第五章中试放大与生产工艺规程

第一节中试放大本文档共50页；当前第1页；编辑于星期二\20点1分生产出质量合格的药品、供医疗应用新药研究的最终目的新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺路线。研制过程分阶段进行。新药合成研究的三个阶段：1.实验室研究阶段2.中试放大阶段本章所指的化学制药工艺的放大3.工业化生产阶段各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同，研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。新药申请注册前应完成中试生产。一、新药研究本文档共50页；当前第2页；编辑于星期二\20点1分1.实验室研究阶段这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜采用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大。

从实验室研究进入到中试至少要具备的条件：（1）小试收率稳定，产品质量可靠；（2）操作条件已确定，产品、中间体和原料的分析检验方法已确定；（3）某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备；（4）进行了物料衡算，三废问题已有初步的处理方法；（5）已提出了原材料的规格和单耗数量；（6）已提出安全生产的要求。本文档共50页；当前第3页；编辑于星期二\20点1分2.中试放大（1）中试放大是在实验室小规模生产的工艺路线打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。（2）虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同而改变，但各步化学反应的最佳工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变，所以中试很重要。（3）在中试放大的基础上制定生产工艺规程，也就是把生产工艺过程的各项内容归纳形成文件。本文档共50页；当前第4页；编辑于星期二\20点1分3.工业化生产化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然物质，通过化学合成及生物合成等方法，制备化学结构明确，具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体机能等作用的产品，这种由原料到成品之间若干个相互联系的劳动过程的总和称为生产过程。在生产过程中，直接关系到化学合成或生物合成途径的工序、条件（如配料比、温度、加料方式、反应时间、搅拌形式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺过程，其它过程，例如动力供应、包装、储运等，称为辅助过程。

本文档共50页；当前第5页；编辑于星期二\20点1分二、中试放大的重要性

1.从实验室研究到工业化生产阶段，如果不做好中试放大，将存在许多问题：试剂的纯度问题，工业生产中所用的原料都是工业级的，将不可避免的多混入杂质；经济的问题；尽量选用毒性低的溶剂。化学纯：是指满足一般生产或分析试验的试剂纯度；分析纯：纯度比化学纯要高。色谱纯：一般用于色谱分析。

2.在中试研究过程中，大量的物料在较粗直径管道中输送时，它的流动状态不同于实验室。本文档共50页；当前第6页；编辑于星期二\20点1分随着设备的增大，传热表面积的增大，反应热不易仅靠反应器表面来导出。所以到了中试和工业化生产就要采取散热的手段，以保证生产的安全，中试是非常关键的。本文档共50页；当前第7页；编辑于星期二\20点1分三、中试放大有关的概念1.放大系数：一般习惯将放大系数称为放大倍数。2.放大效应：多指放大后反应状况恶化、转化率下降、选择性下降，造成收率下降或产品质量劣化的现象。正放大效应：放大过程中解决了计量、传热、搅拌、混和等问题，使反应得到改善。放大不是简单地重复实验室操作，必须要做相应的调整。本文档共50页；当前第8页；编辑于星期二\20点1分四、中试放大的研究方法（一）研究背景(1)当一种药物的小试工艺稳定后，一般要经过一个比实验室规模放大50~100倍的中试放大过程。(2)新药研究开发中也需要一定数量的样品，以供临床前药学和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品剂量大小和疗程长短，通常需要2-10kg数量，这一般是实验室条件所难以完成的。(3)确定工艺路线后，虽然化学反应本质不变，但各步的最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的变化而有所不同。如果把实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果，收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品，产品质量不合格，发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。本文档共50页；当前第9页；编辑于星期二\20点1分注意：葡萄糖液pH8.0-8.5；D-山梨醇溶解金属例：因此，必须先从中试放大中获得必要的参数和经验才能开展工业生产。本文档共50页；当前第10页；编辑于星期二\20点1分本文档共50页；当前第11页；编辑于星期二\20点1分常用的中试放大方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。1.经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（小试装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。2.相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性）3.数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）

（二）放大方法本文档共50页；当前第12页；编辑于星期二\20点1分

近年来，微型中间装置的发展也很迅速，即用微型装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。其优点是费用低、建设快，在一般情况下，不必做全工艺流程的中试放大。而根据实验室小试数据直接放大。本文档共50页；当前第13页；编辑于星期二\20点1分五、中试放大的研究内容

