镇静催眠抗癫痫药

镇静催眠抗癫痫药第一页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四中枢神经系统药物

作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。第二页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四中枢神经系统药物镇静催眠药抗抑郁药抗癫痫药抗精神病药

中枢兴奋药镇痛药第三页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四第一节镇静催眠药第四页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。1998年有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万目前，我国的失眠人数已达120~140万，发病率为10%~20%。第五页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四催眠镇静与剂量的关系：小剂量镇静中等剂量催眠大剂量麻醉、抗癫痫过量死亡案例：苯巴比妥镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前0.5-1小时

特征：不同剂量产生不同作用第六页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四分类：镇静-催眠巴比妥类：异戊巴比妥其它

醛类：水合氯醛氨基甲酸酯类：甲丙氨酯喹唑酮类：甲喹酮吡咯酮类：佐匹克隆咪唑并吡唑类：唑吡坦

苯二氮卓类：地西泮（安定）按化学结构分为三类第七页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四重点药物的学习内容5.作用和代谢4.理化性质3.合成2.发现6.同类药物7.构效关系1.结构与命名第八页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四常用巴比妥类药物的基本结构第九页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四本章主要学习内容异戊巴比妥地西泮（巴比妥类）（苯并二氮卓类）第十页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四异戊巴比妥5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4、6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮第十一页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四添加氢(addedhydrogen)嘧啶环在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）三个酮由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面1535-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4、6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮第十二页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四结构特点环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代这个位置上氢的活性很强由于酮基的作用第十三页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四巴比妥类药物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法第十四页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四巴比妥类药物的理化通性1.酸性2.水解性3.鉴别反应—与金属离子反应第十五页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四理化性质—弱酸性Pka为7.9（异戊巴比妥）溶于NaOH的溶液酮基有烯醇式的互变异构酰胺有亚胺的互变异构空气（有CO2）中不稳定，易于析出。因空气中，如果酸性比H2CO3(pka=3.9)强的药物不会被析出，如果是酸性比H2CO3弱的药物会被析出因此，酸性比碳酸弱的药物在储存时要防潮，密闭。第十六页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四理化性质内酰胺内酰亚胺醇第十七页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四具有内酰胺-内酰亚胺互变异构内酰胺内酰亚胺烯醇式亚胺酮基酰胺当条件向右时，右边结构的量较多，羟基上的H+带酸性。如有酸性，可与碱成盐。第十八页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四巴比妥酸巴比妥类药物巴比妥类药物的结构特征：

具有5，5-二取代基的环丙二酰脲第十九页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四5,5-双取代呈弱酸性巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。第二十页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四理化性质—水解性酰脲结构易水解（如同酰胺）开环，开环速度及产物取决于PH及温度。随PH及温度的升高，水解速度加快。第二十一页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四理化性质—鉴别反应（药品分析）与金属离子反应（铜、汞、银）

a.与铜盐作用产生紫色络合物第二十二页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四理化性质—鉴别反应（药品分析）硝酸汞试液作用

白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中第二十三页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四理化性质—鉴别反应（药品分析）c.硝酸银试液作用（银盐沉淀）第二十四页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四临床应用长时间催眠药治疗癫痫大发作第二十五页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四按作用时间分类长时间（4-12小时）苯巴比妥中时间（2-8小时）异戊巴比妥、环己巴比妥短时间（1-4小时）司可巴比妥、戊巴比妥超短时间（1小时左右）海索巴比妥、硫喷妥钠

巴比妥类药物根据取代基的不同，它的起效快慢和作用时间也不同。巴比妥类药物的分类第二十六页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四C5上双取代，才产生作用；碳总数必须在4-9之间，使脂水分配系数保持一定比值，才有良好的镇静催眠作用。2.有分枝或双键，取代基长则作用加强；3.以苯环取代有较强的抗惊厥作用；O上的修饰：C2上-O被S取代，显效快、短。N上的修饰：5,5取代巴比妥类氮原子上引入甲基，不仅降低了解离度而且增加了脂溶性。巴比妥酸【巴比妥类药物的构效关系]第二十七页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四结构修饰及构效关系

1）C5位上的修饰单取代时，该类药物无镇静催眠作用。双取代有镇静催眠作用；双取代基的总C数达4个时立即产生镇静催眠作用。巴比妥酸巴比妥类药物第二十八页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四C5位取代总碳数以4-8为最好使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用异戊巴比妥（中时效）第二十九页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四C5位上有芳基取代时，则有抗癫痫作用。苯巴比妥第三十页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四C5取代基为烯烃、环烯烃，可能在体内易被氧化破坏，维持作用的时间短。环己烯巴比妥（中时效）第三十一页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四C5取代基为难氧化的烷烃或芳烃，维持作用的时间长。苯巴比妥（长时效）第三十二页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四N上的修饰只能是单取代，N上引入甲基，起效快，作用时间短，易代谢。海索巴比妥（超短时效）海索巴比妥pKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快；若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用第三十三页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四O上的修饰将分子中C2上的O用S取代，则为硫代巴比妥类，起效快，脂溶性大。硫喷妥钠第三十四页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四构效关系作用强弱和快慢与药物的理化性质有关1)药物的解离常数pKa；2)脂水分配系数lgP第三十五页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四酸性解离常数对药效的影响

