)患者死亡本文档共33页；当前第13页；编辑于星期一\22点32分采用三代头孢菌素治疗肠杆菌感染，患者死亡风险增加BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723采用三代头孢菌素治疗,患者死亡率明显增加死亡率14/407/45P=0.038采用亚胺培南治疗,患者死亡率明显下降死亡率1/1920/66P=0.033本文档共33页；当前第14页；编辑于星期一\22点32分采用三代头孢菌素治疗产ESBL肠杆菌感染，增加患者死亡率死亡率(%)2/71/13N=8523例产ESBL肠杆菌既往使用抗菌药物情况：7例采用第三代头孢菌素治疗，13例采用亚胺培南治疗BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723亚胺培南治疗产ESBL肠杆菌的优势与其对各种β内酰胺酶(包括ESBL和AmpC酶)的稳定性密切相关本文档共33页；当前第15页；编辑于星期一\22点32分结论既往使用三代头孢菌素治疗是产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素采用头孢菌素治疗肠杆菌感染增加患者死亡风险因此，慎用头孢菌素尤其是三代头孢菌素，有利于降低产ESBL肠杆菌感染，改善患者预后BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723本文档共33页；当前第16页；编辑于星期一\22点32分研究介绍G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447四代头孢菌素(头孢吡肟)与亚胺培南治疗ICU院内肺炎的疗效对比本文档共33页；当前第17页；编辑于星期一\22点32分研究背景ICU中，院内肺炎是院内感染最常见的疾病，发病率为10-25%，病死率高达22-71%，所以在明确诊断前，足量的广谱抗菌素经验性治疗是至关重要的头孢吡肟是四代头孢菌素，虽然既往有小样本研究对比了头孢吡肟与其他头孢菌素治疗社区获得性下呼吸道感染的疗效，但目前尚缺乏研究证实头孢吡肟治疗院内肺炎的疗效G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447本文档共33页；当前第18页；编辑于星期一\22点32分研究简介目的ICU中，比较头孢吡肟和亚胺培南治疗有或无机械通气院内肺炎患者的疗效设计一项随机、对照、开放性、双盲研究符合标准的患者，随机给予头孢吡肟(n=108,2g,每天3次)或亚胺培南(n=101,500mg,每天4次)治疗主要终点疗效评估指标：临床应答率安全性评估：所有至少接受一次治疗的患者，治疗期间每周2次，治疗结束后72小时内再评估一次G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447本文档共33页；当前第19页；编辑于星期一\22点32分主要研究结果G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447本文档共33页；当前第20页；编辑于星期一\22点32分导致院内肺炎的主要病原体病原体亚胺培南(n=101)头孢吡肟(n=108)G-菌55(55)59(55%)铜绿假单胞菌2923肺炎克雷伯菌1618鲍曼不动杆菌812流感嗜血杆菌35大肠埃希菌27其他1725G+菌8(8%)8(8%)金黄色葡萄球菌66肺炎链球菌32其他1G-菌和G+菌混合感染9(8%)8(8%)本文档共33页；当前第21页；编辑于星期一\22点32分亚胺培南有效治疗ICU院内肺炎G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447亚胺培南治疗ICU院内肺炎的临床有效率达74%，治疗铜绿假单胞菌所致院内肺炎的临床有效达72%临床有效率23/3275/101本文档共33页；当前第22页；编辑于星期一\22点32分四代头孢菌素对产ESBL致病菌所致院内肺炎患者的疗效不佳采用四代头孢菌素治疗，近1/3的产ESBL菌感染患者治疗失败百分比(%)N=234/130/1010/109/13(n=13)(n=10)G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447亚胺培南与头孢吡肟治疗产ESBL菌所致的院内肺炎，有效率相差30%(100%vs69.2%)本文档共33页；当前第23页；编辑于星期一\22点32分头孢吡肟损害患者肾功能患者基线参数亚胺培南(n=101)头孢吡肟(n=108)年龄(岁)55±1853±18血清肌酐(μmol/L)116±125110±118采用头孢吡肟治疗的患者，其中5例出现肾功能的改变(4例患者肾功能进一步恶化，1例患者出现间质性肾炎)采用亚胺培南治疗的患者，未出现患者肾功能的改变头孢吡肟可能加重患者肾功能的损害。因此，对于肾功能不全的患者需慎用此药物治疗G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447本文档共33页；当前第24页；编辑于星期一\22点32分结论本研究显示，对于产ESBL菌所致院内肺炎，亚胺培南与头孢吡肟的有效率相差30%(100%vs69.2%)采用头孢吡肟治疗的肾功能不全患者，其肾功能可能进一步恶化G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447本文档共33页；当前第25页；编辑于星期一\22点32分目前产ESBL肠杆菌检出率逐渐上升，而产ESBL肠杆菌感染患者死亡率高，危害严重面对产ESBL肠杆菌感染，已有抗菌药物(头孢菌素)已不能满足治疗所需：头孢菌素增加产ESBL肠杆菌感染风险，增加患者治疗失败率和死亡风险研究显示：碳青霉烯类药物能有效治疗产ESBL肠杆菌感染，是产ESBL肠杆菌感染的首选如何解决？本文档共33页；当前第26页；编辑于星期一\22点32分碳青霉烯类药物有效治疗产ESBL肠杆菌感染碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达80-100%临床有效率(n=42)左边数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自EndimianiA等2004年发表的一项研究(n=35)PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333本文档共33页；当前第27页；编辑于星期一\22点32分碳青霉烯类药物有效降低产ESBL肠杆菌感染患者病死率采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%一项前瞻性、观察性研究，对其中71例产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者的亚群分析非碳青霉烯类药物包括：头孢菌素、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂、环丙沙星、阿米卡星PatersonDLetal.ClinicalInfectiousDiseases2003;39:31–7病死率(%)(n=42)(n=29)83%本文档共33页；当前第28页；编辑于星期一\22点32分使用碳青霉烯类治疗，是降低产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者死亡率的独立相关因素对产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者14天及28天病死率进行多变量分析，结果显示：使用碳青霉烯类治疗是降低患者病死率的独立因素Paterson

DLetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;39:31-7.死亡因素P值OR(95%CI)14天病死率全部因素碳青霉烯类治疗0.0170.09(0.01–0.65)Pitt菌血症评分0.0731.42(0.97–2.08)入住ICU0.233.46(0.46–26.26)肺炎克雷伯菌菌血症归因病死率碳青霉烯类治疗0.0130.04(0.002–0.50)Pitt菌血症评分0.0951.45(0.94–2.26)入住ICU0.322.89(0.35–23.90)死亡因素P值OR(95%CI)28天病死率全部因素入住ICU0.0056.90(1.78–26.69)菌血症前住院时间0.0130.97(0.94–0.99)碳青霉烯类治疗0.0500.28(0.08–1.00)肺炎克雷伯菌菌血症归因病死率碳青霉烯类治疗0.0010.06(0.01–0.33)菌血症前住院时间0.0190.97(0.94–0.99)入住ICU0.0854.18(0.82–21.31)本文档共33页；当前第29页；编辑于星期一\22点32分使用碳青霉烯类治疗

对产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者预后影响显著多变量因素分析显示：血培养阳性后5天内使用碳青霉烯类治疗、入住ICU及疾病严重程度与产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者的预后显著相关使用碳青霉烯类治疗显著增加患者生存率Paterson

DLetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;39:31-7.变量死亡组(n=10)存活组(n=61)P值OR(95%CI)Pitt菌血症评分4.7±2.22.1±2.30.0061.5(1.1–2.0)入住ICU8(80)20(33)0.01096.1(1.4–26.8)碳青霉烯类治疗2(20)40(66)0.01210.2(0.04–0.8)寒战1(10)25(41)0.0810.2(0.02–1.4)显著潜在疾病6(60