中试放大是对已确定的工艺路线进行实践性审查，中试放大的研究内容主要有：1.生产工艺路线的复审一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。本文档共50页；当前第14页；编辑于星期二\20点1分例1：抗癌药物氮芥（chlormethine）,曾用乙醇做溶剂精制，但杂质较多。可能的杂质中试改进：提纯无水乙醇二氯乙烷结晶本文档共50页；当前第15页；编辑于星期二\20点1分本文档共50页；当前第16页；编辑于星期二\20点1分例2：本文档共50页；当前第17页；编辑于星期二\20点1分2.设备材质与型式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。例1：二甲基亚砜含水1%----对钢板的腐蚀作用极微含水5%----对钢板的腐蚀作用很强-----对铝板的腐蚀作用极微例2:实验室生产----玻璃仪器中试以上规模生产----不锈钢、搪瓷因此要研究金属离子对反应的干扰。

本文档共50页；当前第18页；编辑于星期二\20点1分3.搅拌器型式与搅拌速度的考查药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。搅拌的目的-均质。在中试放大时，重点研究搅拌速度、搅拌浆类型对反应进程和产品纯度的影响。例如：儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少量水分的DMSO存在下，反应合成小檗碱中间体胡椒环。BerberineRevolutionPerMinutes本文档共50页；当前第19页；编辑于星期二\20点1分4.反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。2-酮-L-古龙糖酸烯醇化内酯化糠醛盐酸的用量是关键！例1：本文档共50页；当前第20页；编辑于星期二\20点1分例2：磺胺-5-甲氧嘧啶本文档共50页；当前第21页；编辑于星期二\20点1分本文档共50页；当前第22页；编辑于星期二\20点1分例3：本文档共50页；当前第23页；编辑于星期二\20点1分本文档共50页；当前第24页；编辑于星期二\20点1分芦丁7，4’，3’-三羟基芦丁本文档共50页；当前第25页；编辑于星期二\20点1分本文档共50页；当前第26页；编辑于星期二\20点1分5.工艺流程与操作方法的确定在中试放大阶段由于处理物料增加，因而又必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。例1：邻位香兰醛2，3-二甲基苯甲醛本文档共50页；当前第27页；编辑于星期二\20点1分例2：对氨基苯甲醛本文档共50页；当前第28页；编辑于星期二\20点1分6.原辅材料和中间体的质量控制(1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定，可以帮助解决生产工艺和安全措施中可能出现的问题。如某些物料的物理性质和化工参数，如比热、粘度、闪点和爆炸极限等。如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）与强氧化剂以一定比例混合时可引起爆炸，必须在中试放大前和中试放大时作详细考察。(2)原辅材料、中间体质量标准的制定。在实验室条件下质量标准来制定或不够完善时，应根据中试放大阶段的实践进行制定或修改。(3)在中试放大研究时，必须注意考察各步反应可能带来的“三废”和环境污染问题，并采取相应措施，有效地防范、控制和治理。本文档共50页；当前第29页；编辑于星期二\20点1分例1：4-氨基-2，6-二甲氨基嘧啶本文档共50页；当前第30页；编辑于星期二\20点1分第二节物料平衡本文档共50页；当前第31页；编辑于星期二\20点1分

一、物料平衡的理论基础物料平衡是指产品理论产量与实际产量或物料的理论用量与实际用量之间的比较。也就是是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。物料衡算的理论基础为质量守恒定律：进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的转化量＝反应器中的积累量

即进入一个系统的全部物料量必等于离开系统的全部物料量，再加过程中的损失量和在系统中的积累量。本文档共50页；当前第32页；编辑于星期二\20点1分二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间1.物料衡算的基准（1）以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。（2）以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。（3）以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。2.每年设备操作时间车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其中余下的36天作为车间检修时间。本文档共50页；当前第33页；编辑于星期二\20点1分《药品生产质量管理规范（附录）》（1998年修订）1999年6月19日印发，其中关于原料药的规定连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批；间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定时间内均质产品为一批，混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的纪录。本文档共50页；当前第34页；编辑于星期二\20点1分三、收集有关计算数据和物料衡算步骤1.收集有关计算数据反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。2.转化率

