化药药理毒理申报资料撰写要求程鲁榕

申报资料的规范与新药研发申报资料的规范要求与问题新药的利弊权衡与临床评价

主要内容本文档共115页；当前第1页；编辑于星期六\0点21分申报资料的规范与新药研发申报资料的规范要求与问题新药申报资料的利弊与评价

主要内容本文档共115页；当前第2页；编辑于星期六\0点21分

新药资料的规范与撰写

新药研发工程的重要一环影响审评的限速因素之一重新审视新药立题的时机

举例本文档共115页；当前第3页；编辑于星期六\0点21分

管理部门高质量的资料审评部门快速查阅与评价

推进注册进程利于与企业信息交流降低申报成本

规范申报资料的目的本文档共115页；当前第4页；编辑于星期六\0点21分申报资料的规范与新药研发申报资料规范要求与问题新药利弊权衡与临床评价

主要内容本文档共115页；当前第5页；编辑于星期六\0点21分

我国对于药理毒理研究资料撰写要求本文档共115页；当前第6页；编辑于星期六\0点21分SFDA:新药申报资料的撰写格式与内容要求指导原则，药理毒理研究资料撰写要求2005年《化学药物申报资料撰写的格式与内容技术指导原则—药理毒理研究资料综述》《化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—对主要研究结果的总结及评价》本文档共115页；当前第7页；编辑于星期六\0点21分CDE推行：规范的申报资料质量管理体系

GoodDossierPractices-GDP

基本要素

熟悉法规、有专业、责任心强

沟通协调能力强，学科间黏合剂

树人本文档共115页；当前第8页；编辑于星期六\0点21分CDE推行：规范的申报资料质量管理体系

GoodDossierPractices-GDP

基本要素

试验数据：科学设计与监察审核资料撰写：指南要求与科学评价体系建立：内部质控与专家审核管事本文档共115页；当前第9页；编辑于星期六\0点21分

良好申报资料质量体系

GoodDossierPractices-GDP

强调研发的全过程管理如：前期调研、立题论证、研究方案研究方案方案实施数据结论资料管理本文档共115页；当前第10页；编辑于星期六\0点21分药理毒理各试验的可借鉴性不同类别侧重点不同资料整理的重点选择有代表性

-药理毒理研究资料综述-主要药效学试验资料

-长期毒性试验资料模板本文档共115页；当前第11页；编辑于星期六\0点21分

一、撰写药理毒理研究资料一）涉及的内容

不同类别申报资料项目有不同资料撰写的基本思路是一致的针对常见、易忽略的问题

举一反三本文档共115页；当前第12页；编辑于星期六\0点21分

申报资料符合要求

-提供项目的完整性

-试验排序的科学性

-资料整理的规范性

-研究评价的客观性本文档共115页；当前第13页；编辑于星期六\0点21分

原料+制剂申报资料整理

-使用原料试验

-原料、制剂分别试验

本文档共115页；当前第14页；编辑于星期六\0点21分

药理毒理研究资料内容药理毒理研究资料综述。主要药效学试验资料及文献资料。一般药理研究的试验资料及文献资料。动物药代动力学试验资料及文献资料。急性毒性试验资料及文献资料。长期毒性试验资料及文献资料。过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。致突变试验资料及文献资料。生殖毒性试验资料及文献资料。致癌试验资料及文献资料。依赖性试验资料及文献资料。免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。本文档共115页；当前第15页；编辑于星期六\0点21分参考：“+”、“-”“±”注意:检查提交资料的完整性

-试验项目有无遗漏

-跟踪最新进展，确认无新的隐患

-了解管理要求，确认立题可行性

-了解临床用药人群-试验针对性

本文档共115页；当前第16页；编辑于星期六\0点21分

-药理毒理申报资料检查

试验项目有无遗漏是否忽略了基本、关键试验项目？

-影响对该药研发立题的综合评价

关注：首先要了解了药物本身的结构特性和临床用途、途径、周期、人群，及同类药的ADR等本文档共115页；当前第17页；编辑于星期六\0点21分

-药理毒理申报资料检查试验项目有无遗漏例结构-光毒性试验设计–增加相应试验

例结构：肾脏毒性长期毒性-针对指标

本文档共115页；当前第18页；编辑于星期六\0点21分

-药理毒理申报资料检查跟踪最新进展，确认无新的隐患关注：与已上市药品属同类结构/成分的药品近期在临床发现潜在的毒性申报前未注意新发现ADR

-要求补充免疫毒性试验资料或相关文献

-如有充分理由不进行试验，资料中应阐述未进行试验的充分理由本文档共115页；当前第19页；编辑于星期六\0点21分

-药理毒理申报资料检查了解管理要求，确认立题可行性申报含与已知潜在药物依赖性类似的结构/成分：如吗啡等遗漏了立项或依赖性试验

-重新立项：退审

-依赖性试验资料

预计试验周期超过补充时限-退审？

本文档共115页；当前第20页；编辑于星期六\0点21分

-药理毒理申报资料检查

SFDA-国食药监安[2006]587号

推进实施《药物非临床研究质量管理规范》

自2007年1月1日起，新药临床前安全性评价研究必须在经过GLP认证的实验室进行。范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂；中药注射剂。

