白血病进修医师讲课

儿童(értóng)白血病（ChildhoodLeukemia）第一页，共八十五页。精选ppt白血病定义(dìngyì)白血病（Leukemia）是造血系统的恶性疾病，主要是造血器官内白血病细胞恶性增生和非造血器官内的白血病细胞侵润。白血病细胞分别由造血系统的粒、红、巨核、淋巴及单核系细胞恶性转化而来。根据白血病发病的单克隆学说，白血病是由一个最先突变的干细胞经过不断增殖和发展而形成。它具有异常形态，代谢及功能，它呈无限制的生长，失去(shīqù)分化成熟的能力及相应的功能。第二页，共八十五页。精选ppt小儿(xiǎoér)白血病是可治之症在50年代前急性白血病仅活数月70年代开始单剂化疗药使小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）存活率为20%，70年代后采用多药联合及颅脑预防性照射存活率达50%，近20余年化疗方案不断改进，骨髓移植的成功(chénggōng)及MICM（特别是染色体、分子生物学技术）诊断技术提高对分型及预后判断使治疗方案合理应用。近来小儿ALL5年EFS达80%。第三页，共八十五页。精选ppt病因(bìngyīn)病因尚未明确(míngquè)，发生白血病有关因素：1、病毒因素：RNA肿瘤病毒在动物实验中表明可致白血病、日本发现HTLV-1病毒与成人T细胞白血病有关。2、免疫因素：免疫监视功能3、化学与电离辐射因素：长崎原子弹爆炸、苯4、遗传因素：单卵双胎、家族遗传性5细胞恶性转化与抑癌基因异常失活使癌基因过度表达。第四页，共八十五页。精选ppt分类(fēnlèi)（一）急性(jíxìng)型1、急性淋巴细胞白血病（ALL）2、急性非淋巴细胞白血病(AML)（二）慢性型1、慢性粒细胞白血病(CML)2、慢性淋巴细胞白血病（三）特殊型1、先天性白血病2、急性混合性白血病3、嗜酸粒细胞白血病第五页，共八十五页。精选ppt急性(jíxìng)淋巴细胞白血病AcuteLymphoblasticLeukemia,ALL第六页，共八十五页。精选ppt临床表现第七页，共八十五页。精选ppt1、一般症状病程1—2月多见。早期(zǎoqī)多为倦怠、无力、食欲不振。年长儿关节疼也较常见。临床表现第八页，共八十五页。精选ppt2、贫血

早期即出现进行性苍白，以皮肤、粘膜较明显，随着贫血的加重可出现活动后气促、无力、心慌。T细胞型ALL由于发病急，确诊时贫血反而(fǎnér)不严重。发生贫血的原因：造血系统中某系白血病细胞恶性增生，抑制了红系造血，如有出血进一步加重贫血程度。临床表现第九页，共八十五页。精选ppt3、发热

大多有发热，热型不定。发热原因：主要是继发感染(gǎnrǎn)，以上呼吸道感染(gǎnrǎn)多见；其次为白血病细胞大量产生核糖代谢增加。临床表现第十页，共八十五页。精选ppt4、出血50%的病人出血。以皮肤粘膜出血、瘀斑多见，其次鼻衄、消化道出血。出血原因：血小板减少(jiǎnshǎo)；毛细血管壁白血病细胞侵润而致渗透性增强；凝血障碍。临床表现第十一页，共八十五页。精选ppt5、白血病细胞所致脏器侵润症状常见侵润部位(bùwèi)：肝、脾、淋巴结、骨关节少见部位：皮肤、胸腺、心脏、肾脏等缓解后期：常见中枢神经系统、睾丸、临床表现第十二页，共八十五页。精选ppt实验室检查(jiǎnchá)第十三页，共八十五页。精选ppt血象：

外周血白细胞的改变是本病的特点。WBC可高于100×109/L，亦可小于10×109/L，约30%在5×109/L以下。末梢血片出现未成熟细胞，但早期或WBC低者亦很难找到，给诊断带来困难。贫血为正细胞正色素性，程度轻重(qīngzhòng)不一。血小板大多减少，仍有25%在正常范围。实验室检查(jiǎnchá)第十四页，共八十五页。精选ppt骨髓象：

骨髓检查是确诊及评定疗效的重要依据。骨髓增生活跃或极度活跃。分类(fēnlèi)中原始+幼稚细胞>30%可诊断，但往往在50%甚至90%以上。骨髓几乎被白血病细胞占据，红系与巨核细胞不易见到。白血病细胞胞体大，核大、变形折叠，核仁多明显。白血病细胞成熟、分化停滞

