药代动力学计算软件的演示详解演示文稿

药代动力学计算软件的演示详解演示文稿本文档共108页；当前第1页；编辑于星期三\16点18分1（优选）药代动力学计算软件的演示本文档共108页；当前第2页；编辑于星期三\16点18分2PK基础

定义药物代谢动力学=药物在体内发生了什么本文档共108页；当前第3页；编辑于星期三\16点18分3PK基础

定义

吸收

分布

消除

Resorption=Absorption+firstpasseffect本文档共108页；当前第4页；编辑于星期三\16点18分4PK基础

吸收

吸收

=

药物从给药部位转移到附近的组织本文档共108页；当前第5页；编辑于星期三\16点18分5PK基础

吸收

口服进入

剂量例如：药物S已不是吸收的问题了肠壁肠腔体循体吸收代谢代谢测量部位粪便小肠肝首过效应（两部分）本文档共108页；当前第6页；编辑于星期三\16点18分6PK基础

吸收

分布消除

本文档共108页；当前第7页；编辑于星期三\16点18分7PK基础

分布蛋白结合

f(u)=1n[P]1+[K]+[D][P]：蛋白浓度n：固定作用部位的数量[K]：亲和常数[D]：药物浓度1.00.80.60.40.2010-60.2510-52.510-42510-325010-22500药物浓度a-酸性糖蛋白白蛋白碱性药物酸性药物相比于白蛋白，a-酸性糖蛋白更容易被饱和本文档共108页；当前第8页；编辑于星期三\16点18分8PK基础

吸收

分布

消除

本文档共108页；当前第9页；编辑于星期三\16点18分9PK基础

消除代谢吸收和分布Ⅰ相代谢例：CYP酶－微粒体Ⅱ相代谢例：磺基转移酶－胞浆排泄本文档共108页；当前第10页；编辑于星期三\16点18分10代谢PK基础

消除化合物Ⅰ相代谢产物Ⅱ相代谢产物活动酶酶毒性本文档共108页；当前第11页；编辑于星期三\16点18分11PK基础

消除代谢肝代谢，还有肠、肺、血液…代谢=酶类抑制、诱导、互动基因、年龄、环境的影响区域内和区域间的个别差异性

P450所涉及的药物代谢%CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不同诱导可能不同本文档共108页；当前第12页；编辑于星期三\16点18分12PK基础

消除肠肝循环肝胆汁肠药物和代谢物的消除本文档共108页；当前第13页；编辑于星期三\16点18分13尿排泄的机制

4.肾小球过滤+分泌物+重吸收PK基础

消除0＜CLR＜625ml/min－在pH=6环境下非离子化的亲脂性化合物本文档共108页；当前第14页；编辑于星期三\16点18分14PK基础

参数不同剂型采用不同的给药途径血液样品尿，粪便，胆汁…本文档共108页；当前第15页；编辑于星期三\16点18分15PK基础

参数Cmax浓度吸收（主要的）分布消除时间＋＋Resorption本文档共108页；当前第16页；编辑于星期三\16点18分16PK基础

参数浓度CiCi/2t1/2分布+消除纯粹消除时间本文档共108页；当前第17页；编辑于星期三\16点18分17PK基础

参数浓度AUC=曲线下面积=

药物暴露的评估时间本文档共108页；当前第18页；编辑于星期三\16点18分18I期临床药代动力学研究的方案设计SFDA指导原则根据药物的特点设计研究本文档共108页；当前第19页；编辑于星期三\16点18分19制定I期临床研究方案经常遇到的问题如何确定起始剂量如何进行剂量分组如何确定最大耐受剂量为什么要进行单剂给药的药代动力学研究为什么要进行多剂给药的药代动力学研究是否需要进行特殊人群的药代动力学研究是否需要进行代谢产物的药代动力学研究本文档共108页；当前第20页；编辑于星期三\16点18分20 起始剂量：来自动物实验未观察到不良反应的 剂量〔no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)〕换算成人体剂量后的一个分量 （e.g.,halflogorless）。制定I期临床研究方案经常遇到的问题本文档共108页；当前第21页；编辑于星期三\16点18分21确定起始剂量的原则：安全、科学确定起始剂量参考的文献：GuidanceforIndustryandReviewersEstimatingtheSafeStartingDoseinClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers(FDA,CDER)I期研究起始剂量的确定FDA对于I期临床研究提出了人体等效剂量HED(humanequivalentdose)的概念，从动物实验数据推算可能产生等价药效的人体剂量。本文档共108页；当前第22页；编辑于星期三\16点18分22GuidanceforIndustryEstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers

