纤维化疾病的治疗讲座详解演示文稿

纤维化疾病的治疗讲座详解演示文稿本文档共20页；当前第1页；编辑于星期日\21点51分（优选）纤维化疾病的治疗讲座本文档共20页；当前第2页；编辑于星期日\21点51分howtissueinjuryandrepairleadtofibrosispresentpromisingnewapproachesofdiagnosis

presentpromisingtreatmentoffibroticdiseases目的本文档共20页；当前第3页；编辑于星期日\21点51分目录CONTENTSCOMMONFEATURESOFFIBROSISACROSSTISSUESSOURCESOFFIBROGENICCELLSPATHWAYSDRIVINGMYOFIBROBLASTGENERATIONFROMRESIDENTMESENCHYMALCELLSTISSUE-SPECIFICFEATURESOFFIBROSISFORTHERAPEUTICTARGETINGOBSTACLESTOTRANSLATIONOFBASICSCIENCEINTOCLINICALPRACTICETHERAPIESFORFIBROSIS本文档共20页；当前第4页；编辑于星期日\21点51分组织间纤维化的共同特点ResolutionandregressionoffibrosisImmunecellrecruitmentPropertiesofthefibroticECMAppearanceofmyofibroblastsEpithelialinjuryanddysfunction123456本文档共20页；当前第5页；编辑于星期日\21点51分代谢途径的失调Epithelialinjuryanddysfunction细胞死亡整合素TGF-β间相互作用EMT上皮间质转化两种类型免疫应答本文档共20页；当前第6页；编辑于星期日\21点51分TGF-β与整合素ανβ6机械结合LAP片段C端N端ανβ6细胞内骨架蛋白相互作用，如肌动蛋白前体形式潜在相关肽完成细胞粘附作用将ECM信号传导至胞核内损伤的上皮细胞高度表达本文档共20页；当前第7页；编辑于星期日\21点51分ImmuneresponsesExtracellularmatrixInnate

lymphoidcellsPro-fibroticcytokinesCelldeathCellstressERstressPathologicEMTTGFβactivationROS本文档共20页；当前第8页；编辑于星期日\21点51分ADCB间充质细胞肌成纤维细胞功能、形态转录调节分泌大量Ⅰ、Ⅲ胶原及细胞外致纤维化的基质蛋白Appearanceofmyofbroblasts前体细胞肌成纤维细胞PDGF、CTGFTGF-β结合(a-SMA)(pericytes,residentfibroblasts,hepaticstellatecells,andrenalmesangialcells)pathwaysofgeneregulation:TGFb:SmadsJunDclassical

tyrosinekinase

signalingAutophagicsignaling本文档共20页；当前第9页；编辑于星期日\21点51分01取代并破坏正常组织结构02改变固有细胞及肌成纤维细胞的功能03调节细胞因子和生长因子的失活及激活状态04组织硬度增加，改变正常和病理性细胞应答PropertiesofthefibroticECM异常正常分Ⅳ布于内皮与上皮之间，层粘连蛋白及Ⅳ型胶原及蛋白聚糖混合物组成Ⅰ、Ⅲ胶原、纤连蛋白、骨桥蛋白、透明质酸增多本文档共20页；当前第10页；编辑于星期日\21点51分本身也是固有免疫应答的感应器Immunecellrecruitment这些免疫分子包括：TNFa、IL-1b、NALP3/ASC、IL-6andIL-17A,andtype2cytokinesincludingIL-4andIL-13

IL-4andIL-13及其他相关细胞因子可能是治疗纤维化疾病的新靶点

固有免疫应答对肌成纤维细胞的转化及纤维化十分重要Myofibroblastschemokinescytokinesoxygenradicals（-）靶点本文档共20页；当前第11页；编辑于星期日\21点51分01030204Monocyte-derivedcellsMonocyte-derivedcells(macrophagesanddendriticcells)hasbeencontributedtofibrosisdiseaseinanimalmodels.M1,inflammatoryM2a-likeprofibroticMreg/M2clikeregulatoryfibrosisM2a-likemacrophagesMonocytesTGFb1,PDGF,FGF2IGFBP靶点IL-4、L-13、CCL17、CCL2

chemokinesmacrophagecolony-stimulatingfactor本文档共20页；当前第12页；编辑于星期日\21点51分Monocyte-derivedcellpopulationscandynamicallycontrolthefibroticprocessthroughbothdirecteffectsonmatrixremodelingandindirecteffectsontheregulationofactivatedmyofibroblasts,theirprecursorpopulationsandECs.Monocyte-derivedcellsTherecruitmentofdistinctfunctionalsubsetsofmacrophagesandtheirrelativeconcentrationsduringinjurycandeterminewhethertheinjuryresponseleadstoproductivereepithelializationandhealingortopathologicscarring.本文档共20页；当前第13页；编辑于星期日\21点51分Resolutionandregressionoffibrosis纤维化是对组织损伤的保护性反应。正常情况下ECM被降解，重建正常的结构和功能(急性损伤、自限性疾病)纤维化疾病时ECMMMP及其抑制剂被诱导损伤初期MMP-7加速炎症纤维化期降解ECM

