芳酸类药物的分析演示文稿

芳酸类药物的分析演示文稿本文档共96页；当前第1页；编辑于星期二\21点50分优选芳酸类药物的分析本文档共96页；当前第2页；编辑于星期二\21点50分第六章芳酸及其酯类药物的分析

本文档共96页；当前第3页；编辑于星期二\21点50分常见的芳酸及其酯类药物水杨酸类本文档共96页；当前第4页；编辑于星期二\21点50分本文档共96页；当前第5页；编辑于星期二\21点50分本文档共96页；当前第6页；编辑于星期二\21点50分贝诺酯本文档共96页；当前第7页；编辑于星期二\21点50分苯甲酸类本文档共96页；当前第8页；编辑于星期二\21点50分氨甲苯酸羟苯乙酯本文档共96页；当前第9页；编辑于星期二\21点50分丙磺舒（pKa3.4）布美他尼本文档共96页；当前第10页；编辑于星期二\21点50分其他芳酸类药物氯贝丁酯本文档共96页；当前第11页；编辑于星期二\21点50分·酚磺乙胺本文档共96页；当前第12页；编辑于星期二\21点50分第一节结构与性质

一、结构分析包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐

共同点：苯环、羧基

不同点：不同的取代基（如酚羟基、芳伯氨基等）

本文档共96页；当前第13页；编辑于星期二\21点50分二、性质

（一）物理性质

（1）固体具有一定的熔点

（2）溶解性游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。

本文档共96页；当前第14页；编辑于星期二\21点50分（二）化学性质

1.芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在3～6之间，属中等强度的酸或弱酸；

—X、—NO2、—OH等吸电子取代基存在使酸性增强本文档共96页；当前第15页；编辑于星期二\21点50分—CH3、—NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱

邻位取代>间位、对位取代，尤其是邻位取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强本文档共96页；当前第16页；编辑于星期二\21点50分2.芳酸碱金属盐易溶于水，水解，溶液呈碱性，但碱性太弱，所以其含量测定方法为双相滴定法或非水碱量法。

本文档共96页；当前第17页；编辑于星期二\21点50分3.芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。4.UV本文档共96页；当前第18页；编辑于星期二\21点50分5.IR6.取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具芳伯氨基的药物可用重氮化—偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。7.色谱法—制剂分析本文档共96页；当前第19页；编辑于星期二\21点50分第二节鉴别试验

一、FeCl3反应

具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物本文档共96页；当前第20页；编辑于星期二\21点50分

直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、水杨酸二乙胺、酚磺乙胺、对乙酰氨基酚

水杨酸ChP（2000）[鉴别]（1）取本品的水溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。本文档共96页；当前第21页；编辑于星期二\21点50分

间接：阿司匹林、贝诺酯

阿司匹林ChP（2000）[鉴别]（1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。本文档共96页；当前第22页；编辑于星期二\21点50分本文档共96页；当前第23页；编辑于星期二\21点50分二、重氮化—偶合反应

芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物

本文档共96页；当前第24页；编辑于星期二\21点50分

直接：对氨基水杨酸钠、盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺

间接：对乙酰氨基酚（扑热息痛）、醋氨苯砜、贝诺酯

本文档共96页；当前第25页；编辑于星期二\21点50分三、水解反应

本文档共96页；当前第26页；编辑于星期二\21点50分本文档共96页；当前第27页；编辑于星期二\21点50分1.分解产物的反应

苯甲酸盐四、特殊反应本文档共96页；当前第28页；编辑于星期二\21点50分2.与汞离子及茚三酮反应

本文档共96页；当前第29页；编辑于星期二\21点50分3.氧化反应含硫的药物本文档共96页；当前第30页；编辑于星期二\21点50分4.异羟肟酸铁反应

六、IR五、UV本文档共96页；当前第31页；编辑于星期二\21点50分第三节特殊杂质检查

一、阿司匹林中水杨酸的检查

1.杂质来源原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）本文档共96页；当前第32页；编辑于星期二\21点50分2.检查方法对照法