实验室检查(jiǎnchá)第十五页，共八十五页。精选ppt3、细胞化学染色利用骨髓细胞不同生物化学性质，有助于鉴别不同类型白血病细胞。ALL的原始及幼稚细胞显示：糖原染色粗颗粒阳性(yángxìng)，过氧化物酶染色阴性。4、免疫学检查5、细胞遗传学检查6、其它（查明髓外侵润部位）：如胸片、脑CT腹部B超、脑脊液等实验室检查(jiǎnchá)第十六页，共八十五页。精选ppt分型第十七页，共八十五页。精选ppt

MIC分型根据形态学、免疫学和遗传学分型，将ALL分为几个亚型。更有利于判断预后和治疗。

形态学分型：目前国际(guójì)通用FAB分型，即将细胞大小、核浆比例、核仁大小及数目、胞浆嗜碱程度分为L1、L2、L3。分型第十八页，共八十五页。精选pptL1L2L3细胞大小

小

大细胞为主

大，大小一致核染色质

粗细一致疏松细点(xìdiǎn)，均匀核型

规则不规则规则核仁

少1个或多个明显，一个或多个胞浆量少不定较多胞浆嗜碱性

轻不定深蓝胞浆空泡

无不定蜂窝状分型第十九页，共八十五页。精选pptL1第二十页，共八十五页。精选pptL2第二十一页，共八十五页。精选pptL3第二十二页，共八十五页。精选ppt

免疫学检查白血病细胞具有相应的正常细胞分化阶段的免疫标志。国际(guójì)上用“分化簇”（CD：clusterofdifferention）对单克隆抗体统一命名。主要将ALL分为T细胞系及B细胞系两大类。B细胞ALL占70—75%，B细胞ALL又分为若干亚型（国内分四型）。T细胞系ALL约占15—20%。分型第二十三页，共八十五页。精选pptB系ALL亚型HLA-DRCD19CD10CyuSmIg早前B型++------普通型+++----前B型++++--成熟B型+++--+T系ALL相关CD7、CD2、CD5、TdT、CytCD3均阳性★部分病人具有淋巴和粒细胞两种抗原(kàngyuán)特点称为混合性或杂合性白血病。

分型第二十四页，共八十五页。精选ppt免疫学检查(jiǎnchá)第二十五页，共八十五页。精选ppt细胞遗传学分型近来研究表明染色体异常直接与预后有关。（1）数量(shùliàng)异常超二倍体占ALL的1/4，预后好。假二倍体，即伴有结构异常的46条染色体，常见染色体异常。亚二倍体，较少见，约3%,以45条前居多。分型第二十六页，共八十五页。精选ppt（2）结构异常约50%为染色体异位，多数(duōshù)已明确其基因定位。如：t（12；21）（TEL/AMLI）占22%，预后好。t（9；22）（BCR-ABL）占4%，伴>10岁预后差t（4；11）（MLL），t（11；19），t（1；11）占5%，小婴儿ALL中1/2伴t（4；11）预后差。分型第二十七页，共八十五页。精选ppt临床(línchuánɡ)分型第二十八页，共八十五页。精选ppt标危（SR)中危(MR)中危－II中危－I高危(ɡāowēi)(HR)临床(línchuánɡ)分型ALL临床(línchuánɡ)分型第二十九页，共八十五页。精选ppt标危第八天（经过一周强的松预治疗后）外周血幼稚细胞<1000/ul）即强的松反应良好）WBC<20000/ul，同时年龄≥1岁且<6岁治疗第33天骨髓完全缓解细胞遗传学上无t（9；22）或BCR/ABL融合基因；无t（4；11）或MLL/AF4融合基因；非T-ALL。必须符合(fúhé)以上全部6条

临床(línchuánɡ)分型第三十页，共八十五页。精选ppt中危第8天（经过1周强的松预治疗后）外周血白血病细胞(xìbāo)＜1000/μl；治疗第33天骨髓象完全缓解；无t（9；22）或BCR/ABL融合基因；以上3条必须完全符合同时至少符合以下其中之一：白细胞≥20,000/μl；年龄＜1岁；年龄≥6岁；T-ALL。t（4；11）或MLL/AF4融合基因。临床(línchuánɡ)分型第三十一页，共八十五页。精选ppt中危中危I组：符合以下任何条件(tiáojiàn)之一t（4；11）或MLL/AF4融合基因年龄≥12岁年龄<1岁初诊时外周血白细胞≥100X109/LT-ALL成熟B淋巴细胞白血病中危II组：除中危I组以外的中危病人

