无菌药品洁净区管理

无菌药品洁净室管理2018年5月本文档共39页；当前第1页；编辑于星期日\15点56分目录01洁净室的定义02洁净室的重要性03洁净室的适用领域04无菌药品洁净室的要求05无菌药品洁净室的监测06无菌药品洁净室的控制本文档共39页；当前第2页；编辑于星期日\15点56分洁净室定义1Part本文档共39页；当前第3页；编辑于星期日\15点56分洁净室定义洁净室(CleanRoom)，亦称无尘车间、无尘室或清净室。洁净室的主要功能为室内污染控制在FED-STD-2里面，洁净室被定义为具备空气过滤、分配、优化、构造材料和装置的房间，其中特定的规则的操作程序以控制空气悬浮微粒浓度，从而达到适当的微粒洁净度级别。洁净程度和控制污染的持续稳定性，是检验洁净室质量的核心标准根据区域环境、净化程度等因素，分为若干等级，常用的有国际标准和国内区域行业标准本文档共39页；当前第4页；编辑于星期日\15点56分洁净室的分级和标准ISO14644本文档共39页；当前第5页；编辑于星期日\15点56分洁净室的分级和建立ISO14698本文档共39页；当前第6页；编辑于星期日\15点56分洁净室重要性2Part本文档共39页；当前第7页；编辑于星期日\15点56分洁净室的重要性洁净室系利用HEPA、ULPA过滤空气，其尘埃的收集率达99.97~99.99995%之多，因此经过此过滤器过滤的空气可说十分干净。洁净室的洁净度往往受到气流的影响，换言之，即人、机器隔间、建筑结构等所产生的尘埃之移动、扩散受到气流的支配。洁净室内除了人以外，尚有机器等之发尘源，这些发生的尘埃一旦扩散，即无法保持洁净空间，因此必须利用气流将发生的尘埃迅速排出室外。本文档共39页；当前第8页；编辑于星期日\15点56分洁净室的适用领域3Part本文档共39页；当前第9页；编辑于星期日\15点56分洁净室的适用领域工业以无生命微粒的控制为对象。主要控制空气尘埃微粒对工作对象的污染，内部一般保持正压状态。适用于精密机械工业、电子工业(半导体、集成电路、互联网芯片等)、宇航工业、高纯度化学工业、原子能工业、光磁产品工业(光盘、胶片、磁带生产)LCD(液晶玻璃)、电脑硬盘、电脑磁头生产等多行业。目前级别最高的当属航天航空的航空仓，基本是属于1级，属于特殊领域，面积相对较小。本文档共39页；当前第10页；编辑于星期日\15点56分洁净室的适用领域生物主要控制有生命微粒(细菌)与无生命微粒(尘埃)对工作对象的污染。A、一般生物洁净室:主要控制微生物(细菌)对象的污染。同时其内部材料要能经受各种灭菌剂侵蚀，内部一般保证正压。实质上其内部材料要能经受各种灭菌处理的工业洁净室。例:制药工业、医院(手术室、无菌病房)食品、化妆品、饮料产品生产、动物实验室、理化检验室、血站等。B、生物学安全洁净室:主要控制工作对象的有生命微粒对外界和人的污染。内部要保持与大气的负压。例:细菌学、生物学、洁净实验室、物物工程(重组基因、疫苗制备)。本文档共39页；当前第11页；编辑于星期日\15点56分无菌产品洁净室的要求4Part本文档共39页；当前第12页；编辑于星期日\15点56分无菌药品1、无菌药品定义按照2010版GMP附录1第一条：无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。没有任何活体微生物的药品。（理论定义）2、无菌药品的法定质量标准按照2010版中国药典无菌药品的质量标准（今年执行2015版）

检验项目：无菌检验

结果判定：接种的培养基培养14天后没有菌生长 检验方法：现行药典的检验方法 取样方法：现行药典规定的取样方法本文档共39页；当前第13页；编辑于星期日\15点56分无菌药品3、无菌产品Vs无菌检验合格

整批产品无菌=无菌检验合格的产品

无菌检验合格的产品≠整批产品无菌4、无菌检验的局限性：

无菌检验无法对整批产品进行100%检验

用于无菌检验的培养基存在局限性

无菌检验环境只是一个相对无菌的环境本文档共39页；当前第14页；编辑于星期日\15点56分最终灭菌产品环境要求注：（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级1.产品灌装（或灌封）；2.高污染风险(2)产品的配制和过滤；3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。D级1.轧盖；2.灌装前物料的准备；3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。本文档共39页；当前第15页；编辑于星期日\15点56分非最终灭菌产品环境要求注：（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。C级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤。D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。本文档共39页；当前第16页；编辑于星期日\15点56分空气悬浮粒子的标准规定灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0µm的悬浮粒子时，应当进行调查。本文档共39页；当前第17页；编辑于星期日\15点56分洁净区微生物监测的动态标准注：（1）表中各数值均为平均值。（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）cfu/4小时(2)表面微生物接触（f55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级<1<1<1<1B级10555C级1005025－D级20010050－本文档共39页；当前第18页；编辑于星期日\15点56分无菌产品洁净室的监测5Part本文档共39页；当前第19页；编辑于星期日\15点56分洁净室等级定义的3个原则原则1

洁净室等级定义的模式:ClassX(atYμm)

X：洁净室的等级

Ｙ：尘埃粒子的粒径如0.2μm,0.5μm等

例如：ClassA(0.2μm,0.5μm)