对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。3.收率（产率）某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。本文档共50页；当前第35页；编辑于星期二\20点1分4.选择性各种主、副产物中，主产物所占分率。本文档共50页；当前第36页；编辑于星期二\20点1分例甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸（1)25.0kg，未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求选择性和收率。本文档共50页；当前第37页；编辑于星期二\20点1分5.车间总收率车间总收率为各个工序收率的乘积。例如甲氧苄啶的生产。四、物料计算的步骤（1）收集合计算所必需的基本数据。（2）列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图。（3）选择物料计算的基准。（4）进行物料衡算（5）列出物料平衡表①输入与输出的物料平衡表②三废排量表③计算原辅材料消耗定额（kg）本文档共50页；当前第38页；编辑于星期二\20点1分第三节生产工艺规程本文档共50页；当前第39页；编辑于星期二\20点1分一基本知识（一）GMP认证1.我国实行GMP认证的意义2.我国GMP认证的组织机构3.我国GMP认证的主要程序4.我国GMP认证的监督检查（二）ISO9000族本文档共50页；当前第40页；编辑于星期二\20点1分1.我国实行GMP的意义

实行GMP认证，可以逐步淘汰那些不符合技术、经济要求的药品生产企业，从而有效地调整我国药品生产企业的总体结构，从而有利于国民的身体健康，有利于医药经济的健康发展。2.我国GMP认证的组织机构

国家食品药品监督管理局负责全国的GMP认证工作，负责对GMP检查员进行培训、考核和聘任工作；SFDA所属的药品认证管理中心承办GMP认证的具体工作。（一）GMP认证本文档共50页；当前第41页；编辑于星期二\20点1分3.我国GMP认证的主要程序

资料审核现场检查审核批准（1）申请认证的企业填报《申请书》并报送有关资料（2）认证中心组织专家进行现场检查（3）将检查合格的企业上报SFDA，检查不合格的企业欲再申请认证，须间隔1年以上。（4）对认证合格的企业，由SFDA颁发“药品GMP证书”，并予以公告。“药品GMP证书”的有效期为5年，对新开办的企业，有效期1年。（认证公告见word文档）本文档共50页；当前第42页；编辑于星期二\20点1分4.我国GMP认证的监督检查省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本辖区取得《药品GMP证书》企业（车间）的监督检查工作。在证书有效期内，每两年检查一次。对违SFDA有关规定或经检查不符合要求的取证企业，将撤销其《药品GMP证书》。SFDA在必要时对取得《药品GMP证书》的企业（车间）抽查。本文档共50页；当前第43页；编辑于星期二\20点1分国际标准化组织标准：对重复性事务或概念所做的统一规定。它以科学、技术和实践经验的综合成果为基础，经有关方面协商一致，由主管机构批准，以特定形式发布，作为共同遵守的准则和依据标准化：在经济、技术、科学及管理等社会实践中，对重复性事物和概念通过制定、发布和实施标准，达到统一，以获得最佳秩序和社会效益。ISO9000族标准是当今世界各国广泛采用和认同的国际标准。国际标准化组织（InternationalOrganizationforStandardization,ISO）ISO成立于1947年，是由110多个国家级标准化团体组成的世界性的联合会，是世界上最大的具有民间性质的标准化机构，是联合国经社理事会和贸发理事会的最高一级咨询组织。

本文档共50页；当前第44页；编辑于星期二\20点1分国际标准是指ISO、国际电工委员会（InternationalElectrotechnicalCommission,IEC）所制定的标准，以及ISO出版的国际标准题内关键词索引中收录的其他国际组织所制定的标准。目前世界上国际标准中约有60%是ISO制定的，20%是IEC制定的，20%是其他国际标准化组织制定的．本文档共50页；当前第45页；编辑于星期二\20点1分（三）GMP中所规定的用语含义：1.物料：原料、辅料、包装材料等。2.批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用于追溯和审查该批药品的生产历史。3.物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。4.生产工艺规程：生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。本文档共50页；当前第46页；编辑于星期二\20点1分尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数洁净度级别≥0.5um≥5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100级3,50005110,000级350,000

2,000100

3100,000级3,500,00020,00050010300,000级10,500,000

60,0001,00015药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别：

洁净室（区）空气洁净度级别表

本文档共50页；当前第47页；编辑于星期二\20点1分二、生产工艺规程的主要作用

1.生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件生产的计划、调度只有根据生产工艺规程