临床(línchuánɡ)分型第三十二页，共八十五页。精选ppt高危(ɡāowēi)第8天（经过1周强的松预治疗后）外周血白血病细胞≥1000/μl（强的松反应不良）；治疗33天骨髓象未缓解；t（9；22）或BCR/ABL融合基因(jīyīn)；不论年龄和白细胞数，只要符合以上条件之一即可诊断为HR

临床(línchuánɡ)分型第三十三页，共八十五页。精选ppt第33天骨髓(ɡǔsuǐ)完全缓解的定义骨髓象：肿瘤细胞＜5%，细胞增生(zēngshēng)正常或轻度减低。临床症状、体征或影像学检查未发现白血病的局部浸润。经鞘注第33天脑脊液未见白血病细胞。

第三十四页，共八十五页。精选ppt鉴别(jiànbié)诊断

再生障碍性贫血：与白细胞减少的急性白血病有相似点，但本病不伴有肝脾淋巴结肿大，骨髓中无幼稚细胞。风湿与类风湿性关节炎：与首发症状关节痛而无明显血液学改变的急性白血病相混淆，遇不典型的病历应争取及早(jízǎo)做骨髓象检查。第三十五页，共八十五页。精选ppt鉴别(jiànbié)诊断传染性单核细胞增多症：可有肝、脾和淋巴结肿大、发热，白细胞数增高，并出现异型淋巴细胞。但一般血红蛋白(xuèhóngdànbái)及血小板计数正常，血清嗜异凝集反应阳性，EBV阳性，骨髓检查无白血病改变类白血病反应：感染引起的白细胞增高，特别在婴幼儿期还可伴有肝脾淋巴结肿大，末梢血象中出现少许幼稚粒细胞和幼稚红细胞。中性粒细胞碱性磷酸酶一般均升高，骨髓中原+早＜10%。第三十六页，共八十五页。精选ppt鉴别(jiànbié)诊断恶性肿瘤骨转移：如神经母细胞(xìbāo)瘤，可出现全血减少，并可有突眼，外周血出现特殊细胞(xìbāo)。但骨髓检查，癌细胞(xìbāo)多成堆或成菊团样排列，尿VMA增高，多可找到原发病。第三十七页，共八十五页。精选ppt一、 原则：按型选方案。采用多药强烈诱导化疗方案。疗程2年半—3年。二、 治疗顺序：诱导缓解，巩固，庇护所预防，早期(zǎoqī)强化，维持及加强治疗。治疗(zhìliáo)第三十八页，共八十五页。精选ppt第三十九页，共八十五页。精选ppt第四十页，共八十五页。精选ppt急淋化疗(huàliáo)（以标危为例）（一）联合(liánhé)化疗诱导缓解治疗目的是白血病细胞未产生耐药前，尽量杀灭白血病细胞，而尽量少损伤正常细胞，使骨髓造血功能恢复。目前采用多种药物联合强烈化疗，争取在短期内使骨髓幼稚细胞<5%，即获得骨髓完全缓解（Completeremission简称，CR）。研究表明CR时间<4周预后好。治疗(zhìliáo).化疗第四十一页，共八十五页。精选pptVDLPPred60mg/m2/dPOtidD1-7敏感试验(shìyàn)D8-28足量D29开始减量VCR1.5mg/m2/次IV每周一次共4次DNR30mg/m2/次IVd8，d15共2次L-Asp6000u/m2/次Imd12—d33Q2d共8次IT：MTX、Ara-C、Dexd1、d15、d33治疗(zhìliáo).化疗第四十二页，共八十五页。精选pptCAT

CTX1000mg/m2/次IV，d36

Mesna400mg/m2/次静点,于CTX0、4、8小时(xiǎoshí)Ara-C75mg/m2Vd38—d41、d45—d486MP50mg/m2QNPod36—d49

ITD45第四十三页，共八十五页。精选ppt巩固(gǒnggù)治疗6-MP25mgm2/dPOQN共8周HD-MTX3g/m2/次，第2周起每2周一次，共4疗程。用法:总量1/10MTX静点(30分钟内)，其余9/10在23.5小时内均匀滴注。于静推MTX后2小时鞘注一次。于静推MTX48小时后予四氢叶酸(yèsuān)钙解救。15mg/m2静推，以后每6小时一次，共4次。第48小时查血MTX浓度。第四十四页，共八十五页。精选ppt再诱导(yòudǎo)治疗Dex8mg/m2/dPOtidD1-21D22开始(kāishǐ)减量VCR1.5mg/m2/次IV每周一次共4次阿霉素30mg/m2/次IVd8、15、22、29共4次L-Asp5000u/m2/次Imd8、11、14、17、20、23