U.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)July2005PharmacologyandToxicologyI期研究起始剂量的确定本文档共108页；当前第23页；编辑于星期三\16点18分23动物品种小鼠b大鼠b比格犬b成人b标准体重/kg0.020.1510.060.0表面积/m20.00660.0250.51.62体重系数0.08980.08860.10770.1057系数S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例：已知150g（标准体重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的剂量为：Db=Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。Db=Da.Rab（Da和Db是标准体重剂量，mg.kg-1,Rab是换算系数）举例：I期研究的起始剂量确定本文档共108页；当前第24页；编辑于星期三\16点18分24举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定 多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面，如果选择过低的起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长，造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布本文档共108页；当前第25页；编辑于星期三\16点18分25举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的1/6，单位用mg/m2表示，同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性反应及可逆性。具体可参考《细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原则》。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布本文档共108页；当前第26页；编辑于星期三\16点18分26举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反应的剂量）的1/5，或者更高。若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布本文档共108页；当前第27页；编辑于星期三\16点18分27举例：抗肿瘤药的剂量递增耐受性试验：剂量间隔可先大后小举例：改良Fibonacci固定百分数递增法，即确定初试剂量后，第二剂量应比第一剂量多一倍；第三剂量比第二剂量多67%；第四剂量比第三剂量多50%；第五剂量比第四剂量多40%；以后的各级均应比上一级多33%。对于细胞毒药物，剂量逐渐递增到MTD就可停止爬坡。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布本文档共108页；当前第28页；编辑于星期三\16点18分28举例：抗肿瘤药的剂量递增 有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观察到明显的MTD。但即使药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。如果剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒性增加明显，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布本文档共108页；当前第29页；编辑于星期三\16点18分29I期研究方案的设计问题如何确定最大耐受剂量？ 遇到不良事件是否立刻停止试验？ 已达到方案预先设计的最大耐受剂量是否停止试验？毒性分级表（轻、中、重、危及生命）常见的问题是：剂量间隔过大导致安全性问题或I期试验未达到最大耐受剂量，限制了II期临床试验的剂量范围，未能达到有效剂量。推荐使用毒性分级表本文档共108页；当前第30页；编辑于星期三\16点18分30GuidanceforIndustryToxicityGradingScaleforHealthyAdultandAdolescentVolunteersEnrolledinPreventiveVaccineClinicalTrialsU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforBiologicsEvaluationandResearchApril2005本文档共108页；当前第31页；编辑于星期三\16点18分31

Mild(Grade1)Moderate

(Grade2)Severe(Grade3)PotentiallyLife

Threatening

(Grade4)ALP1.1-2.0xULN2.1-3.0xULN3.0-10xULN>10xULNALT,AST1.1-2.5xULN2.6-5.0xULN5.1-10xULN>10xULNBilirubin*1.1-1.25xULN1.26-1.5xULN1.51-1.75xULN>1.75xULN*whenaccompaniedbyanyincreaseinLiverFunctionTest举例：FDA毒性分级表本文档共108页；当前第32页；编辑于星期三\16点18分32举例：抗肿瘤药的毒性反应观察和评价 不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标准（美国国立癌症研究所[NCI]的常见毒性反应标准（CommonToxicityCriteria，CTC）进行。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布本文档共108页；当前第33页；编辑于星期三\16点18分33举例：抗肿瘤药的剂量递增 为避免更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少的可达到评价要求的患者，一般至少有3名或3名以上可评价的受试者，但若某一剂量并无毒性或很小毒性反应，少于3名受试者也是可接受的。若出现明显毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例产生3度以上不良反应，则该剂量水平应继续增加3例受试者，如不再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，则停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布本文档共108页；当前第34页；编辑于星期三\16点18分34举例：抗高血压药的耐受性研究 应该进行单次和多次给药的人体耐受性研究，研究中可以同时观察试验药物的降压效应、主要不良反应的类型和程度等，试验中需要制定明确的终止标准。抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布本文档共108页；当前第35页；编辑于星期三\16点18分35I期临床试验中耐受性试验与