肌成纤维细胞吞噬细胞uPARAPMfge8吞噬本文档共20页；当前第14页；编辑于星期日\21点51分纤维化逆转的探讨1.乙型病毒性肝炎抗病毒治疗2.丙型病毒性肝炎干扰素的治疗单核细胞治疗纤维化疾病：（i）分化为调节性巨噬细胞，产生局部抑制性细胞因子，包括IL-10；（ii）产生基质金属蛋白酶，可以直接降低间质胶原（MMP-1，2，8，9，13）；（iii）局部消除必需氨基酸，抑制T细胞和肌纤维母细胞增生；（iv）促进肌纤成维母细胞的凋亡；（v）吞噬ECM和能活化纤维化细胞碎片。1.逆转晚期肝纤维化是肝脏独特的再生能力？2.哪种细胞成分决定什么时候纤维化是不可逆的？本文档共20页；当前第15页；编辑于星期日\21点51分SOURCESOFFIBROGENICCELLS最主要的1.内皮细胞可以表达a-SMA2.关于间充质细胞命运组学的研究证明它并不是一个致纤维化的祖细胞。Endothelialcell1.损伤的上皮细胞通过EMT成为肌成纤维细胞2.反对意见：一些细胞亚群的存在只在培养基上表达Epithelialcells在肝脏、肾脏纤维化模型中，髓系细胞（M2a亚型类似的）可以产生一小部分的Ⅰ型胶原。Leukocytes1.间充质细胞的功能2.各个器官特异的间充质细胞3.组织损伤修复复制了生长发育的过程，但并未形成正常结构白细细细细胞胞皮上胞内皮间充质前体胞本文档共20页；当前第16页；编辑于星期日\21点51分

Inanewstudy,injuryorstresstoendoderm-ormesoderm-derivedepithelium,orinjurytomesoderm-derivedendotheliumormyocytes,canleadtoincreasedfibrosis,orfibrogenesis,independentofinjuryto

orrecruitmentofothercellssuchasleuko--cytes.thesecellssignalviaparacellularmechanismtoneighboring

mesenchymalcells.drivingmyofibroblastgenenrationfromresidentmesenchymalcellsPATHWAY之前人们研究的重点在间充质细胞是如何从一个静止的细胞表型转化为具有肌成纤维细胞性质的激活形态。例如，损伤的上皮细胞可以产生NGF、TGFb、PDGF-B、VEGF-A、Wnts、hedgehog配体这些因子，并传送到邻近的间充质细胞中。本文档共20页；当前第17页；编辑于星期日\21点51分保守的theconserved,orcore,pathwaysoffibrosisfortherapy新颖的TISSUE-SPECIFICFEATURESOFFIBROSISFORTHERAPEUTICTARGETING×inhibitfibrosiscollateraleffectsimpairtumorsuppressioncausechronicinflammation.本文档共20页；当前第18页；编辑于星期日\21点51分specificcellsurfacemoleculesuniqueintracellulartargetsTISSUE-SPECIFICFEATURESOFFIBROSISFORTHERAPEUTICTARGETINGpinpointtargetsthatareuniquetodiseasedtissueorareonlyexpressedinaspecificorgan.eg:areceptorheterodimercomposedoftheangiotensinIItypeIreceptorandthecannabinoidCB1receptoryetfewhaveemerged.本文档共20页；当前第19页；编辑于星期日\21点51分OBSTACLESObstaclesresolutionInitialinsultunclear,with

delayeddiseaseappearanceestablishapreclinicalanimalmodelstointerrogatethepathogenicprocessoftargetgeneandpathwaydifferencesbetweenthepathologyinproof-of-conceptanimalstudiesandthehumandiseasemoreprecisetechnologiesforquantifyingfibrosisareneededSlowprogression

ofdiseaseLongdurationclinicaltrialsrequi