本文档共115页；当前第21页；编辑于星期六\0点21分

-药理毒理申报资料检查

了解临床用药人群，确认试验针对性儿童用药:关注试验动物的选择

成年动物试验的替代？可能要求：

-重新补充幼年动物长毒试验本文档共115页；当前第22页；编辑于星期六\0点21分重点介绍

药理毒理研究资料综述主要药效试验长期毒性试验

要求与问题模板本文档共115页；当前第23页；编辑于星期六\0点21分

药理毒理研究资料综述模板本文档共115页；当前第24页；编辑于星期六\0点21分

药理毒理研究资料综述的基本原则药理毒理研究资料综述药学研究药理毒理研究临床关心问题本文档共115页；当前第25页；编辑于星期六\0点21分了解药理毒理资料撰写的指导原则

试验排序参照注册申报资料顺序结合各试验，重点摘要关键的结论结合适应证、用药特点和方案、用药人群、用药周期等注意各试验项目和结论的相互衔接、融会贯通，注意结合立题依据的评价基本原则

本文档共115页；当前第26页；编辑于星期六\0点21分注意发现和分析各试验间的相关性和矛盾问题，针对矛盾问题分析、解释或寻找依据，进行综合分析、评价。对发现的问题及时补充必要的试验。结合上市同类药的有效和安全性，综合比较，利弊权衡，寻找申报药物的特点（优/劣），提出支持临床试验的充分依据和临床试验中应该注意的问题。预测其临床开发前景。基本原则

本文档共115页；当前第27页；编辑于星期六\0点21分

撰写药理毒理研究资料综述1概述2药理毒理各试验的综述和评价

1概述内容

药物背景：结构/成分/处方、专利情况、可能作用机制、适应证、给药途径、作用特点、相关药物研究进展及支持该药研发的有关依据等。同类结构/组分药临床使用情况：疗效、不良反应评价的最新进展。申报新药与已经上市药比较的预测优势等。注册分类依据：法规条文与检索依据等。本文档共115页；当前第28页；编辑于星期六\0点21分

2药理毒理各试验的综述和评价重点提炼各试验与适应证相关的结论主要研究结果的全面、扼要总结

有效性是否支持适应证？安全范围和毒性反应的可接受性？综合利弊评价是否能保证临床试验进行？

立题依据是否成立？本文档共115页；当前第29页；编辑于星期六\0点21分

各试验归纳顺序按申报项目排序提供必要的、更清晰的试验结果表格数据分别归纳：主要药效学

针对适应证

-体外/体内模型的评价动物药理学特性量效或时效关系

即：在何动物（模型）/剂量/途径/频率下产生何药效作用，阐述其特点

本文档共115页；当前第30页；编辑于星期六\0点21分主要药效学试验评价药效强度、快慢

与疾病的相关性与其他同类药物比较特点作用机制特点等

是否支持所申报的适应证有无重要的临床文献或论著支持等本文档共115页；当前第31页；编辑于星期六\0点21分

一般药理学试验

针对中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统或其他相关系统

归纳上述试验结果或结论，结合其他试验结果，总结主要药效以外的药理作用，评价对临床试验或其他试验可能产生的关联和可能的提示。

注意不要漏项：例：一般药理学试验未观察本品对机能协调运动的影响，请补充相关试验。本文档共115页；当前第32页；编辑于星期六\0点21分

动物药代动力学试验

简述动物药代（吸收、分布、代谢与排泄）特征，提供主要药代参数。数据较多如药代参数-表格整理简介生物分析方法。分别对药物吸收、分布、代谢与排泄研究结果进行阐述内容包括：动物、途径、剂量、频率、具体结果，评价药物的体内特征，如吸收速率与程度、分布的主要器官与组织、代谢产物及排泄的主要途径等。描述不同动物及人的血浆蛋白结合率、对代谢酶的影响和药物相互作用等。口服制剂：生物利用度试验