药代动力学的关系单独的耐受性试验与耐受性试验结合的药代试验Intensive药代试验本文档共108页；当前第36页；编辑于星期三\16点18分36SFDA指导原则：临床药代动力学试验健康受试者的药代动力学单次给药（线性药代动力学研究）多次给药（稳态药代动力学研究）食物的影响药物–药物相互作用代谢产物的PK本文档共108页；当前第37页；编辑于星期三\16点18分37SFDA指导原则：临床药代动力学试验特殊人群的药代动力学肝功不全肾功不全老年人儿童其他：患者及不同种族本文档共108页；当前第38页；编辑于星期三\16点18分38举例：抗高血压药的药代动力学研究 “应该进行详细的人体药代研究，抗高血压药物常用于老年人，因此要对老年人进行特殊研究，对于不同程度的肝肾功能不全患者也应进行特殊研究。高血压药物常与其他药物合并使用，应该进行相关药物的药代相互作用研究。同时进行药代/药效研究，可以提供额外的信息。”抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿）二〇〇七年三月尚未颁布本文档共108页；当前第39页；编辑于星期三\16点18分39单剂给药（线性）药代动力学研究 开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 开放、随机、平行、单剂、单周期试验设计 双盲、随机、平行、单剂、单周期试验设计药代动力学临床试验的设计本文档共108页；当前第40页；编辑于星期三\16点18分40多剂给药（稳态）药代动力学研究 开放、随机、平行、多剂给药试验设计 双盲、随机、平行、多剂给药试验设计药代动力学临床试验的设计本文档共108页；当前第41页；编辑于星期三\16点18分41药代动力学临床试验的设计食物对药代动力学的影响 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 开放、随机、平行、单剂、两阶段试验设计本文档共108页；当前第42页；编辑于星期三\16点18分42药代动力学临床试验的设计特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑 肝功能不全患者的药代动力学 肾功能不全患者的药代动力学 老年受试者的药代动力学 儿童受试者的药代动力学本文档共108页；当前第43页；编辑于星期三\16点18分43受试者的数目 SFDA指导原则：至少8例

一般不需要根据统计学的把握度进行计算药代动力学临床试验的设计本文档共108页；当前第44页；编辑于星期三\16点18分44受试者的性别SFDA指导原则：男女各半（在使用盲法时可能出现数目不等的情况）药代动力学临床试验的设计本文档共108页；当前第45页；编辑于星期三\16点18分45受试者的入选剔除标准 根据SFDA指导原则

因试验方案而异药代动力学临床试验的设计本文档共108页；当前第46页；编辑于星期三\16点18分46取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致） SFDA指导原则：至少9个点

避免第1个取血点是Cmax 在消除相应至少有3个取血点 取血至3-5个消除相半衰期或血药浓度降至 Cmax的1/10-1/20。药代动力学临床试验的设计本文档共108页；当前第47页；编辑于星期三\16点18分47药时曲线与采样时间的关系Conc.Cmaxtmax标准曲线下限浓度太高Time开始采样时间太晚标准曲线上限Cmin<1/10~1/20AUC0-tAUC0-∞≥80%结束采样时间太早开始采样时间合适本文档共108页；当前第48页；编辑于星期三\16点18分48I期研究方案的设计问题单剂药代动力学研究的目的线性药代动力学的判断方法为什么要设置至少3个剂量组相关分析法等效性分析法Power模型本文档共108页；当前第49页；编辑于星期三\16点18分49药代动力学临床试验实例1 Singledose:25,50,100mg threewaycross-overstudySNF的单次给药药代动力学研究本文档共108页；当前第50页；编辑于星期三\16点18分50StudyDesign25mg50mg100mg50mg100mg25mg100mg25mg50mg

