消化系统肝胆生化

消化系统－肝胆生化王家敏/生物化学与分子细胞生物学系西7号楼110/分机776566第四章肝脏、胆道和胰腺的结构和功能四、肝胆代谢Le

Métabolisme

du

Foie

etde

la

Vésicule

BiliairePart

Ⅰ概述Résumé

(Fonction

dufoie

au

métabolisme)4学习目标叙述肝脏在糖、脂肪和蛋白质三大物质代谢中的作用，解释肝功能损害后代谢异常发生的机制；解释肝糖原合成、糖原分解及糖异生作用在维持血糖稳态中的意义；解释肝脏在脂类消化、吸收、合成、分解与运输中的作用；解释肝脏在维持血浆胶体渗透压、出凝血稳态和解除氨毒中的作用；叙述肝脏在维生素代谢中的作用。FoieStructure：双重血液供应：肝动脉、门静脉两条输出通道：肝静脉、胆道系统丰富的血窦：血流缓慢，接触充分酶系丰富：细胞器（线粒体、内质网、核糖体、 高尔基体等）高活性和完备的酶类Fonction：物质代谢、生物转化6成分百分率(%)成分百分率(%)水70Na0.190蛋白质15K0.215糖原5Cl0.160葡萄糖0.1Ca0.012甘油三酯2Mg0.022磷脂2.5Fe0.010胆固醇0.3Zn0.006Cu0.0027正常人肝的化学组成(按新鲜组织总量的百分数计算)作用维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。回顾：肝内进行那些糖代谢途径？Glycogenèse

et

Glycogénolyse

du

Foie、Néoglucogenèse、Glycolyse

anaérobie

et

aérobie81.肝脏在糖代谢中的作用不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态空腹状态饥饿状态9饱食状态

肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出Glu合成Gn：葡萄糖+ATP G-6-P→G-1-P葡萄糖激酶→UDP-Glu

+

Gn

糖原合酶

Gn+1

+

UDPGlu合成脂肪：Glu→→乙酰CoA→丙二酸单酰CoA→→脂肪酸→→磷脂酸→甘油二酯→TG→VLDL10空腹状态

肝糖原分解↑Gn

+

H3PO4糖原磷酸化酶Gn-1

+

G-1-P→G-6-P+H2O

葡萄糖-6-磷酸酶

Glu+H3PO4*肝脏中富含葡萄糖-6-磷酸酶，脂肪、肌肉中没有11－NH2-α酮酸磷酸二羟丙酮丙酮酸-α磷酸甘油2H饥饿状态

以糖异生为主脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖甘油乳酸脂肪动员果糖、半乳糖非糖物质糖异生生糖氨基酸葡萄糖G消耗>摄入：脂肪动员→→甘油、脂肪酸→→→乙酰CoA→→酮体12肝功能损害维持血糖浓度恒定的能力下降，易发生低血糖132.肝脏在脂代谢中的作用14作用在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。回顾：肝内进行的脂代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成（VLDL、HDL）、脂蛋白的降解（LDL）肝在脂代谢各过程中的作用消化吸收肝细胞合成和分泌胆汁酸，是脂类消 化、吸收所必需的物质厌油腻、脂肪泻等肝功能下降胆道阻塞15合成脂肪酸、甘油三酯、胆固醇、胆固醇酯、 磷脂、VLDL、HDL① 乙酰CoA→丙二酸单酰CoA→→脂肪酸→→磷脂酸→甘油二酯→TG→VLDL固醇酯(CE)→LDL③ 乙酰CoA→丙二酸单酰CoA→→脂肪酸→→磷脂酸→甘油二酯→磷脂→CDP-甘油二酯→磷脂② 乙酰CoA→→MVA→→鲨烯→→胆固醇(C)

LCAT

胆HDL→16④VLDL、HDL17分解

甘油三酯分解、脂肪酸的β氧化、酮体生成*HMGCoA合酶*琥珀酰CoA转硫酶、乙酰乙酸硫激酶、乙酰乙酰CoA硫解酶脂肪→动员彻底氧化供能酮体甘油脂肪酸→→乙酰CoA→→18运输