反应原理三氯化铁反应限量原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林肠溶片：1.5%；阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）本文档共96页；当前第33页；编辑于星期二\21点50分其他杂质：乙酰水杨酸酐（ASAN）、乙酰水杨酰水杨酸（ASSA）、水杨酰水杨酸（SSA）

本文档共96页；当前第34页；编辑于星期二\21点50分二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查1.杂质来源原料残存、脱羧产生2.检查方法ChP（2000）含量测定法（双相滴定法）。本文档共96页；当前第35页；编辑于星期二\21点50分

利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。USP（24）离子对HPLC法（内标法）

本文档共96页；当前第36页；编辑于星期二\21点50分三、双水杨酯中有关物质的检查

BP（1998）TLC水杨酸：杂质对照品法有关物质：高低浓度对比法本文档共96页；当前第37页；编辑于星期二\21点50分1.杂质对照品法

方法：

供试品→供试品溶液杂质对照品→对照品溶液本文档共96页；当前第38页；编辑于星期二\21点50分供试品对照品本文档共96页；当前第39页；编辑于星期二\21点50分

判断：供试品中所含杂质斑点不得超过相应的杂质对照斑点

优点：同一物质，同一Rf值比较，准确度高、直观性强；缺点：需要杂质对照品。本文档共96页；当前第40页；编辑于星期二\21点50分

2.高低浓度对比法

方法：

本文档共96页；当前第41页；编辑于星期二\21点50分供试品对照品本文档共96页；当前第42页；编辑于星期二\21点50分

判断：②供试品溶液所显杂质斑点不得深于对照溶液的主斑点（或荧光强度）①控制杂质斑点个数，控制杂质种类本文档共96页；当前第43页；编辑于星期二\21点50分

缺点：不同物质，不同Rf值比较，准确度差、直观性差。

优点：以供试品的稀溶液作为对照液，不需要杂质对照品，简单、价廉，还可配成几种限量的对照溶液；本文档共96页；当前第44页；编辑于星期二\21点50分四、羟苯乙酯中有关物质的检查BP（1998）反相TLC高低浓度对比法本文档共96页；当前第45页；编辑于星期二\21点50分五、酚磺乙胺中氢醌的检查ChP（2000）HPLC法六、氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂质的检查GC本文档共96页；当前第46页；编辑于星期二\21点50分第四节含量测定1.直接滴定法pKa3～6本文档共96页；当前第47页；编辑于星期二\21点50分阿司匹林ChP（2000）

取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。本文档共96页；当前第48页；编辑于星期二\21点50分本文档共96页；当前第49页；编辑于星期二\21点50分（1）测定方法及计算

Ka=3.27×10-4

反应摩尔比为1∶1

（2）讨论①中性乙醇溶解阿司匹林且防止酯键水解。“中性”是对中和法所用的指示剂而言本文档共96页；当前第50页；编辑于星期二\21点50分②优点：简便、快速缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）酸性杂质干扰（如水杨酸）③适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定本文档共96页；当前第51页；编辑于星期二\21点50分2.水解后剩余滴定法酯的一般含量测定方法阿司匹林本文档共96页；当前第52页；编辑于星期二\21点50分USP（24）方法：取本品约1.5g，精密称定,加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。本文档共96页；当前第53页；编辑于星期二\21点50分2NaOH（过量）＋H2SO4