Oneachdosingday,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.Day8Day15Day1Group1Group3Group2本文档共108页；当前第51页；编辑于星期三\16点18分51Concentration-timecurveofSNF010020030040050060070080090004812162024Time(hr)ng/ml25mg50mg100mg本文档共108页；当前第52页；编辑于星期三\16点18分52LatinSquare设计存在：ABC,BCA,CAB缺少：CBA,ACB,BAC试验设计不是很均衡。本文档共108页；当前第53页；编辑于星期三\16点18分53双拉丁方设计仍然12位受试者。分为6组，每组2人。试验设计更加均衡。有利于减少给药顺序和试验周期的影响。本文档共108页；当前第54页；编辑于星期三\16点18分54Williams设计组号1234AABCDBDABCCBCDADCDAB本文档共108页；当前第55页；编辑于星期三\16点18分55将试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间的数据分别进行药代动力学参数的估算，求得新药的主要药代动力学参数，其中口服给药包括：Ka（吸收速率常数）、Tmax（峰时间）、Cmax（峰浓度）、AUC（血药浓度-时间曲线下面积）、Vd（表观分布容积）、Kel（消除速率常数）、t1/2（消除半衰期）、CL（清除率）等。静脉注射包括：t1/2(a)、t1/2(b)、K12、K21、K10、Vd、CL(T)、AUC等。药代动力学参数的估算 本文档共108页；当前第56页；编辑于星期三\16点18分56

可用模型法求算，也可按非房室模型分析。如用电子计算机程序处理数据应指明所用程序的名称和版本。药代动力学参数的估算 本文档共108页；当前第57页；编辑于星期三\16点18分571. 以每个动物的参数为基础，通过给药剂量与各个动物的AUC和Cmax的相关分析，得到直线回归方程的相关系数，再对相关系数进行t检验或r检验。检验结果为统计学显著相关时，认为在被检验的剂量范围内药物的机体暴露与剂量的增加成比例。线性范围的评价方法本文档共108页；当前第58页；编辑于星期三\16点18分58线性范围的评价方法本文档共108页；当前第59页；编辑于星期三\16点18分59线性范围的评价方法本文档共108页；当前第60页；编辑于星期三\16点18分602. 采用生物等效分析的方法将不同剂量组的、归一化的、经对数转换的Cmax和AUC与其中一个剂量组的相应参数进行比较，计算其比值(F)的90％置信区间，以该区间在0.7-1.43(Cmax)和0.8-1.25(AUC)之间为等效，并且判断Cmax和AUC的增加与剂量的增加成比例。如F值的90％置信区间在0.7-1.43(Cmax)和0.8-1.25(AUC0-∞)之外则判断Cmax和AUC的增加与剂量的增加不成比例。线性范围的评价方法本文档共108页；当前第61页；编辑于星期三\16点18分61

AUC0-∞CmaxMean*90%CI+Mean*90%CI+10mg:5mg1.101.02-1.191.080.92-1.2515mg:5mg1.131.04-1.210.930.76-1.09CVw(%)#10.2419.42*=geometricmean+=Lowerlimit-Upperlimit#=within-subjectcoefficientsofvariation=SQRT(exp(MSE)-1)x100,whereMSEistheresidualerrorfromtheANOVA线性范围的评价方法本文档共108页；当前第62页；编辑于星期三\16点18分623. 采用Power模型（Gough等1995年提出）分析PK参数（如Cmax和AUC0-t）与剂量之间的相关关系。其定义为：

Ln(PK)=Ln()+*Ln(Dose)+error.这里假设PK参数和剂量水平的关系为：PK=*Dose^()线性范围的评价方法本文档共108页；当前第63页；编辑于星期三\16点18分63 参数被称为比例常数（proportionalityconstant），它和剂量水平与PK参数水平之比相关。参数被称为模型的形状参数（shapeparameter），因为它定义了剂量与PK参数的相关关系曲线的形状。应注意的是，PK参数的剂量比例只依赖于参数值。如果参数值接近于1，则剂量比例能够确立。相反，如果参数值接近于0，则PK参数与剂量相互独立，不存在比例关系。线性范围的评价方法本文档共108页；当前第64页；编辑于星期三\16点18分64PK=*Dose^()=0=1=2DosePK线性范围的评价方法本文档共108页；当前第65页；编辑于星期三\16点18分65