脂水分配系数对药效的影响巴比妥类的结构修饰第三十六页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四解离度影响进入脑内药物的量，影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢在生理pH7.4下，pKa越大，分子离子比越大，药物越易吸收；酸性解离常数对药效的影响药物分子透过细胞膜药物离子发生作用（与靶点结合）第三十七页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四常用的巴比妥类药物的pKa和未解离百分率巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥异戊巴比妥戊巴比妥海索巴比妥pKa4.123.757.407.98.08.4未解离百分数0.050.025075.9779.9290.91结构特点5位无取代；保留两个氢5位一个苯取代；保留一个氢5位一个苯基和一个乙基5位一个异戊基和一个乙基5位一个2-戊基和一个乙基5位一个环己烯和一个甲基，N上有一个甲基取代镇静作用无无长时中时短时超短时第三十八页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四巴比妥酸无活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02第三十九页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四巴比妥酸易解离的解释巴比妥酸巴比妥类药物不产生三个烯键的芳环第四十页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四脂水分配系数对药效的影响脂水分配系数P：P=Co

/Cw为化合物在脂相(o)和水相(w)间达到平衡时的浓度比值。通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为分母。所以脂水分配系数可以简称脂溶性与水溶性的比值。在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参数。它有助于说明有机化合物在体内的分配规律。

第四十一页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四药物亲水性亲脂性体液血脑屏障转运作用部位镇静催眠药物必须具有一定的脂水分配系数

保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位。第四十二页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四巴比妥类药物构效关系第四十三页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四巴比妥类代谢过程对作用时间的影响①C5位取代基的氧化②N-烃基代谢③C2脱硫④水解开环药物作用时间长短与药物的体内代谢速度有关。多在肝脏代谢第四十四页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四巴比妥类药物C-5位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。当5位取代基为饱和直链烷烃或苯环时，不易被代谢氧化成为溶于水的结合物，难以通过肾脏排除，因此停留在体内的时间长，即药物的作用时间长，如苯巴比妥是长效的巴比妥药物。当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢容易，易被排除；故镇静、催眠作用的时间短，如海索比妥为短效镇静药。司可巴比妥5位取代基的生物氧化（1）第四十五页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四5位取代基的生物氧化（2）第四十六页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四苯巴比妥5位取代基的生物氧化（3）第四十七页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四酶促水解开环第四十八页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四3）脱硫硫喷妥第四十九页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四4）N－脱烃基第五十页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四苯二氮卓类药物2012年3月9日第五十一页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四

苯二氮卓类药物为近40年多来发展起来的一类镇静、催眠、抗焦虑药，同时还有中枢性肌肉松弛、抗惊厥作用。苯二氮卓类药物的发展

由于其具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，且安全范围大，毒副作用小，目前已取代其它药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。第五十二页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四

根据病因学分析统计，大约80%的失眠患者都是由焦虑所引起的，本类药物对焦虑所致的失眠症具有特殊的治疗价值。第五十三页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四苯二氮桌类的构效关系常见苯二氮卓类药物结构第五十四页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四A环为苯环当苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。

C7位引入吸电子基能增强生理活性

第五十五页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四B环：具有七元亚胺-内酰胺的环是产生药理作用的基本结构在1位N上引入甲基可增强活性；若此甲基被代谢脱去仍保留活性

第五十六页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四C3位的一个H原子可被-OH取代，虽活性稍有下降，但毒性很低

4，5-位双键饱和可导致活性降低。第五十七页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四C5-苯基上的2′位引入吸电子基（Cl>F>Br>NO2>CF3>H）可增强活性

在1,2位及4,5位并入杂环可增强活性B环1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键在酸性条件下都可以发生水解开环反应

第五十八页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四地西泮（Diazepam）1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮定位氢（指示氢）第五十九页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四标氢杂环中拥有最多数目的非聚集双键。当杂环满足了这个条件后，环中仍然有饱和的碳原子或氮原子，则这个饱和的原子上所连接的氢原子称为“标氢”或“指示氢”。用其编号加H（大写斜体）表示。例如：1H-吡咯2H-吡咯2H-吡喃4H-吡喃第六十页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四三唑仑Triazolam水解反应几乎都在4，5位上进行增强药物生理活性在1，2位骈入三唑环增加了药物的稳定性增加了药物与受体的亲和力第六十一页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四三唑仑按一类麻醉药管理【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的50至100倍。每次用药0.25mg-0.5mg，可持续六个小时以上。无任何味道，压碎后可溶于水、饮料、食品或伴随酒精类服用。第六十二页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四

