肿瘤遗传(中山大学附属肿瘤医院关新元)

硕士研究生《肿瘤学研究进展》肿瘤遗传关新元2014年10月22日

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肿瘤与遗传的关系肿瘤的发生与发展是一个漫长的多步骤过程，其中每一步都是由于遗传物质的改变而引起的。本文档共27页；当前第2页；编辑于星期三\15点51分Huetal.,Oncogene,2004本文档共27页；当前第3页；编辑于星期三\15点51分根据基因突变发生在不同的细胞，肿瘤可以分为散发性肿瘤和家族性肿瘤。如基因突变发生在体细胞，可导致相应部位的肿瘤，这些肿瘤都属于散发性肿瘤。如基因突变发生在生殖细胞，则可导致家族性肿瘤。绝大多数的恶性肿瘤（>95%）是散发性肿瘤。目前所确定的家族性肿瘤包括家族性乳腺癌、鼻咽癌、前列腺癌及结直肠癌。另外，食道癌和肝癌也有较强的遗传倾向。本文档共27页；当前第4页；编辑于星期三\15点51分

遗传物质的改变1、癌基因的激活癌基因的激活可以因基因拷贝扩增或基因调控的改变而引起。本文档共27页；当前第5页；编辑于星期三\15点51分基因拷贝扩增（hsr）本文档共27页；当前第6页；编辑于星期三\15点51分Guanetal.CancerResearch

61:3806-9,2001基因拷贝扩增（DM）

本文档共27页；当前第7页；编辑于星期三\15点51分Huetal.,Int.J.Cancer,2004基因拷贝扩增引起癌基因表达增高

本文档共27页；当前第8页；编辑于星期三\15点51分cDNAMicroarrayResultsRatio>2meansOVER-expressioninH2MagainstH2P14q32.10.240.380.47PABPC1Poly(A)bindingprotein,cytoplasmic1Hs.1721827q320.170.360.22CPA4CarboxypeptidaseA4Hs.9376414q320.120.230.10IFI27Interferon,alphainducibleprotein27Hs.27861314q32.12.053.493.94SERPINA1Serine(orcysteine-1,Hs.2976816p21.33.233.382.68C4BComplementcomponent4BHs.2786253.654.6013.95ORM1Orosomucoid1Hs.5725p14-p134.083.002.78NPR3NatriureticHs.1236558p21-p124.373.832.20CLUClusterinHs.7510610p136.496.252.61VIMVimentinHs.297753Chr.LocationTrial3Trial2Trial1SymbolDescription(Genes/EST)UnigeneNo.Serine(or)proteinaseinhibitorA1,3.231peptidereceptorCChrTrial2UnigeneNo.Ratio<0.5meansUNDER-expressioninH2MagainstH2PHuetal.Oncogene,2004基因调控的改变引起癌基因表达增高

本文档共27页；当前第9页；编辑于星期三\15点51分Huetal.,Oncogene,2004基因调控的改变

本文档共27页；当前第10页；编辑于星期三\15点51分PrimaryHCC: 6/53cases(11%)MetastaticHCC: 24/53(45%)Huetal.,Oncogene,2004本文档共27页；当前第11页；编辑于星期三\15点51分

遗传物质的改变2、抑癌基因的失活

抑癌基因的失活可以因基因突变、基因拷贝缺失、启动子甲基化关闭基因表达及miRNA抑制基因表达等引起。本文档共27页；当前第12页；编辑于星期三\15点51分DetectionofDNAcopylossbyCGHandarray-CGH本文档共27页；当前第13页；编辑于星期三\15点51分Fuetal.Cancerresearch2007Down-regulationofPLCD1isfrequentlydetectedinESCC本文档共27页；当前第14页；编辑于星期三\15点51分InactivationofPLCD1inKYSE30cellswascausedbyDNAcopylossandmethylationinPLCD1promoterregion本文档共27页；当前第15页；编辑于星期三\15点51分遗传性癌综合症视网膜母细胞瘤（RB）1971年，Knudson根据视网膜母细胞瘤的发生，提出了“两次击中理论”。1978年，Yunis根据13q14区带在视网膜母细胞瘤中的缺失，将Rb基因定位于13q14。1986年Friend等克隆了Rb基因。着色性干皮病（XP）XP是一种核苷酸切除修复缺陷所致的疾病，7个与其发病相关的基因已被克隆。本文档共27页；当前第16页；编辑于星期三\15点51分家族性腺瘤性息肉病（FAP）一般在20岁左右发病，表现为多发性大肠腺瘤，如不治疗，部分腺瘤会恶变。1987年，Bodmer等通过遗传连锁分析将FAP基因定位于5q。1991年APC基因被克隆。本文档共27页；当前第17页；编辑于星期三\15点51分遗传性非息肉型结直肠癌（HNPCC）病人对大肠癌的易感性与MMR的基因突变有关。MMR基因主要功能是对错配的碱基进行修复。MSH2是第一个被克隆的HNPCC相关的基因。本文档共27页；当前第18页；编辑于星期三\15点51分遗传性乳腺癌（HBC）HBC占全部乳腺癌的5%-10%。已被克隆的遗传性乳腺癌相关的基因有BRCA1和BRCA2。

本文档共27页；当前第19页；编辑于星期三\15点51分遗传性鼻咽癌遗传性鼻咽癌相关的易感基因已被曾益新院士科研组定位在4p15.1-4q12区。本文档共27页；当前第20页；编辑于星期三\15点51分本文档共27页；当前第21页；编辑于星期三\15点51分Genome-WideAssociationStudy(GWAS)本文档共27页；当前第22页；编辑于星期三\15点51分6phasbeenfoundtobeassociatedwithNPC本文档共27页；当前第23页；编辑于星期三\15点51分肿瘤易感基因与肿瘤发生的关系1、DNA修复缺陷与基因组不稳定性2、G1/Scheckpoint调控失调3、细胞凋亡机制缺陷4、启动子甲基化与基因关闭本文档共27页；当前第24页；编辑于星期三\15点51分如何区别散发性和家族性肿瘤家族史发病年龄明显提前易感基因突变本文档共27页；当前第25页；编辑于星期三\15点51分45387477家族一家族二