Q2d共8次

第四十五页，共八十五页。精选ppt再诱导(yòudǎo)治疗CTX1000mg/m2/次IV，d1

Mesna400mg/m2/次静点,于CTX0、4、8小时(xiǎoshí)Ara-C75mg/m2Vd3—d6、d10—d136MP50mg/m2QNPod36—d49

ITD3第四十六页，共八十五页。精选ppt维持治疗：VP/6MP+MTX（1）VCR1.5mg/m2/次Dex6mg/m2/日，口服(kǒufú)7天。（2）6MP75mg/m2/日，睡前一次，MTX20mg/m2/次，肌注，每周一次，总疗程：女孩2年半，男孩3年。第四十七页，共八十五页。精选ppt庇护所预防(yùfáng)若不做中枢神经系统白血病（CNSL）预防,CNSL发生可达50%以上。因为血脑屏障的存在使多种药物不能或极少进入脑膜，使白血病细胞在颅内繁殖而发生CNSL。

第四十八页，共八十五页。精选ppt鞘注：在诱导缓解治疗即开始。标危ALL—每二周一次。维持治疗中每12周一次，其间穿插用大剂量(jìliàng)甲氨喋呤，至直停药。目前多采用三联鞘注，即：MTX、Ara-C、Dex。大剂量甲氨喋呤（HD-MTX）加四氢叶酸钙解救。颅脑放疗：适应征:高危ALL,中危方案中诊断时有中枢神经系统白血病、T-ALL或白细胞≥100×109/L的病人。预防(yùfáng)方法第四十九页，共八十五页。精选ppt（二）支持治疗及预防感染：

当前(dāngqián)强烈诱导化疗在杀伤白血病细胞时，化疗药物对造血系统及身体脏器在一段时间内造成不同程度损伤。

骨髓抑制：中性粒细胞缺乏，WBC计数通常<1000，易合并感染。血小板减少，当<20×109/L易有自发性出血，必要时输注血小板。用化疗后血红蛋白下降，故往往补充压积红细胞。第五十页，共八十五页。精选ppt定义:指肿瘤细胞短期内大量溶解(róngjiě),释放细胞内代谢产物,引起以高尿酸血症/高血钾/高血磷/低血钙和急性肾功能衰竭为主要表现的一组临床综合征,多由化疗引起。高危因素:疾病类型、肿瘤负荷、肾功能状态、化疗药物类型支持(zhīchí)治疗肿瘤(zhǒngliú)溶解综合征(tumorlysissyndromeTLS)第五十一页，共八十五页。精选ppt肿瘤(zhǒngliú)溶解综合征临床表现尿酸增多(zēnɡduō)、急性肾功能衰竭电解质紊乱:高钾血症、高磷和低钙血症凝血异常诊断处理:水化碱化、别嘌呤醇支持(zhīchí)治疗第五十二页，共八十五页。精选ppt

免疫(miǎnyì)功能低下：

化疗药多为免疫抑制剂，特别长期应用造成机体细胞、体液免疫功能低下，加之粒细胞缺乏，白细胞吞噬趋化，功能缺陷。白血病患儿极易合并感染，并且一旦感染，容易迅速扩散，易发生败血症，病情急转直下，死亡率极高。病原主要是革兰氏阴性菌：大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷白等；病毒：CMV、微小病毒B19、水痘、带状疱疹等；还有少见条件致病菌，如：卡氏肺囊虫、霉菌感染。支持(zhīchí)治疗第五十三页，共八十五页。精选ppt护理注意化疗前清除急、慢性感染灶。保护(bǎohù)隔离、严密消毒，防止交叉感染，有条件进入层流间做好口腔、会阴部、皮肤护理十分重要。对感染发生的高危患儿及合并严重感染患儿可用高效价丙种球蛋白。支持(zhīchí)治疗第五十四页，共八十五页。精选ppt促进造血功能恢复：

必要时可输成份血：血小板、红细胞。并合理应用粒细胞刺激因子G-CSF或GM-CSF。目的(mùdì)是缩短骨髓抑制持续时间，预防减少感染的发生。支持(zhīchí)治疗第五十五页，共八十五页。精选ppt病例(bìnglì)1

入院(rùyuàn)前2月出现体温低热：38℃左右，伴右下肢疼痛，在当地医院予抗炎治疗效果不佳，查体未发现诸关节红肿热痛，在当地拍骨片示：骨膜炎。查血常规：WBC17.6×109/L,Hb78g/L,血小板179×109/L诊断：？

