第九章 细胞信号转导

细胞通讯

信号分子合成、运输◈

细胞识别

配体

膜内受体离子通道耦联G蛋白耦联与酶耦联

G蛋白耦联

cAMP信号通路磷脂酰肌醇信号通路与酶连接的受体

受体酪氨酸激酶受体耦联的酪氨酸激酶受体丝/苏激酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体鸟苷酸环化酶◈由整联蛋白介导的信号传递

受体膜上受体信号通路本文档共57页；当前第1页；编辑于星期六\10点20分第一节概述细胞通讯的概念：一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应的反应。细胞通讯的作用：

多细胞生物的组织发生与形态建成协调多细胞生物细胞间的功能控制细胞的生长和分裂组织发生与形态建成

一细胞通讯（cellcommunication）本文档共57页；当前第2页；编辑于星期六\10点20分细胞的信号转导-细胞必须接受合适的环境信号才能生存-细胞必须对信号作出适当的反应本文档共57页；当前第3页；编辑于星期六\10点20分1.细胞通讯的方式：

分泌化学信号细胞间的直接接触或分子作用(膜表面分子接触通讯)动物细胞的间隙连接和植物细胞的胞间连丝本文档共57页；当前第4页；编辑于星期六\10点20分

连接子：中央为直径1.5nm的亲水性孔道，允许小分子如Ca2+、cAMP通过。作用：协同相邻细胞对外界信号的反应，如可兴奋细胞的电耦联现象(电紧张突触)。细胞间隙连接本文档共57页；当前第5页；编辑于星期六\10点20分膜表面分子接触通讯即细胞识别，如：精子和卵子之间的识别，T与B淋巴细胞间的识别。本文档共57页；当前第6页；编辑于星期六\10点20分化学通讯细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为4类。本文档共57页；当前第7页；编辑于星期六\10点20分细胞间分泌化学信号进行通讯的方式:内分泌（endocrine）旁分泌（paracrine）自分泌（autocrine）化学突触（chemicalsynapse）本文档共57页；当前第8页；编辑于星期六\10点20分

内分泌：内分泌激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。特点：①低浓度（10-8-10-12M），②全身性，③长时效。

旁分泌：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括：①各类细胞因子；②气体信号分子。

化学突触：神经递质经突触作用于靶细胞。

自分泌：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。细胞间分泌化学信号进行通讯的方式:本文档共57页；当前第9页；编辑于星期六\10点20分二、细胞的信号分子与受体1.信号分子（signalmolecule）

亲脂性信号分子:如甲状腺素和甾体激素

亲水性信号分子:如神经递质,生长因子气体性信号分子(NO,CO)

本文档共57页；当前第10页；编辑于星期六\10点20分2.受体(Receptor)

-能识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子-与配体结合后,通过信号转导作用将胞外信号转换为胞内物理或化学信号并产生特定生物学效应-受体多为糖蛋白-功能:(1)细胞内蛋白质活性或功能改变(2)影响细胞内蛋白质的表达-功能结构域:(1)结合配体功能域(2)效应功能域

存在部位：

(1)细胞表面

(2)细胞内

本文档共57页；当前第11页；编辑于星期六\10点20分细胞表面受体（CellSurfaceReceptor）介导亲水性信号分子的信息传递，可分为：①离子通道耦连受体②G蛋白耦连受体③酶连受体第一类存在于可兴奋细胞，后两类存在于大多数细胞。本文档共57页；当前第12页；编辑于星期六\10点20分离子通道偶联受体特点：受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白-受体本身为离子通道，即配体门通道-跨膜信号转导无需中间步骤主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性分为：阳离子通道，如乙酰胆碱受体阴离子通道，如γ－氨基丁酸受体本文档共57页；当前第13页；编辑于星期六\10点20分

G蛋白耦联受体－7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在胞内产生第二信使。－类型：①多种神经递质、肽类激素和趋化因子受体②味觉、视觉和嗅觉感受器。－相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。本文档共57页；当前第14页；编辑于星期六\10点20分细胞内受体甾体类激素甲状腺素气体分子的受体本文档共57页；当前第15页；编辑于星期六\10点20分第一信使：水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，称第一信使。

本文档共57页；当前第16页；编辑于星期六\10点20分第二信使（secondmessenger）

已经发现的第二信使有:cAMP,Ca2+,cGMP,IP3,DG等获1971年诺贝尔医学与生理学奖本文档共57页；当前第17页；编辑于星期六\10点20分分子开关（molecularswitches）调节细胞信号的激活/失活机制的蛋白

细胞内的分子开关蛋白分为两类:1.活性由蛋白磷酸化/去磷酸化调节2.活性由结合GTP/GDP调节

本文档共57页；当前第18页；编辑于星期六\10点20分蛋白激酶－是一类磷酸转移酶，将ATP的γ磷酸基转移到底物特定氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。分为5类，其中了解较多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。－作用：通过磷酸化调节蛋白质的活性。本文档共57页；当前第19页；编辑于星期六\10点20分三、信号转导系统的特性1.信号转导系统的基本组成与信号蛋白细胞特异性受体识别信号分子信号跨膜转导信号级联放大细胞应答反应受体脱敏或下调,细胞反应终止或降低