本文档共115页；当前第33页；编辑于星期六\0点21分

急性毒性试验描述不同动物单次给药的毒性反应

给药剂量和途径、对某系统、器官或指标的毒性反应及发生动物数、时间、反应强度、恢复时间、死亡、毒性靶器官或组织等。必要时与同类药的比较结果。方法：半数致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大给药量等。创新药：毒代数据，描述暴露水平并结合毒性反应分析。

归纳上述试验结果或结论。也可以与同类药物进行文献对比评价。本文档共115页；当前第34页；编辑于星期六\0点21分

长期毒性试验简单阐述动物选择和剂量设置、给药途径、给药频率和周期依据详细描述毒性发生动物数、反应强度、在何剂量、何时对某系统、器官或指标的发生毒性反应、毒性可逆程度和恢复时间、死亡剂量和动物数、病理组织学反应程度、靶组织/器官。无毒性反应剂量水平(NOAEL)。关注毒性反应与剂量效应间的关系。关注评价结果与立题的相关性

本文档共115页；当前第35页；编辑于星期六\0点21分

长期毒性试验如结合毒代，提供数据，并结合毒性反应，分析暴露剂量与毒性反应的关系。归纳上述结果或结论，结合药效、一般药理、药代等其他试验，根据适应证、用药人群等，对安全性进行总体评价和利弊权衡。对临床试验可能预期的影响提出建议。根据评价考虑是否可提交申报还是需要开展其他遗漏的补充试验。本文档共115页；当前第36页；编辑于星期六\0点21分

例长期毒性试验的综合评价适应证：原发性痛经动物：雄性动物急毒：制剂给药，未达最大给药量长毒：多项指标异常，且呈量效关系结论：补做原料药的急毒试验

补做雌性动物长毒本文档共115页；当前第37页；编辑于星期六\0点21分

过敏性、刺激性、溶血性试验等

描述各试验使用的方法依据、动物/细胞等、给药途径、频率、毒性反应。描述毒性反应出现的动物数、毒性反应出现的时间、反应强度、毒性可逆程度和恢复时间、出现阳性结果的剂量和数量、必要的照片/图片等。

结合适应证评价临床使用的可行性。本文档共115页；当前第38页；编辑于星期六\0点21分

注射用XXX被动皮肤过敏试验

方法出处？抗血清的制备均采用卵蛋白加百日咳诊断抗原，而未采用相应受试物制备抗血清。溶血性试验

体外：可疑溶血→体内？刺激性试验临床iv/im，仅进行了iv

→补im本文档共115页；当前第39页；编辑于星期六\0点21分

复方制剂

复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验针对复方制剂的成分或组分需要进行拆方试验，根据各试验的结果，评价拆方试验结果对所申报复方制剂的药效、毒性、药代动力学的结果和药物的相互影响。评价组方的科学性、合理性、必要性，也可提供支持性的文献资料。本文档共115页；当前第40页；编辑于星期六\0点21分

遗传毒性（致突变）体外和体内试验。描述使用的细菌/细胞株/动物体外：微生物（如鼠伤寒沙门菌TA98、TA100、TA1535、TA1537及大肠杆菌WP2uvrA）或哺乳动物微粒体进行的回复突变试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验体内：小鼠微核试验等试验项目中，描述给药剂量和条件，如在有/或无哺乳动物肝微粒体酶存在情况下所获得的结果评价药物是否为诱变物，是否有潜在的遗传毒性。是否需要考虑开展进一步的其他研究，如致癌试验等。本文档共115页；当前第41页；编辑于星期六\0点21分

遗传毒性（致突变）现代研究发现：

某成分具有一定程度的致突变、致癌毒性。

动物试验：某成分对动物DNA有明显损伤作用等本文档共115页；当前第42页；编辑于星期六\0点21分

生殖毒性

I、II、III段试验根据试验，对生育力和早期胚胎发育的研究、胚胎-胎儿发育的研究、围产期的研究进行描述包括动物、剂量、给药方案、研究结果：如动物的母体毒性、雌性生殖毒性、胎儿畸形、死亡率、临床体征、未观察到不良反应的剂量(NOAEL)，如发育毒性的NOAEL等。如进行了毒代研究，列出Cmax、AUC、Ct等结果，并进行安全范围的评价。可根据具体情况分阶段申报，先申报II段（致畸敏感期）和/或I段。