VLDL、HDL19肝功能损害脂肪泻CE/C比值下降脂蛋白电泳谱的异常：CM、VLDL、LDL、IDL、HDL脂肪肝：磷脂合成障碍脂肪代谢障碍203.肝脏在蛋白质代谢中的作用21在蛋白质代谢中的作用①合成肝自身的结构、功能蛋白质②合成血浆蛋白质(γ球蛋白除外)：白蛋白albumine

(35～55g/L)，球蛋白globuline(10～30g/L)；纤维蛋白原fibrinogène(3～4g/L)、凝血酶原

prothrombine等凝血因子；运铁蛋白Transferrine，铜蓝蛋白Céruloplasmine，等等。③清除血浆蛋白质(清蛋白除外)：活化的凝血因子、纤溶酶原激活物等。FacteurQualitéchimiqueEndroitFacteurQualitéchimiqueEndroitⅠfibrinogèneglycoprotéinefoieⅨ

F

chrismasglycoprotéinefoieⅡprothrombineglycoprotéinefoieⅩ

F

stuart

ProwerglycoprotéinefoieⅢFtissulaire(TF)lipoprotéineendothélium,monocyteⅪ

F

prothromblastiqueplasmatique(PTA)glycoprotéinefoieⅣcalciumⅫ

F

hagemanglycoprotéinefoieⅤproaccélérineglycoprotéinefoieⅩⅢ

Fstabilisation

delafibrine(FSF)glycoprotéine,plaquettefoieⅦ

proconvertine(SPCA)glycoprotéinefoieprékallieréine(PK)glycoprotéinefoieⅧ

Fantihémophilique(AHG)glycoprotéinefoiekininogène

de

hautemasse

moléculaire(HMK/HMWK)glycoprotéinefoie22Facteurs

de

la

coagulationFacteurs

anti-coagulateursAntithrombine

Ⅲ(AT-Ⅲ)HéparineCofacteur-Ⅱ

de

héparineProtéine

C(PC)Protéine

active

C(APC)Protéine

S(PS)Inhibiteur

de

la

voie

facteur

tissulaire(TFPI)23丙氨酸α-酮戊二酸丙酮酸+COOH(CH

)2

2CHNH2COOH谷氨酸CH3C=OCOOHCH3CHNH2COOHCOOH(CH

)2

2C=OCOOH+ALT24在氨基酸代谢中的作用催化氨基酸转氨基、脱氨基、转甲基、脱羧基等反应的酶类十分丰富(支链氨基酸除外)。脑供能不足α-酮戊二酸谷氨酰胺NH3脑内α-酮戊二酸↓TCA↓消耗谷氨酸合成谷氨酰胺血氨↑

谷氨酸↓ATP、NH3谷氨酸25清除血氨及胺类，合成尿素合成尿素：氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ及鸟氨酸氨基甲酰转移酶只存在于肝细胞线粒体。苯乙胺苯乙醇胺CH2NH2CH2CH2NH2C

OHH酪胺CH2NH2CH2OHCH2NH2C

OHHOH

β-羟酪胺假性神经递质(pseudo-neurotransmetteur)26CO2Asp27formylGlyméthineGln合成含氮化合物利用一些氨基酸合成各种含氮化合物，如嘌呤类衍生物、嘧啶类衍生物、肌酸、乙醇胺、胆碱等。肝功能损害血浆蛋白质合成减少清蛋白明显减少：水肿、腹水、A/G下降凝血和抗凝血因子减少：DIC丙氨酸转氨酶（ALT）增加芳香族/支链氨基酸（1:3）比值改变尿素合成减少，血氨增高假性神经递质增高284.肝脏在维生素代谢中的作用29维生素的吸收及储存脂溶性Vit