本文档共57页；当前第20页；编辑于星期六\10点20分信号蛋白之间通过蛋白质模式结构域的特异性介导2。细胞内信号蛋白的相互作用，由蛋白质模式结合域特异性介导本文档共57页；当前第21页；编辑于星期六\10点20分3.信号转导系统的主要特性特异性放大作用网络化与反馈调节机制整合作用本文档共57页；当前第22页；编辑于星期六\10点20分第二节细胞内受体介导的信号传递细胞内核受体及其对基因表达的调节细胞内受体超家族:依赖激素激活的基因调控蛋白.配体(通过核孔进入细胞核)类固醇激素视黄酸维生素D甲状腺素细胞核内受体:本文档共57页；当前第23页；编辑于星期六\10点20分胞内受体一般有三个结构域：１C端的激素结合位点２中部富含Cys，具有锌指结构的DNA或Hsp90结合位点３N端的转录激活结构域本文档共57页；当前第24页；编辑于星期六\10点20分第三节G蛋白耦联受体介导的信号转导本文档共57页；当前第25页；编辑于星期六\10点20分G-蛋白偶联受体(GPCR)配体-受体复合物与靶蛋白的作用需要通过与G蛋白的藕联,在细胞内产生第二信使,将胞外信号传递到胞内.

本文档共57页；当前第26页；编辑于星期六\10点20分G蛋白偶联受体的信号传递过程包括(1)配体与受体结合(2)受体活化G蛋白(3)G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子(4)效应分子改变细胞内信使的含量与分布(5)细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变细胞的代谢过程及基因表达等功能

本文档共57页；当前第27页；编辑于星期六\10点20分一G蛋白耦连受体的结构与激活

G-蛋白:三聚体的GTP结合调节蛋白,位于胞浆内．G-蛋白的组成:一般由三个亚基组成,分别叫α、β、γ-β和γ以异二聚体存在-α亚基具有GTPase活性-分子量:80-100KDα亚基具有三个功能位点：结合GTP水解鸟苷三磷酸(GTPase)ADP-核糖化位点

本文档共57页；当前第28页；编辑于星期六\10点20分G蛋白的种类已发现人类G蛋白的α亚基编码基因27种,β亚基基因5种、γ亚基基因13种.根据对效应酶AC（腺苷酸环化酶）的作用差异分为Gs型G蛋白：Gi型G蛋白：另外有Gt，Gg,Go,Gq相应的受体分为：Rs，Ri本文档共57页；当前第29页；编辑于星期六\10点20分二G蛋白耦连受体所介导的细胞信号通路主要包括:1.激活离子通道的G蛋白耦联受体介导的信号通路2.以cAMP为第二信使的信号通路3.激活磷脂酶、以IP3和DAG为双信使的磷脂酰肌醇信号通路本文档共57页；当前第30页；编辑于星期六\10点20分G蛋白的效应分子主要有

-腺苷酸环化酶（AC）-磷脂酶C（PLC）-某些离子通道（K+，Ca++通道……）-磷酸二酯酶(光受体-视紫红质通过G蛋白介导的效应器)

Themembrane-boundmachineryfortransducingsignalsbymeansofaseven-helixtransmembranereceptorandaheterotrimericGprotein本文档共57页；当前第31页；编辑于星期六\10点20分(一)激活离子通道的G蛋白耦联受体介导的信号通路1.心肌细胞上M乙酰胆碱受体激活G蛋白开启K+通道本文档共57页；当前第32页；编辑于星期六\10点20分2.Gt蛋白偶联的光敏感受体的活化诱发cGMP门控阳离子通道的关闭本文档共57页；当前第33页；编辑于星期六\10点20分(二)激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体

AC(腺甘酸环化酶)

分子量1.5x105

跨膜12次结合在细胞质膜上催化ATP生成cAMP是一种糖蛋白cAMP是一种第二信使传递G蛋白偶联受体的细胞内效应主要的效应是激活靶酶和开启基因表达特异活化cAMP依赖的蛋白激酶A(PKA)

本文档共57页；当前第34页；编辑于星期六\10点20分cAMP途径反应链激素G-蛋白偶联受体G-蛋白腺苷酸环化酶cAMPcAMP依赖的蛋白激酶A(PKA)

基因调控蛋白(cAMP应答元件结合蛋白,CREB)磷酸化→基因转录细胞应答(慢速应答,如激素合成)靶蛋白磷酸化(如:磷酸化酶激酶,糖原合成酶等)细胞应答(快速应答)→→本文档共57页；当前第35页；编辑于星期六\10点20分

cAMP信号与糖原降解cAMP为第二信使的信号通路主要通过cAMP依赖的蛋白激酶A介导cAMP信号与基因表达本文档共57页；当前第36页；编辑于星期六\10点20分37

蛋白激酶A(PKA)的激活

RCRC(4cAMP)cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。本文档共57页；当前第37页；编辑于星期六\10点20分cAMP在细胞中的主要作用-促进糖原分解,抑制糖原合成-调节基因表达