本文档共115页；当前第43页；编辑于星期六\0点21分

需注意的问题避免将各试验结果罗列而不进行前后试验之间的关联性分析和评价关注：各试验之间的结论是否有矛盾？

例1：如一般药理大鼠出现腹泻长毒大鼠未发现

分析：适应性反应？

2种动物都出现？对临床参考的意义？本文档共115页；当前第44页；编辑于星期六\0点21分

各试验间的剂量设置是否符合评价要求？

例2：长毒剂量设置

如高剂量设置低于药效有效剂量

-分析药物剂量设计的合理性重新调整方案补充试验？结合2种动物的毒性结果分析评价毒性结合临床疾病，权衡利弊，考虑研发风险

本文档共115页；当前第45页；编辑于星期六\0点21分

结合临床，利弊的风险评价是否符合要求？

如：毒性较大的药物:

-治疗慢性疾病、用于儿童/孕妇等

考虑其有效、安全，权衡利弊

-与已上市药比较，有无优势？

-能否保证受试验者的安全？

如：某药比上市药的安全范围稍宽，但出现了其他药没有的如肝或神经毒，进入临床试验？

申报资料整理中发现问题及时补救本文档共115页；当前第46页；编辑于星期六\0点21分

主要药效学

试验资料及文献资料本文档共115页；当前第47页；编辑于星期六\0点21分

主要药效研究各试验总结先体外后体内先重要后次要本文档共115页；当前第48页；编辑于星期六\0点21分

各药理毒理试验书写摘要-约200

基本格式试验1试验2试验3目录摘要各试验分别书写各文献书写随后本文档共115页；当前第49页；编辑于星期六\0点21分主要药效学试验撰写要点主要药效学：体外、体内、作用机制整理可考虑按以下顺序排列：

封面目录摘要体外药效学试验体内药效学试验作用机制研究小结本文档共115页；当前第50页；编辑于星期六\0点21分主要药效学试验封面内容：可参考或修改以下模板，根据具体增减。注册类别：化药？类资料XXXXX主要药效学试验资料及文献资料委托单位：试验单位：试验负责人：试验参与者：资料整理者：试验起止日期：原始资料保存地点：联系人姓名：联系人电话：药品注册申请人名称：药品注册申请人地址与联系电话：原始资料保存单位：

本文档共115页；当前第51页；编辑于星期六\0点21分主要药效学试验目录：可参考或修改以下模板，根据具体增减体外药效学试验……………11…………………2…………………体内药效学试验…101…………………2…………………作用机制研究…201…………………2…………………本文档共115页；当前第52页；编辑于星期六\0点21分

摘要如药效试验分别归纳，可就每一项药效试验结果进行摘要，内容一般可控制在200-300字左右。主要是提炼药效试验的结论性结果。如药效试验摘要是归纳在一起，则可将各药效试验结果都摘要于此，字数相应增加。例：本实验观察了XXX胶囊灌胃给药的药效作用，结果表明：剂量在2、4、8mg/kg剂量时：1）麻醉开胸犬冠脉流量及心肌耗氧量试验的中、高剂量组具有剂量依赖性地减少心肌耗氧量的作用。2）大鼠急性心肌梗死模型试验结果表明：定量组织学测定显示各上述剂量组可呈量效关系地减轻大鼠冠脉结扎后心肌梗死程度，并可缩小心肌梗死范围，显示了较好的治疗作用。其作用机制可能是通过…本文档共115页；当前第53页；编辑于星期六\0点21分

体外药效学试验试验目的：结合申报的适应证，阐述选择该试验的依据和拟达到的试验目的。试验材料1试验用药：1.1受试药物1.1.1名称：1.1.2提供单位：1.1.3批号：1.1.4含量或效价：1.1.5配制方法：如溶媒/辅料、澄明度、浓度、保存情况等。本文档共115页；当前第54页；编辑于星期六\0点21分

体外药效学试验1.1.6剂量分组：体外试验剂量设计可以最低起效剂量为低剂量，按等倍或等比设计。至少设置5个剂量组，同时设3个重复的同水平组。原则应反映剂量-效应关系。1.2阳性对照药1.2.1名称：阐述选择该阳性对照药的理由，如作用机制相同或结构类似等。1.2.2提供单位：1.2.3批号：1.2.4含量或效价：1.2.5配制方法：溶媒、浓度、保存条件…本文档共115页；当前第55页；编辑于星期六\0点21分

体外药效学试验2细胞2.1名称：阐述选择该细胞、或病毒、或受体的理由，如国际或国内评价该作用常用的或自行建立的等情况。2.2提供单位：3培养基、主要试剂、器皿和仪器3.1培养基：名称。3.2来源与厂家：3.3试剂名称：来源、级别等。3.4细胞培养板：来源3.5检测仪器：生产厂家、型号。本文档共115页；当前第56页；编辑于星期六\0点21分