ClassA(0.1μm,0.2μm,0.5μm)本文档共39页；当前第20页；编辑于星期日\15点56分洁净室等级定义的3个原则原则2

规定洁净室的状态：

ClassX(atYμm) atrest

洁净室在atrest状态下验收本文档共39页；当前第21页；编辑于星期日\15点56分洁净室等级定义的3个原则原则３

订立尘埃粒子浓度的上限：

例如：ClassC(0.5μm≤352000),atrest

ClassC(5μm≤2900),atrest本文档共39页；当前第22页；编辑于星期日\15点56分环境监测A级环境?无菌环境证明环境中完全没有活的微生物，有可能吗？不能。洁净环境中一定会有污染，通过环境监测的概率有多大呢？环境监测是根据的概率原则判断的。一个洁净室称之为无菌是根据概率论来定义的，说明该环境中，即使一个监测点被污染的可能性是微乎其微的，可以被接受的。不能用环境监测合格来证明整批产品的无菌性。本文档共39页；当前第23页；编辑于星期日\15点56分环境监测那么，环境监测合格有能够证明什么呢？环境监测本身并不是设计用于保证产品无菌或产品已灭菌。产品的无菌保证是通过灭菌工艺或无菌工艺的验证而得到的（保证无菌环境、提高培养基模拟无菌灌装、除菌过滤、过热灭菌等）。良好的环境监测可以为无菌药品的可以无菌保证提供支持。本文档共39页；当前第24页；编辑于星期日\15点56分无菌药品洁净环境监测项目悬浮粒子 现状：采用GB/T16292-2010医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法 GMP2010年版：测试方法可参照ISO14644-1微生物（沉降菌、浮游菌、表面微生物）

静态测试适应范围：洁净室投入生产前。

动态监测适应范围：非无菌制剂生产监测。

连续监测适应范围：无菌制剂生产监测。本文档共39页；当前第25页；编辑于星期日\15点56分无菌产品洁净室的环境控制6Part本文档共39页；当前第26页；编辑于星期日\15点56分洁净程度和控制污染的持续稳定性，是检验洁净室质量的核心标准无菌产品洁净室的环境控制本文档共39页；当前第27页；编辑于星期日\15点56分污染污染源类型：尘埃粒子污染、微生物污染、残留物污染污染来源：空气、水、表面、人员、原材料、内包材、设备容器、生产环境、操作、生产过程污染传播途径：大多微生物都是附在尘埃粒子上的，因此监测尘埃粒子很重要符合GMP要求的无菌洁净室，需要考虑以下一些方面本文档共39页；当前第28页；编辑于星期日\15点56分环境污染来源于空气的污染：空气是污染的危险携带者，天然的空气都是被污染的，PM2.5空气是非营养环境，微生物一般不会在空气中生长繁殖空气中常见的是芽孢菌、球菌和真菌孢子，因为可以抵抗干燥采用过滤、稀释、压差和空气流等方式进行控制本文档共39页；当前第29页；编辑于星期日\15点56分水质污染水也是微生物污染的一个重要来源理论上，微生物在纯水中不能生长，但不管如何处理，总会有一定量可溶性的有机物和盐类，被微生物利用，成为生长源泉水容易检出的是大肠杆菌和沙门菌所以，对制药用水需要加以控制水质中其他毒性物质的控制，原水的控制本文档共39页；当前第30页；编辑于星期日\15点56分物料和人的污染来源于原材料的污染：

原药材：检出芽孢

乙醇：也曾检出过

赋形剂：也有微生物来源检出

阿拉伯胶明胶：杆菌脱包——传递——运输过程控制来源于人员的污染：

80%以上的污染都来源于人

人的污染是个永不休止的过程本文档共39页；当前第31页；编辑于星期日\15点56分环境污染控制光滑洁净的表面：不产尘、无脱落、不掉屑、圆弧转角易清洁气锁室：对于污染物出入控制，B级以上采用带高效过滤器进行换气HVAC（采暖、通风和空调）：是否符合相应要求本文档共39页；当前第32页；编辑于星期日\15点56分人员污染的控制人员防护：2010版首次提出关键岗位佩戴防护镜的要求无菌服、无菌口罩、无菌手套、洁净靴等都有相应的要求主动汇报身体不适入厂培训微生物知识培训裸手不能接触物料等等本文档共39页；当前第33页；编辑于星期日\15点56分人的发菌量1)皮肤:人类通常每四天完成一次皮肤的完全脱换，人类每分钟脱落约1000片皮肤(平均大小为30*60*3微米)2)头发:人类的头发(直径约为50~100微米)一直在脱落。3)口水:包括钠、酶、盐、钾、氯化物及食品微粒。4)日常衣物:微粒、纤维、硅土、纤维素、各种化学品和细菌。5)人类静止和坐立每分钟将产生10000个大于0.3微米的微粒。6)人类在头部和躯干做动作时每分钟将产生1000000个大于0.3微米的微粒。7)人类以0.9m/s的速度行走时每分钟将产生5000000个大于0.3微米的微粒。人的污染静止时的发菌量一般为10-300个/min.人躯体一般活动时的发菌量为150-1000个/min.人快步行走时的发菌量为900-2500个/min.人⑵咳嗽一次一般为70~700个/min.人喷嚏一次一般为4000~62000个/min.人⑶穿平常衣服时发菌量3300~62000个/min.人⑷无口罩发菌量:有口罩发菌量1:7~1:14⑸发菌量:发尘量1:500~1:1000据国内事例:⑹手术中人员发菌量878个/min.人穿洁净服后本文档共39页；当前第34页；编辑于星期日\15点56分过程污染的控制进入无菌室的物料和工器具的控制对于无菌物料的传输：一直处于A级区或者密闭状态转运进行清洗和消毒，并经过验证清洗灭菌和消毒：消