在实际应用中，将不同剂量组的、归一化的、经对数转换的Cmax和AUC进行方差分析。使用SPSS软件时，将经对数转换的药代参数作为因变量，受试者为随机因子、周期为固定因子，经对数转换的剂量（lnDose）为协方差变量，选择GLM单因素方差分析（GeneralLinearModel_Univarite）。显著性水平设为0.1。运算之后程序可以给出lnDose的系数，即形状参数。程序亦可以给出其90%的置信区间，如在0.8-1.25的范围至内，可认为剂量比例能够确立。

线性范围的评价方法本文档共108页；当前第66页；编辑于星期三\16点18分66线性范围的评价方法本文档共108页；当前第67页；编辑于星期三\16点18分67CssmaxCssminCavTimeConc.多剂药代动力学研究本文档共108页；当前第68页；编辑于星期三\16点18分68给药间隔等于T1/2首次剂量是维持剂量的1-3倍本文档共108页；当前第69页；编辑于星期三\16点18分69100mg,multiple-dosestudySNF的多次给药药代动力学研究本文档共108页；当前第70页；编辑于星期三\16点18分70StudyDesignn=11DAY1 2 3 4 5 6 7Dose100mgPKTrough&peakconcentrationOnday1andday7,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.本文档共108页；当前第71页；编辑于星期三\16点18分71Concentration-timecurveofSNF0200400600800100004812162024Time(hr)ng/mLDay1Day7本文档共108页；当前第72页；编辑于星期三\16点18分72StudyDesign:SubjectsreceiveddrugX1mgevery6hoursat08:00,14:00,20:00and02:00for48hours(Days2and3).29bloodPKsamplesforeachsubjectweretakenwithin24hoursafter8amdosingonday3.DrugX多次给药药代动力学研究本文档共108页；当前第73页；编辑于星期三\16点18分73Concentration-timecurveofX本文档共108页；当前第74页；编辑于星期三\16点18分74SFDA指导原则：临床药代动力学试验进行PK/PDLink研究的先决条件 根据新药本身考虑是否有必要 是否有合适的PD评价指标 特殊的软件药代/药效动力学链式研究本文档共108页；当前第75页；编辑于星期三\16点18分75药物浓度时曲线‘机体对药物的作用给药xPK/PD建模

链式模型

浓度-效应给药x药效时间曲线药物对机体的作用药代/药效动力学链式研究本文档共108页；当前第76页；编辑于星期三\16点18分76链式模型-链式模型的定义链接PK模型到PD模型链接浓度到效应-很多不同的链式模型，但可归为：浓度和效应的直接链接，直接链式模型间接链式模型，时间延迟药代/药效动力学链式研究本文档共108页；当前第77页；编辑于星期三\16点18分77直接链式模型定义药时曲线伴随药效时间曲线在Cmax处观察到Emax

(最大效应)药物浓度下降的同时效应强度下降药代/药效动力学链式研究本文档共108页；当前第78页；编辑于星期三\16点18分78Emax

模型假设在血浆浓度和效应可直接链接直接意味着浓度CA

立即给出效应EA

：无时间延迟(相似的tmax),因此血浆浓度Cp反映了作用部位的浓度定义

Emax

为最大效应(依赖于系统的效应)

EC50

:给出50%Emax

时的血浆药物浓度Emax=efficacy,maxresponseEmax/2EC50

=potency药代/药效动力学链式研究本文档共108页；当前第79页；编辑于星期三\16点18分79由Emax模型引申出的效应模型-最常见的引申模型Emax达到100%的Emax模型线性模型Sigmoidal模型或sigmoidalEmax或HILL模型理论上,g是一个整数如果C=C50,不论g为何，E=Emax/2当g=1时，双曲线是特殊的sigmoidal模型如果g>1,关系是先凹(C<C50),后凸(C>C50)，总体上是S形曲线关系(在线性坐标时)。0.00.20.40.60.81.0012345CONCENTRATION(MULTIPLESOFC50)EFFECT(FRACTIONSOFEmax)g=0.5g=5g=2g=1药代/药效动力学链式研究本文档共108页；当前第80页；编辑于星期三\16点18分80

间接链式模型定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax之后观察到Emax

(最大效应)药物浓度下降快于效应强度下降药代/药效动力学链式研究本文档共108页；当前第81页；编辑于星期三\16点18分81定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax之后观察到Emax

(最大效应)药物浓度下降快于效应强度下降滞后环典型的间接模型药代/药效动力学链式研究间接链式模型本文档共108页；当前第82页；编辑于星期三\16点18分82间接链式模型

效应隔室方法 MadepopularbySHEINER(1979).1. 在血浆浓度Cp和效应部位之间引入一级吸收动力学，k1e和ke0是微小的常数2.