体外药效学试验试验主要方法和步骤1细胞制备：条件及过程

2药液制备：溶媒/辅料、PH、溶解情况、澄明度及保存条件等。

3试验步骤：具体实施步骤。统计学方法：试验结果：针对不同的试验，可选择文字撰写加表格（以数据表格为主），辅以图像、照片等表述方式。

分析各体外药效特点、有效剂量范围、活性强度、量效/时效关系，并结合体内试验，分析对临床疾病的支持。如与作用机制结合研究，也可将其整理在作用机制项下。本文档共115页；当前第57页；编辑于星期六\0点21分

体外药效学试验试验结论

对各试验方法的确认进行评价。对观察指标的阳性或阴性结果与整体结论的相关性进行分析。结合体内试验，对体外药效特点作总体评价，也可与阳性对照药比较，评价其优劣。本文档共115页；当前第58页；编辑于星期六\0点21分常见问题体外试验不能完全替代体内试验多数药物体内外代谢方式有较大差异

建议结果与评价：

-

结合体内本文档共115页；当前第59页；编辑于星期六\0点21分常见问题

体外试验：考察药物对试验生物材料，如细胞、微生物的药物毒性剂量，以排除非药效以外的毒性等其他作用的影响-导致结论误导。受体外培养条件影响，操作影响环节多，所以对试验条件和过程应详细描述，以供审评者分析试验的科学和可靠性。本文档共115页；当前第60页；编辑于星期六\0点21分

体内药效学试验结合申报适应证，阐述选择试验模型的依据，即是否与适应证相关、公认的、符合实验要求的。如选择的动物或模型不符合要求，所得的有效性结果则对指导临床试验可能误导本文档共115页；当前第61页；编辑于星期六\0点21分

体内药效学试验实验材料：1试验用药受试药物名称：提供单位：生产批号：性状：溶剂名称：厂家：生产批号：阳性对照药厂家：生产批号：药物配制与浓度：描述使用的溶剂、药物浓度、PH、溶解度与保存条件等。对于有挥发性、需要避光的药物，应注明药物配置的环境和储存条件等。本文档共115页；当前第62页；编辑于星期六\0点21分

体内药效学试验2实验动物动物来源：种属与品系：选择理由。2个种属以上，仅采用1种动物须说明。性别与数量：选择理由。雌、雄各半，仅用一种性别应说明或提供支持性的文献依据。各组小动物数至少为10只；大动物或特殊模型动物约6～8只。注意试验造模消耗动物药物本身的作用

-致使试验结束时动物数太少，影响结果和统计学评价-及时补充本文档共115页；当前第63页；编辑于星期六\0点21分

体内药效学试验年龄与体重范围：指购进实验室时的年龄和体重。动物生产许可证号：饲养条件：实验室温度、湿度、光照等。饮水：质量与饮用方式。饲料与来源：饲养方式：笼养的只数。仪器名称、厂家与型号：本文档共115页；当前第64页；编辑于星期六\0点21分体内药效学试验3.实验方法3.1剂量设置

受试药和阳性对照药剂量设置依据；动物之间剂量换算公式和具体计算过程。例如，描述剂量设计的确定

-无效剂量

-最低起效剂量

-参考其他试验的剂量

-剂量组设计原则应反映剂量-效应/时间-效应

-可以表格列出剂量分组、动物数量和给药途径等，如表1。本文档共115页；当前第65页；编辑于星期六\0点21分表1XXX胶囊的剂量设置分组本文档共115页；当前第66页；编辑于星期六\0点21分

体内药效学试验3.2实验对照

-根据试验目的、成分或组分、主要药效学试验方案，选择阴性、阳性或溶剂、模型对照组等3.3给药途径及给药容积给药途径是否拟临床途径。替代途径说明理由：如小动物喷雾或口含给药容积是否符合所使用动物的生理限度交代禁食等。

3.4给药频率单次给药或多次给药，给药频率的理由如参考了预试验结果或药代参数等。本文档共115页；当前第67页；编辑于星期六\0点21分

体内药效学试验3.5实验方案或方法是否与临床相近。阐明公认程度或文献出处，必要时应该提供相关的支持性资料。注意根据临床是预防或治疗用药、或联合使用等情况，描述给药的方案是否符合临床试验拟订的方案要求。如无公认的、科学的体内动物模型，曾进行过一些相关的如临床研究，可说明并提供试验数据或文献支持资料供参考。要求重复试验：