A、D、E、K的吸收、储存及B12的储存维生素的转化维生素A原→VitAVit

D3→25-OH-Vit

D3→活性D3水溶性维生素→辅酶(基)的组成成分VitamineCo-enzymeGroupementsprosthétiquesType

de

réaction

ou

detransfertB1TPPDécarboxylation

d’acidesα-cétoniquesB2FMN、FADRéactions

d’oxydoréductionAcidenicotiniqueNAD+NADP+Réactions

d’oxydoréductionAcidepantothéniqueCoA,

ACPTransfert

d’acyleBiotineBiotineTransfert

de

CO2B6Phosphate

depyridoxalTransfert

de

fonction

amine

oudécarboxylation

d’acidesaminésAcidefoliqueTHFTransfert

de

groupementsmonocarbonésB12DésoxyadénosylcobalamineMéthylcobalamineDéplacement

intramoléculaired’hydrogèneTransfert

de

groupements

méthylesChydroxylaseAcide

lipoïqueAcide

lipoïqueTransfert

d’hydrogène

(cétoglutaratedéshydrogénase)305.肝脏在激素代谢中的作用31激素的灭活（inactivation

de

l’hormone）激素在完成其生理功能后，在肝中转化、降解以降低活性或失去活性的过程称为激素的灭活。主要方式：生物转化类固醇激素：扩散进入肝细胞内加氢还原、与葡萄糖醛酸结合→→17-OH-CS、17-KS儿茶酚胺类激素：COMT、MAO→→VMA蛋白质类激素：胰岛素→→胰岛素转氢酶、胰岛素酶→→A链、B链326.肝脏在水盐代谢中的作用33钠、钾代谢：肝糖原的合成与分解谷胱甘肽与金属硫蛋白调节微量金属元素利用氨基酸降解生成的酮酸347.肝脏在能量代谢中的作用为全身提供和调节供能物质调节血中代谢物水平：葡萄糖、氨基酸脂肪的消化吸收：胆汁酸盐调节血糖浓度恒定：糖原合成、糖原分解、糖异生调节脂类的供能过程:G摄入>消耗：乙酰CoA→丙二酸单酰CoA→→FA→→磷脂酸→甘油二酯→TG→VLDLG消耗>摄入：脂肪动员→→FA→→乙酰CoA→→酮体自身的能量供应糖代谢维持血糖浓度的恒定——糖原的合成与分解、糖的氧化、糖异生脂代谢消化、吸收、合成、分解、运输蛋白质代谢蛋白质代谢、氨基酸代谢、氨的代谢、胺类的代谢、合成含氮化合物维生素代谢吸收、储存、转化、辅酶(基)激素代谢灭活(生物转化)水盐代谢Na+、K+、微量金属元素能量代谢吸收、调节、自身能量35Part

Ⅱ肝脏的生物转化作用Biotransformation

du

foie学习目标以乙酰胆碱、扑热息痛和类固醇激素等为例，解释在肝脏中进行的生物转化的概念、反应

类型及特点。Définition一些非营养物质进行化学转变、增加其极性(水溶性)、使其易随胆汁或尿液排泄，这种体内转化过程称为生物转化(biotransformation)。Objet内源性：如激素、神经递质、胺类、氨、胆色素等外源性：如药物、毒物、色素等Endroit肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。381.

Résumé2.

Type

réactionnel391ère

phase:

oxydation,

réduction,

hydrolysation2ème

phase:

conjugaison乙酰胆碱胆碱酯乙酶酸+胆碱皮质醇

还原四酶氢皮质醇2(NADPH+H+)非那西汀

第一相反乙应酰氨基苯酚氧化脱乙基第二相反乙应酰氨基苯-β-葡萄糖醛酸苷+H2O氧化反应+结合反应：结合反应

四氢皮质醇葡萄糖醛酸酯UDPGa水解反应：40与Ga结合还原反应+结合反应：血红素2加单氧酶

还原酶NADPH胆,O绿素

胆NA红DP素H+H+结合反胆应红素葡萄糖醛酸酯UDPGaCO2

+

H2O

+

ATP乙醇(大量)CO2

+

H2OMEO乙S

醛加单氧酶NADPH,O2氧化反应：乙醇乙醇脱氢酶41氧化反应+还原反应+结合反应：Biotransformation

≠

Détoxication423.

FonctiondebiotransformationInactivation

et

détoxication

pour

excréterdans

la

bile

et

l’urine

facilementDeux

caractères:

détoxication

et

intoxication4.

Facteurs

influencés43Âge,

sexe,

maladie,

raceInduction,

inhibitionPart

Ⅲ胆色素代谢与黄疸Métabolisme

des

Pigmentsbiliaires

et

l’Ictère学习目标叙述胆红素的生成过程、在血中的运输方式、在肝细胞内的代谢及在肠腔内的变化；解释胆色素肠肝循环的概念；比较溶血性黄疸、肝细胞性黄疸和阻塞性黄疸的特点。Pigments

biliairesBiliverdineBilirubineBilinogènesBilines461.