＝Na2SO4＋2H2O剩余滴定：水解：本文档共96页；当前第54页；编辑于星期二\21点50分

反应摩尔比为1∶2

优点：消除了酯键水解的干扰缺点：酸性杂质干扰

羟苯乙酯含量测定亦可用此法

本文档共96页；当前第55页；编辑于星期二\21点50分3.两步滴定法阿司匹林片、阿司匹林肠溶片氯贝丁酯

如阿司匹林片的测定：本文档共96页；当前第56页；编辑于星期二\21点50分

取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。

本文档共96页；当前第57页；编辑于星期二\21点50分第一步中和本文档共96页；当前第58页；编辑于星期二\21点50分第二步水解后滴定水解：本文档共96页；当前第59页；编辑于星期二\21点50分2NaOH（过量）＋H2SO4

＝Na2SO4＋2H2O

反应摩尔比为1∶1

本法消除了酸性杂质的干扰，降低了酯键水解的干扰

剩余滴定：

氯贝丁酯：消除供试品中共存的酸性杂质本文档共96页；当前第60页；编辑于星期二\21点50分片剂含量测定结果的计算

本文档共96页；当前第61页；编辑于星期二\21点50分剩余滴定法

本文档共96页；当前第62页；编辑于星期二\21点50分3.双相滴定法芳酸碱金属盐

如苯甲酸钠ChP(2000)溶剂：水——乙醚本文档共96页；当前第63页；编辑于星期二\21点50分

取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基指示液2滴，用盐酸滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙醚20m1，继续用盐酸滴定液0.5mo1/L)滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每1ml的盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于72.06mg的C7H5NaO2。

本文档共96页；当前第64页；编辑于星期二\21点50分乙醚的作用是：萃取反应生成的苯甲酸，使水相中的中和反应进行到底滴定中要强力振摇。随着滴定不断进行，苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层，使滴定反应完全，终点清晰。优点：消除了反应产物的干扰本文档共96页；当前第65页；编辑于星期二\21点50分5.非水碱量法芳酸碱金属盐冰醋酸作溶剂高氯酸的冰醋酸溶液作滴定剂结晶紫作指示剂指示终点或电位法指示终点

本文档共96页；当前第66页；编辑于星期二\21点50分6.缩合后酸碱滴定法氨甲苯酸加入甲醛使与氨甲苯酸作用，生成Schiff碱后，用碱液滴定

本文档共96页；当前第67页；编辑于星期二\21点50分氨甲苯酸

取本品约0.3g，精密称定，加水30ml，加热使溶解，放冷，加甲醛与甲酚红指示液，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定至溶液显淡紫色，并将滴定结果用空白试液校正。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于15.12mg的C8H9NO2。本文档共96页；当前第68页；编辑于星期二\21点50分二、亚硝酸钠滴定法具芳伯氨基或潜在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基还原）的药物本文档共96页；当前第69页；编辑于星期二\21点50分三、紫外分光光度法1.直接紫外分光光度法酚磺乙胺注射液ChP（2000）本文档共96页；当前第70页；编辑于星期二\21点50分

精密量取本品适量（约相当于酚磺乙胺0.25g），置200ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2m1，置100ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀。在1cm吸收池中，以溶剂为空白，于305nm的波长处测定吸收度，按C10H17NO5S的吸收系数（）为159计算含量。本文档共96页；当前第71页；编辑于星期二\21点50分注射液含量测定结果的计算紫外分光光度法吸收系数法本文档共96页；当前第72页；编辑于星期二\21点50分2.过滤后的紫外分光光度法丙磺舒片

取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于丙磺舒60mg），置200m1量瓶中，加乙醇150ml与盐酸溶液（9→100）4m1，置70℃水浴上加热30min，放冷，用乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液（9→100）2m1，用乙醇稀释至刻度，摇匀。于1cm吸收池中，以溶剂为空白，在249nm的波长处测定吸收度，按C13H19NO4S的吸收系数（）为338计算。本文档共96页；当前第73页；编辑于星期二\21点50分紫外分光光度法吸收系数法本文档共96页；当前第74页；编辑于星期二\21点50分3.柱分配色谱—紫外分光光度法USP（24）阿司匹林胶囊可同时定量测定阿司匹林和水杨酸（1）水杨酸的限量测定固定相：FeCl3SA保留，冰醋酸洗脱，306nm测水杨酸的量（2）含量测定固定相：NaHCO3AAS、SA保留冰醋酸洗脱，280nm测总量本文档共96页；当前第75页；编辑于星期二\21点50分4.离子交换后紫外分光光度法氯贝丁酯