抗肿瘤药物本文档共115页；当前第68页；编辑于星期六\0点21分

体内药效学试验

4.观察指标及观察时间：是否与临床疾病评价指标相关，及其临床意义。观察指标是否针对药物作用特点和临床要求，应尽量全面，尤其针对性的重要指标不应遗漏，如治疗类风湿性关节炎，骨组织的病理组织学检查。观察时间设计依据，应结合治疗效果等情况考虑，如抗高血压药，应观察药物降低血压并回复至基线的时间点。

本文档共115页；当前第69页；编辑于星期六\0点21分

体内药效学试验5数据及统计分析有些指标的结果需要进行统计学处理，应列出具体的数据处理软件、公式和计算过程。统计结果分析需注意样本量大小对结论的影响，尤其对动物数较少的数据处理。本文档共115页；当前第70页；编辑于星期六\0点21分

体内药效学试验6.实验结果针对不同试验-文字撰写加表格、图像、照片等表述方式。结合适应证，评价药效与临床疾病的相关性。分析药效特点、起效剂量/时间、有效剂量范围、作用强度、量效和/或时效关系，并分析不同动物之间的药效差异，阐明可能原因及对有效性评价的影响。如进行了作用机制研究，可结合药效评价。对某些需与同类药比较的，如能计算出ED50，则有助于对药物的评价及根据毒性结果，计算安全窗。本文档共115页；当前第71页；编辑于星期六\0点21分

体内药效学试验7.试验结论方法确认评价。结合动物实验或临床评价：

-体内、体外药效与立题依据是否一致

-药效作用强度、量效和时效关系、不同种类动物药效之间的比较差异

-与同类药比较特点及优、劣。

在对主要药效学结果做出充分的科学、合理评价后，发现问题，及时调整补充。

本文档共115页；当前第72页；编辑于星期六\0点21分

体内药效学试验应注意的问题

(1)受试药物与临床用药的工艺不一致，但未说明，又未提供比较试验

-相应的对比试验

-生物等效性研究

本文档共115页；当前第73页；编辑于星期六\0点21分

体内药效学试验

应注意的问题

(2)剂量单位表示不一致单位统一整理：灌服：mg(g)/kg体重外用药：mg(g)/cm2体表面积建议最好列出两种剂量表示单位(3)研究只注重获得最佳疗效剂量，忽略评价的互相关联和综合评价-可能影响安全范围的评价

本文档共115页；当前第74页；编辑于星期六\0点21分

体内药效学试验

应注意的问题(4)使用特殊溶剂未设对照组(5)设置的阳性对照药未显示出药效作用(6)剂量组设置较少，未反映出量效关系(7)试验未提供具体数据。未进行统计学处理或未交代统计学方法等。

通过申报资料整理，发现问题及时补救本文档共115页；当前第75页；编辑于星期六\0点21分

XXXX药效学：体内抑瘤

-重复2－3次，照片仅1批照片中的个别剂量组与文字不符

-无明显量效关系，原因？

-生命延长率计算公式有误

-增效试验未明确放疗具体方法无明显的增效作用

体外试验

-细胞因子活性检测未提供试验方法

-未提供相应的统计数据

本文档共115页；当前第76页；编辑于星期六\0点21分

长期毒性

试验资料及文献资料本文档共115页；当前第77页；编辑于星期六\0点21分

了解临床适应证

明确开发治疗或辅助治疗药物了解药效和其他试验，合理设计根据药物特点，进行必要的预试验比较毒理学-新剂型、改变途径等合理的长期毒性研究方案本文档共115页；当前第78页；编辑于星期六\0点21分

长期毒性试验撰写要点观察动物在给予超过动物或临床有效剂量的数倍或数十倍以上剂量，及临床用药周期3～4倍以上情况下的毒性反应。寻找动物对受试药可耐受的剂量范围。设法发现引起毒性反应的剂量及剂量与毒性反应之间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度等，预测临床研究中可能出现的毒性及安全问题。对严重毒性，尽可能制定防治措施或避免某些特殊疾病的使用，以减少临床研究和上市后可能带来的风险。本文档共115页；当前第79页；编辑于星期六\0点21分长期毒性试验封面内容可参考或修改以下模板，根据具体增减。

注册类别:化学药品？类资料XXXXX长期毒性试验资料及文献资料委托单位：试验单位：试验负责人：试验参与者：项目负责人：兽医：病理学负责人：检验负责人：动物管理负责人:

本文档共115页；当前第80页；编辑于星期六\0点21分

长期毒性试验封面内容

质量保证负责人：资料整理者：试验起止日期：原始资料保存地点：联系人姓名：联系人电话：药品注册申请人名称、负责人：药品注册申请人地址与联系电话：原始资料和标本保存单位：本文档共115页；当前第81页；编辑于星期六\0点21分封面：根据具体增减