Formation

et

transport

debilirubine47(1)

OrigineLa

dégradation

de

l’hème

provient

80～85%

desglobules

rouges

sénescents

qui

sont

détruits

au

boutde

4

mois

dans

le

système

réticulo-endothélial,

et

à15～20%

des

hémoprotéines

hépatiques

ainsi

quedes

globules

rouges

en

cours

de

maturation

dans

lamoelle

osseuse.Endroit:

système

réticulo-endothélial (foie,

rate,

moelle

osseuse)Processusglobules

rouges

sénescentshémoglobulineglobinepool

des

acidesaminésbiliverdinebiliverdine

réductasebilirubinehèmeO2,

NADPH+H+hème

mono-oxygénasemicrosomialeCO,

Fe2+(2)

Formation48胆红素的生成过程49NN

HNOCOOHHCOH

NHOH

OStructure

d’espace

de

bilirubine50(3)

Transport

dans

le

sang51Forme:

complexe

de

bilirubine-albumineFonction:

augmenter

la

solubilité

dans

le sang,

inhiber

la

toxicationProduit:

bilirubine

non-conjuguée

oubilirubine

libre2.

Métabolisme

de

labilirubinedans

la

cellulehépatique52(1)CaptureLa

bilirubine

peu

soluble

passe

dans

le

sang

où

ellese

lie

à

l’albumine,

ensuite

elle

est

captée

par

lefoie

où

elle

se

lie

à

des

protéines

cyto-soliques,

enparticuilier

la

ligandine(Y

ou

Z).(2)

Conjugaison53Transport:

ligandine(Y,

Z)Endroit:

réticulum

endoplasmiqueRéaction:

conjugaisonEnzyme:

UDP-glucuronosyl

transférase(UGT)Produit:

bilirubine

conjuguéeFormation

de

monoglucuronide

de

bilirubine(BMG)

et

diglucuronide

de

bilirubine(BDG)UDPGUDP-glucuronate(UDPGA)UDPGdéshydrogénase2NAD+

2NADH

+

2H+bilirubine

+

UDPGABMG

+

UDPUGTBMG

+

UDPGABDG

+

UDPUGT54HN55HNHNOOH

HCH2CH2CH2COOCH2COOHH

NHOHH

HOOHHOOCHHOHOHHOHHHOHHOHCOOHHHStructure

de

BDGDeux

forme

de

bilirubinebilirubine

conjuguée

/

bilirubine

directebilirubine

non-conjuguée

/

bilirubine

libre

/bilirubine

indirecte56BMG

et

BDGUGTUDPGAbilirubine

libreligandine

Y/Zbilirubine-ligandine

Y/Zbilirubine-ligandine

Y/Zbilirubinebilirubine

conjuguée57(réticulumendoplasmique)(cytosol)Réaction

totale项

目间接胆红素直接胆红素别

名未结合胆红素、游离胆红素结合胆红素与葡萄糖醛酸结合未结合结合与重氮试剂反应慢或间接反应迅速直接反应水中溶解度小大进入脑组织产生毒性大无经肾脏随尿排出不能能58两种胆红素的区别BMG

et

BDGvoies

biliairesintestinATPcanaliculesbiliaires(3)

Excrétion59Système

réticulo-endothélialalbumine-BalbumineUDPBMG

et

BDGBileHépatocyteB-Y/Z(cytosol)conjugaisonligandineY/ZY/Z

UDPGAUGT(réticulumendoplasmique)BbilirubinelibrebilirubinelibrebilirubineconjuguéeBMGBDGbilirubineconjuguée60Métabolisme

de

la

bilirubine(Foie)B

conjuguéebilinogènesglucuronidase

de

bactériesintestinalesGAréductasebilinesoxydase61B

libre3.

Transformation

de

la

bilirubinedans

l’intestinBilinogènes:

mesobilinogène,

stercobilinogène,D-urobilinogèneBilines:

L-urobiline,

stercobiline,

D-urobiline624.