本文档共57页；当前第38页；编辑于星期六\10点20分cAMP途径的信号解除和抑制

信号解除通过磷酸二酯酶将cAMP降解,形成5‘-AMP；-信号抑制通过抑制型的信号作用于Ri,然后通过Gi起作用。

cAMP的降解本文档共57页；当前第39页；编辑于星期六\10点20分2.以IP3和DAG为双信使的磷脂酰肌醇信号通路

“双信使系统”反应链：胞外信号分子→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→磷脂酶C(PLC)→PIP2(磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸)

IP3→胞内Ca2+浓度升高→Ca2+结合蛋白(CaM)→细胞应答

DAG→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交换使胞内pH→细

(二酰甘油)胞应答(如:细胞分泌,肌肉收缩,细胞增殖等)

PKC的活化可增强特殊基因的转录.已知的至少有两条途径:1.激活一条蛋白激酶的级联反应,促进基因转录2.导致抑制蛋白的磷酸化而失活,促进基因转录(1,4,5-肌醇三磷酸)本文档共57页；当前第40页；编辑于星期六\10点20分Ca2+的作用方式:1.直接作用于靶酶,诱导靶酶的构象改变2.通过与结合蛋白形成复合物,活化蛋白激酶,磷酸化靶酶Ca2+与CaM结合CaM本文档共57页；当前第41页；编辑于星期六\10点20分钙调素钙调素是最重要的一种Ca++结合蛋白Ca++的许多功能由钙调素介导其结合Ca++形成CaM-Kinases,通过磷酸化调节基因表达调节蛋白,如CREB本文档共57页；当前第42页；编辑于星期六\10点20分

生理功能-细胞分泌-肌肉收缩-细胞增殖细胞分化等PKC活化MAPK活化NF-kB本文档共57页；当前第43页；编辑于星期六\10点20分IP3信号的终止:去磷酸化为IP2或磷酸化为IP4.DAG信号的终止:1.被DAG-激酶磷酸化为磷脂酸,进入磷脂酰肌醇循环2.被水解为单脂酰甘油,再进一步水解成游离的多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油,再被氧化为前列腺素,白三烯等

本文档共57页；当前第44页；编辑于星期六\10点20分3.G蛋白耦联受体介导离子通道的调控

神经递质-受体(GPCR)-效应蛋白(Na+或K+通道)-膜电位改变.嗅觉受体和光受体通过第二信使间接调节离子通道Gbg亚基直接活化K+通道本文档共57页；当前第45页；编辑于星期六\10点20分离子通道偶联的受体特点：-受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白-跨膜信号转导无需中间步骤-主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递-有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性本文档共57页；当前第46页；编辑于星期六\10点20分

霍乱毒素：能催化细胞内的NAD+的ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，使α亚基丧失ＧＴＰ酶活性，Gsα亚基结合的ＧＴＰ不被水解，Ｇ蛋白持续活化，导致患者小肠上皮细胞中cAMP水平增加100倍以上,Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。

百日咳毒素：催化Gia亚基ＡＤＰ－核糖基化，防止与Gia亚基结合的ＧＤＰ释放，使Gia亚基被锁定在非活化状态，Gia亚基的失活使气管上皮细胞内cAMP水平增高，促使液体，电解质和黏液分泌减少．本文档共57页；当前第47页；编辑于星期六\10点20分小G蛋白-分子量只有20~30KD,单亚基-具有GTP酶活性-第一个被发现的小G蛋白是Ras-结合GTP时为活化形式，作用于下游分子使之活化.当GTP水解成为GDP时则回复到非活化状态本文档共57页；当前第48页；编辑于星期六\10点20分第四节酶连受体介导的信号转导目前已知的均为跨膜蛋白,又称催化性受体至少包括5类1.受体酪氨酸激酶2.受体丝氨酸/苏氨酸激酶3.受体酪氨酸磷酸酯酶4.受体鸟氨酸环化酶5.酪氨酸蛋白激酶联系的受体本文档共57页；当前第49页；编辑于星期六\10点20分受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs）

1.受体酪氨酸激酶(RTK)及RTK-Ras蛋白信号通路-配体为可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素通过受体自身的激活进行跨膜信号转导只跨膜一次胞外区结合配体，N端位于胞外，C端位于胞内胞内区是酪氨酸蛋白激酶的催化部位配体结合后受体二聚化并发生自磷酸化磷酸化的受体被胞内含有-SH2和SH3结构域的信号蛋白识别并结合,启动下游信号-主要功能是控制细胞生长,分化本文档共57页；当前第50页；编辑于星期六\10点20分通过受体酪氨酸激酶介导的信号转导配体→受体→受体二聚化→受体的自磷酸化(激活RTK)→结合胞内信号蛋白→启动信号传导本文档共57页；当前第51页；编辑于星期六\10点20分RTK-Ras信号通路： 配体→RTK→adaptor→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→磷酸化其它激酶或基因调控蛋白（转录因子）→基因转录。本文档共57页；当前第52页；编辑于星期六\10点20分Ras蛋白-一种小G蛋白(190个氨基酸)具有分子开关作用GDP的释放需要鸟甘