估计参数使Ce与效应同步3. 给出Ce的直接浓度－效应关系PKmodelforCpk1eEffectsiteCeke0本文档共108页；当前第83页；编辑于星期三\16点18分83-

假设在血浆浓度和效应之间间接链接-

间接链接意味着CA给出效应EA

:存在一个时间的延迟因此血浆浓度PlasmaCp不能反映作用部位的浓度定义Emax:为最大效应EC50:给出50%Emax时的受体部位药物浓度Ke0:

在血浆和受体之间的平衡常数间接链式模型

效应隔室方法本文档共108页；当前第84页；编辑于星期三\16点18分84定义效应部位的浓度(Ce)的确伴随效应时间曲线变化

在Cmax出现时观察到Emax

(最大效应)在Ce与效应之间存在直接关系Ke0:

在Cp

与效应之间校正时间延迟CpCe在Ce与效应之间存在直接关系间接链式模型

效应隔室方法本文档共108页；当前第85页；编辑于星期三\16点18分85研究药物S1:

在口服和静脉给药后建立S1的PK/PD

模型举例1:S1本文档共108页；当前第86页；编辑于星期三\16点18分86

研究静脉和口服给药后S1的PK/PD特征。研究目的49/102举例1:S1本文档共108页；当前第87页；编辑于星期三\16点18分87 PD参数或生物标志物的选择BiomarkerXBiomarkerX

随给药浓度的升高而降低举例1:S1本文档共108页；当前第88页；编辑于星期三\16点18分88研究方法药代动力学PK采样时间=PD测量时间:PK/PD建模药效动力学:已知作用机制为直接关系（临床终点）IV和PO数据共同建模比较两种给药途径的PD参数举例1:S1本文档共108页；当前第89页；编辑于星期三\16点18分89PK/PD建模 PK/PD模型:与受体的直接关系

抑制性sigmoidalEmax

模型:

随血浆浓度(Cp)变化与基线值相比的降低举例1:S1E0:BiomarkerX基线值，Imax:给药后与基线相比最大抑制百分比，IC50:达到最大抑制效应时的浓度，:Sigmoidicity因子，Cp:血浆药物浓度本文档共108页；当前第90页；编辑于星期三\16点18分90在静脉和口服给药后，在BiomarkerX

和

S1血浆浓度之间PK/PD关系举例1:S1研究方法本文档共108页；当前第91页；编辑于星期三\16点18分91结果:

IV/PO的比较举例1:S1050100150200250110100100010000100000S1(ng/ml)VEB(Beats/min)ObserveddataafterPOadmPKPDmodelafterPOadmObserveddataafterIVadmPKPDmodelafterIVadm本文档共108页；当前第92页；编辑于星期三\16点18分92结论-S1的浓度与BiomarkerX直接相关确认了

S1的药效作用-最大效应约为90%几乎恢复正常:疗效好-在静脉给药和口服给药之间，EC50不同存在一个或几个活性代谢产物的征兆，且浓度在口服给药之后>>静脉给药之后典型地由口服给药后的首过效应代谢所致BiomarkerX举例1:S1本文档共108页；当前第93页；编辑于星期三\16点18分93CmaxTmax半衰期线性药代剂量范围蓄积比PK/PD&PopPK与II期给药方案关系密切的药代参数本文档共108页；当前第94页；编辑于星期三\16点18分94结果的分析是许多研究报告中缺乏的，研究者应该对研究结果逐一进行分析。例如： 可耐受剂量范围与有效浓度的关系 Cmax、Cav与有效浓度的关系 Tmax与起效时间的关系 T1/2、AUC与给药频率的关系 性别、特殊人群、药物-药物相互作用等因素与剂量 调整的关系I期研究数据如何支持后续研究ICHE3本文档共108页；当前第95页；编辑于星期三\16点18分95I期研究质量对后续研究的影响 安全性数据的收集与评价：是否继续开发 PK数据的准确性：给药方案是否正确 产品说明书的内