第五十六页，共八十五页。精选ppt病例(bìnglì)2：患儿女10月发热咳嗽三天，后背肺部听诊可闻及细湿罗音。胸片：右下肺小片影，近2月反复上呼吸道感染。化验血象：Hb90g/L,WBC22×109/L,中性(zhōngxìng)75%，淋巴22%，幼稚细胞2%。偶见晚幼红。血小板88×109/L。诊断：？第五十七页，共八十五页。精选ppt急性(jíxìng)非淋巴细胞白血病

AcuteMyelogenousLeukemia,

AML

第五十八页，共八十五页。精选ppt临床表现主要症状与ALL相似。M2型可见眼眶部侵润形成绿色瘤（占1/5），脾肿大（占1/4）。M3型常伴低白细胞和低血小板，在诊断和治疗中往往合并DIC。M4、5型可见牙龈肿胀和皮肤(pífū)侵润，发生CNSL较高（占1/5--1/4）。M6型常伴明显贫血，可伴有骨疼（占1/3）第五十九页，共八十五页。精选pptMIC分型1、形态学分型M1-M72、免疫学分型常见抗原(kàngyuán)表达：CD13、CD14、CD15、CD33等。其中CD14多见于M4与M5，M6可见血型糖蛋白A，M7可见膜糖蛋白IIb/IIIa、糖蛋白Ib。3、细胞遗传学较多的染色体改变+8，t(15;17),t(8;21),inv(16),del(5),-7等。第六十页，共八十五页。精选ppt急性(jíxìng)非淋巴细胞白血病分型急性非淋巴细胞白血病（AML）1、原粒细胞未分化型M12、原粒细胞部分分化型M2（M2a、M2b）3、颗粒(kēlì)增多的早幼粒细胞M3（M3a、M3b）4、粒-单核细胞M4（M4a、M4b、M4c）5、单核细胞白血病M5（M5a、M5b）6、红白血病M67、急性巨核细胞白血病M7

第六十一页，共八十五页。精选pptM1第六十二页，共八十五页。精选pptM2第六十三页，共八十五页。精选pptM3第六十四页，共八十五页。精选pptM4第六十五页，共八十五页。精选pptM5第六十六页，共八十五页。精选pptM6第六十七页，共八十五页。精选pptM7第六十八页，共八十五页。精选pptAuer小体(xiǎotǐ)第六十九页，共八十五页。精选ppt免疫学检查(jiǎnchá)第七十页，共八十五页。精选ppt治疗(zhìliáo)及预后疗效：发达国家(fādáɡuójiā)中化疗加骨髓移植长期存活达40--50%。有效治疗药物：柔红霉素（DNR），去甲氧柔红霉素（IDR）、阿糖胞苷（Ara-c）、VM26、6-巯基嘌呤（6MP）、高三尖杉酯碱（H）组成DA、DAT、EDA、HA等方案。

第七十一页，共八十五页。精选ppt危险度评估(pínɡɡū)标准

低危：具有(jùyǒu)良好核型t(8;21)，inv(16)，t(9;11)的病人中危：低危和高危之间的病人――无良好核型高危：核型-5，-7，t(6;9)MDS转为AML，继发AML注：病人如无好的核型，即使形态学提示有良好预后的病人（如M4eo）亦不能进入低危组。

第七十二页，共八十五页。精选ppt缓解状态(zhuàngtài)评估标准

完全缓解：骨髓增生正常，白血病细胞<5%部分(bùfen)缓解：骨髓增生正常，白血病细胞5％～20％未缓解：白血病细胞>20%第七十三页，共八十五页。精选ppt治疗(zhìliáo)方案★诱导治疗：DAE★诱导后化疗ACE★巩固治疗：MitAC、HA★造血干细胞移植适应(shìyìng)征接受三疗程化疗后肿瘤细胞仍持续存在的病人。中、高危病人。标危有配型相合相关供者的病人。对诱导治疗无反应的病人。第七十四页，共八十五页。精选ppt★M3的特征:细胞形态学细胞免疫表型遗传学—90%具有t(15;17),形成PML-RARα融和基因★1986年我国王振义首创用ATRA（全反式维甲酸）诱导白血病细胞进行分化而使M3病人获CR，减少(jiǎnshǎo)DIC而致的死亡，取得良好的疗效，已成为举世著目的化疗药物之一。★ATRA诱导APL细胞分化的机制:M3化疗(huàliáo)第七十五页，共八十五页。精选pptAPL危险度评估(pínɡɡū)

根据初诊(chūzhěn)时的WBC和PLT计数低危：WBC<10109/L；PLT>40109/L中危：WBC<10109/L；PLT<40109/L高危：WBC>10109/L；