强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质后，对照法定量测定氯贝丁酯含量本文档共96页；当前第76页；编辑于星期二\21点50分原料药对照法本文档共96页；当前第77页；编辑于星期二\21点50分四、HPLC1.阿司匹林栓剂

ChP（2000）离子抑制色谱法内标法定量2.对氨基水杨酸钠

USP（24）离子对反相HPLC内标法定量3.丙磺舒

USP（24）离子抑制色谱法外标法定量本文档共96页；当前第78页；编辑于星期二\21点50分4.酚磺乙胺

ChP（2000）正相HPLC内标法定量本文档共96页；当前第79页；编辑于星期二\21点50分98：80．鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是（C）A.碘化钾B.碘化汞钾C.三氯化铁D.硫酸亚铁E.亚铁氰化钾

本文档共96页；当前第80页；编辑于星期二\21点50分95：129.乙酰水杨酸片剂可采用的测定方法为（CD）A.非水滴定法B.水解后剩余滴定法C.两步滴定法D.柱色谱法E.双相滴定法

本文档共96页；当前第81页；编辑于星期二\21点50分98：134．测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是（BC）A.重量法B.酸碱滴定法C.高效液相色谱法D.络合滴定法E.高锰酸钾法

本文档共96页；当前第82页；编辑于星期二\21点50分99：81.两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L）相当于阿司匹林（分子量=180.16）的量是（A）A.18.02mgB.180.2mgC.90.08mgD.45.04mgE.450.0mg

本文档共96页；当前第83页；编辑于星期二\21点50分反应摩尔比为1∶1T——滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数c——滴定液浓度，mol/LM——被测物的摩尔质量，g/moln——1mol样品消耗滴定液的摩尔数，常用反应摩尔比体现，即反应摩尔比为1∶n本文档共96页；当前第84页；编辑于星期二\21点50分96：78．苯甲酸钠的含量测定，中国药典（1995年版）采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为（D）A.水—乙醇B.水—冰醋酸C.水—氯仿D.水—乙醚E.水—丙酮

本文档共96页；当前第85页；编辑于星期二\21点50分99：83.双相滴定法可适用的药物为（E）A.阿司匹林B.对乙酰氨基酚C.水杨酸D.苯甲酸E.苯甲酸钠

本文档共96页；当前第86页；编辑于星期二\21点50分99x：[121—125]含量测定方法（中国药典1995年版）为A.直接中和滴定法B.两步滴定法C.两者均可D.两者均不可99x：121．阿司匹林片（B）99x：122．阿司匹林原料药（A）99x：123.对氨基水杨酸钠（D）99x：124.阿司匹林栓剂（D）99x：125.阿司匹林肠溶剂（B）

本文档共96页；当前第87页；编辑于星期二\21点50分例[1～5]A．两步酸碱滴定法B．直接酸碱滴定法C．两者皆是D．两者皆不是1.苯甲酸钠的测定（D）2.氯贝丁酯的测定（A）3.盐酸的测定（B）4.酸碱滴定法（C）5.阿司匹林片的测定（A）

本文档共96页；当前第88页；编辑于星期二\21点50分例6.采用直接酸碱滴定法测定阿司匹林的含量时，已知阿司匹林的分子量为180.2，所用氢氧化钠滴定溶液的浓度为0.1mol/L，请问1ml氢氧化钠滴定溶液相当于阿司匹林的量应是（C）A.180.2mgB.180.2gC.18.02mgD.1.802mgE.9.01mg

本文档共96页；当前第89页；编辑于星期二\21点50分例7.阿司匹林加