注册类别：化药？类

XXX试验资料及文献资料资料X委托单位：试验单位：试验负责人：试验参与者：资料整理者：试验起止日期：原始资料保存地点：联系人姓名：联系人电话：药品注册申请人名称：药品注册申请人地址与联系电话：原始资料保存单位：

本文档共115页；当前第82页；编辑于星期六\0点21分目录：根据具体情况增减例如：大鼠长期毒性试……11大鼠26周长期毒性试验………501.1试验安排……1.2试验条件………2毒代动力学……59犬长期毒性试验……601犬40周长期毒性试验…………100…2毒代动力学……110本文档共115页；当前第83页；编辑于星期六\0点21分

摘要每一试验的摘要内容一般可控制在200-300字。提炼重复给药毒性试验的结论性结果。一般包括2种以上动物，多为大鼠、犬、猴，可依次顺序表述。例：大鼠连续24周（2周恢复期）经口灌服XXX100、300、900mg/kg/天，仅发现900mg/kg/天组的雌性与雄性大鼠的食物消耗降低、体重增加减缓。无毒性反应剂量水平(NOAEL)为300mg/kg/d。重复给药后的暴露程度为：在900mg/kg/d给药组中，雄性大鼠的AUC0-24为20756±1706ng.hr/mL，雌性大鼠为16876±1096ng.hr/mL。犬连续26周……本文档共115页；当前第84页；编辑于星期六\0点21分1.目的例：本研究的目的旨在评价治疗肿瘤药物XXX对于雌性与雄性大鼠，在连续24周（和2周恢复期）经灌服后的潜在毒性及重复给药后的暴露程度……试验声明：是否执行《药品非临床研究质量管理规范》，提供证明文件

本文档共115页；当前第85页；编辑于星期六\0点21分2.0材料2.1受试药物名称：批号：规格：名称：结构：纯度：浓度：性状及理化性质：稳定性和保存条件：生产单位：本文档共115页；当前第86页；编辑于星期六\0点21分2.2对照品：

名称：批号：规格：性状及理化性质：稳定性和保存条件：生产厂家：有效期：选择理由：通常长毒要求设阴性对照组或溶剂/辅料对照组。根据试验方案和研究目的，有时同时设立阴性对照组、溶剂对照组、同类药物的阳性对照组等本文档共115页；当前第87页；编辑于星期六\0点21分2.3检测仪器的名称、生产厂及型号：全自动生化分析仪：血细胞计数仪：低温离心机：光学显微镜：生物组织包埋机/脱水机/切片机：2.3.6心电图机：……2.4实验动物与饲养条件：动物种属：动物等级：本文档共115页；当前第88页；编辑于星期六\0点21分2.4.3实验动物来源：2.4.4动物分组：性别和数量：雌、雄各半。单一性别应说明。动物数根据周期长短。原则上试验结束时，小动物应满足统计学要求；大动物数应满足毒理学评价要求。一般小动物20～60只/组；大动物至少6只/组。对进行毒代及预测有延迟性毒性的药物，应备足够数量的动物。试验开始时动物月龄：试验开始时动物体重：本文档共115页；当前第89页；编辑于星期六\0点21分2.4.7试验动物检疫研究动物选择的理由：通常最常用的动物为大鼠和犬(除更敏感的动物)。如仅选择一种动物应说明理由。实验动物的标记识别：动物笼具：饲料来源：2.4.12动物饮水：养条件：本文档共115页；当前第90页；编辑于星期六\0点21分3.0试验方案确认设计是否考虑了药物结构、理化特性、ADR、适应证、用药特点-治疗？辅助治疗？辅助哪种药物？是否会增加其毒性等。临床是间隔给药还是阶段给药？长毒周期长，建议以表格形式表述试验安排，如：本文档共115页；当前第91页；编辑于星期六\0点21分本文档共115页；当前第92页；编辑于星期六\0点21分3.1剂量设置剂量设计依据：如预试验的剂量范围摸索或参考药效或其他试验剂量。一般至少设3个给药剂量组。毒性较大，安全范围较窄的药物，建议考虑设置更多剂量组。基本原则：高剂量组有部分动物出现毒性反应，甚至个别动物死亡（不超过20%），低剂量组等于或略高于有效剂量（以敏感动物判断为佳），但不应出现毒性反应。中剂量介于以上两者之间，并允许动物出现轻微毒性反应。