Cycle

entérohépatique

debilinogènes

et

excrétion

dansl’urine63Cycle

entérohépatique

de

bilinogènesUne

partie

des

pigments

biliaires

est

éliminée

par

voiefécale,

une

autre

partie

est

réabsorbée

dans

l’intestin:la

majorité

est

alors

réexcrétée

dans

le

bile

et

unepetite

partie

est

éliminée

par

le

rein

dans

les

urines.bilinogèneshépatobilinogènerein80-90%10-20%réductaseB

conjuguée

glucuronidase

B

libreGAurobilinogèneO2urobilinestercobilinogèneO2stercobiline尿三胆:urobilirubine,urobilinogène,urobiline6465胆色素的形成及肠肝循环Bilirubinémie1.71～17.1mmol/L4/5：B

libre；autre：B

conjuguéeIctèrehyperbilirubinémie:

>17.1

mmol/Lhyperbilirubinémie

invisible:

17.1～34.2

mmol/Lhyperbilirubinémie

visible:

>34.2

mmol/

L665.

Bilirubinémie

et

Ictère无法显示该图片。指标正常血清胆红素总量<17.1µmol/L间接胆红素<13.7µmol/L直接胆红素<3.4µmol/L尿三胆尿胆红素—尿胆素原少量尿胆素少量粪便颜色正常67SorteIctère

hémolytiqueIctère

hépatocellulaireIctère

obstructive68无法显示该图片。69是由于红细胞在单核－吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取、转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。(1)

Ictère

hémolytique指标溶血性黄疸血清胆红素总量>17.1µmol/L间接胆红素↑↑直接胆红素→尿三胆尿胆红素—尿胆素原↑尿胆素↑粪便颜色深无法显示该图片。(2)

Ictère

hépatocellulaire70由于肝细胞破坏，其摄取、转化和排泄胆红素能力降低所致。指标

肝细胞性黄疸血清胆红素总量

>17.1µmol/L间接胆红素

↑↑直接胆红素

↑尿三胆尿胆红素

++尿胆素原

↑↑尿胆素

↑粪便颜色

变浅或正常无法显示该图片。各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细胆管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血,造成血清胆红素升高所致。71(3)

Ictère

obstuctive指标阻塞性黄疸血清胆红素总量>17.1µmol/L间接胆红素→直接胆红素↑↑尿三胆尿胆红素++尿胆素原↓尿胆素↓粪便颜色完全阻塞时陶土色指标正常溶血性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸血清胆红素总量<17.1µmol/L>17.1µmol/L>17.1µmol/L>17.1µmol/L间接胆红素<13.7µmol/L↑↑↑↑→直接胆红素<3.4µmol/L→↑↑↑重氮试验间+间+直+直+尿三胆尿胆红素——++++尿胆素原少量↑↑↑↓尿胆素少量↑↑↓粪便颜色正常深变浅或正常完全阻塞陶土色72各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变胆色素代谢黄疸 血清

尿

粪类型 未结合 结合 重氮试 胆红素 胆素原 粪胆胆红素 胆红素 剂反应 素原溶血性

↑阻塞性

→肝细胞性

↑→

间接阳性

－↑

直接阳性

＋↑

双相

＋↑

↑↓

↓↑ →或↓三类黄疸的鉴别73Part

Ⅳ胆汁和胆汁酸盐Métabolisme

de

la

bile

etl’acide

biliaire学习目标叙述胆汁酸的生成与转化的过程，指出胆汁酸生成的原料与限速酶；解释初级游离、初级结合、次级游离和次级结合胆汁酸的概念与结构特点；解释胆汁酸肠肝循环的概念与生理意义；解释肝功能衰竭的概念，列举导致肝功能衰竭的病因和主要表现。胆道系统76肝分泌

(肝胆汁)胆囊浓缩

(胆囊胆汁)1.

Bile肝胆汁：水分多、比重轻胆囊胆汁：水分少、比重大组成：水、胆汁酸/胆汁酸盐(含量最高)、蛋白质、胆色素、脂肪酸、胆固醇、无机盐、排泄物等2.

Métabolisme

et

fonction

del’acide

biliaire77Sorteacide

biliaire

primaireSousl’origineacide

biliaire

secondaireHCOO