本文档共115页；当前第93页；编辑于星期六\0点21分3.2试验周期临床需反复和长期使用

慢性疾病一年内间断使用长期植入体内的药物等

按最长给药时间设定即啮齿类动物6个月非啮齿类动物9个月本文档共115页；当前第94页；编辑于星期六\0点21分

3.3给药方法

是否符合要求：给药周期短（<1个月），采用连续每天给药；如超过1个月每周给药6d。每天给药时间应一致，并保证摄入剂量准确。如采用药物掺饲法，应提供药物在食物中的稳定性、均一性等参数。本文档共115页；当前第95页；编辑于星期六\0点21分3.4给药途径与方法应与临床一致，不一致时应说明。如小动物注射途径的代替3.5受试药物配置描述受试药物是否避光、冻存等。配置过程、受试溶液的pH值及含量、溶解度、稳定性与均一性有无分析报告等。本文档共115页；当前第96页；编辑于星期六\0点21分3.6观测指标和时间指标是否全面和有针对性。参考指导原则，结合药物特点增加必要的检查。如某些可能影响免疫系统的药物，考虑增加检测免疫毒性指标，如免疫原性、免疫抑制、自身免疫反应和免疫刺激等作用。局部给药，如经皮肤、黏膜、皮下埋植等，除全身指标外，是否重点观察了局部和可能累及的周围组织等。本文档共115页；当前第97页；编辑于星期六\0点21分3.6观测的指标和时间涉及指标采集时间可列表。如：血液学：如给药后2周、13周、26周凝血指标：如给药后13周、26周临床生化：如给药后22周、13周、26周采样方法：具体操作过程。通常检查项目包括：一般观测指标：毒性反应症状，如行为活动、腺体分泌、尿便性状和死亡等。体重：每周测定的数据。本文档共115页；当前第98页；编辑于星期六\0点21分体温：如给药前，给药不同时间和恢复期结束及动物出现中毒症状时的体温。心电图检测：如提供给药前，给药后和恢复期结束及动物出现毒性反应的心电图。血液学指标可列表描述：

凝血指标与方法：血液生化指标与方法：可以列表描述。眼科检查：可以列表描述。大体尸检：可以列表描述。病理组织学检查：可以列表描述。恢复期观察指标：可以列表描述。试验数据的统计分析方法及使用的软件本文档共115页；当前第99页；编辑于星期六\0点21分4.0结果与讨论4.1临床观察

何剂量、何时出现毒性，是否偶发或与药物/剂量有关，出现的动物数及恢复情况

-观察结果可列表4.2体重列表描述，统计处理。分析原因，评价与药物或剂量的相关性。与进食的关系本文档共115页；当前第100页；编辑于星期六\0点21分4.3食物消耗可列表描述在什么剂量下、何时出现体重变化，统计处理结果。分析有无剂量依赖性，发生原因，评价与药物的相关性。4.4死亡率如有动物死亡，具体描述在什么剂量下、何时出现死亡、数量。分析发生原因，评价与药物剂量的相关性。4.5眼科检查描述对眼睛部位检查项目的影响。本文档共115页；当前第101页；编辑于星期六\0点21分4.6临床检验4.6.1血液学可列表描述在什么剂量下出现变化，统计处理结果。分析有无剂量依赖性，评价与药物相关性。4.6.2临床生化可列表描述在什么剂量下出现变化，统计处理结果。分析有无剂量依赖性，评价与药物相关性。4.7尸体剖检4.7.1器官重量可列表描述在什么剂量下出现变化，统计处理结果。分析有无剂量依赖性，评价与药物相关性。本文档共115页；当前第102页；编辑于星期六\0点21分肉眼观察与尸体剖检可列表描述在什么剂量下出现变化，发生动物数。分析有无剂量依赖性，评价与药物的相关性。4.7.3镜检可列表描述在什么剂量下出现变化，发生动物数。分析有无剂量依赖性，评价与药物的相关性。4.8毒代动力学描述生物分析方法。可列表描述所检测的参数并进行暴露水平的描述，并结合毒性反应进行分析。本文档共115页；当前第103页；编辑于星期六\0点21分4.9恢复期检查：针对已发现和新出现的毒性5.0结果分析与结论在何剂量水平，何时出现毒性，是否与剂量和药物相关？描述无毒性作用剂量水平、靶器官。根据临床症状、检测指标，结合病理组织学改变等，推测靶器官、中毒可逆程度和延迟性毒性。对难以判断的结果，如不同动物毒性反应或靶器官的差异，应结合药代和毒代或已知同类化合物研究分析比较，还可结合药效和其他研究推测可能原因（必要时考虑某些补充研究）。根据结果，为下一步的试验和临床试验提出建议