Diazepam的代谢产物有活性，被开发成药物使用，即为奥沙西泮和替马西泮。这两个药物的催眠作用较弱，副作用较小，半衰期较短，适宜老年人和肝肾功能不良者使用。奥沙西泮替马西泮第六十三页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四水解开环反应空气中稳定，酸、碱中受热水解第六十四页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四母体的命名：七元环庚三烯称为卓;卓环上以N取代C称为氮杂卓（氮卓，azepine）;第六十五页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四苯环与其稠合，所以叫苯并氮杂卓；

由于氮杂卓环上有2个N原子,所以叫苯并二氮杂卓,也有简称叫苯二氮卓。苯并氮杂卓苯并二氮杂卓第六十六页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四杂环上有一个杂原子时，则杂原子为1号。多个相同杂原子时，则杂原子号数尽可能小。多个不同杂原子时按O>S>N的次序排列进行编号，再使第二个杂原子有最小的编号。如此逐项选择出最佳编号。2H-1,4-二氮卓2H-1,4-苯并二氮卓第六十七页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四应用格式添加氢

标氢在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个，不是结构位置上的。确定环上饱和元素位置，可指示主要功能基。由定位号、H、圆括号，接在结构特征定位号的后。由定位号和H置于环系之前第六十八页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四合成路线从3-苯-5-氯嗯呢在甲苯中用硫酸二甲酯在氮上甲基化，再用铁粉在酸性条件下还原，得2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮。与氯乙酰氯酰化后，生成2-N-甲基-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮，与盐酸乌洛托品作用，得地西泮。第六十九页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四醛、酮与伯胺发生亲核加成反应，加成产物不稳定，很容易失水生成亚胺，又称西佛碱。西佛碱经酸水解可恢复成原来的醛和胺。所以可以利用此反应来保护羰基和氨基。第七十页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四2.5.3

构效关系第七十一页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四第二节抗癫痫药第七十二页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的大脑功能性失调综合征。癫痫病的概念是大脑神经细胞异常放电引起的一种慢性、反复性、突然发作性、阵发性、短暂性的大脑功能障碍。换句话说第七十三页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四癫痫发作大发作(全身-阵挛性发作)小发作(失神发作)精神运动性发作局部性发作癫痫持续状态

癫痫病有三大特点：具有突发性，暂时性和反复发作性。

癫痫发作第七十四页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四分类环内酰脲类：苯妥英钠巴比妥类：苯巴比妥苯二氮卓类：地西泮、氯硝西泮二苯二氮杂卓类：卡马西平其他第七十五页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四环内酰脲结构类型第七十六页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四乙内酰脲类第七十七页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四代表药物苯妥英钠（大伦丁钠）5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐第七十八页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四理化性质

吸湿性和酸性水解鉴别反应第七十九页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四吸湿性和酸性（苯妥英钠）烯醇互变显酸性，与钠成盐；

苯妥英弱酸性，不溶于水；苯妥英钠碱性，溶于水；钠盐具有吸湿性，空气中易吸收CO2，析出苯妥英。钠盐水溶液呈碱性第八十页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四水解性（苯妥英钠）环状酰脲结构易水解而发生浑浊，应密闭保存。与碱加热，环状酰脲结构开环，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）第八十一页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四鉴别反应（苯妥英那）1）银盐的生成第八十二页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四与二氯化汞生成白色沉淀本品的水溶液中加入二氯化汞试液，可生成白色沉淀，在氨试液中不溶。巴比妥类的药物，虽也有汞盐反应，但所得沉淀溶于氨试液中，可以区别。第八十三页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四3）吡啶硫酸铜溶液作用生成蓝色络盐（用于鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物）。第八十四页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四体内代谢及其主要代谢产物

在肝脏代谢，代谢物主要为无活性的5-(4-羟基苯基)-5-苯乙内酰脲。它与葡萄糖醛酸结合排出体外。约20%以原形由尿排出，在碱性尿中排泄较快。第八十五页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四临床用途

治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效第八十六页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四三环类抗癫痫药第八十七页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四合成路线（卡马西平）5H-10，11-二氢二苯并氮杂卓出发，经5位氯甲酰化、10位溴代、脱HBr和氨解等反应而得。消除第八十八页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四临床用途广谱抗癫痫药第八十九页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四相关药物10位引入羰基，得到奥卡西平奥卡西平的耐受性更好第九十页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四小结抗癫痫药的结构类型苯妥英钠的结构、命名及临床用途。第九十一页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四第三节抗精神病药第九十二页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四用以治疗各种精神失常疾患的药物，统称为抗精神失常药。抗精神失常药定义：第九十三页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四抗精神病药抗抑郁药抗焦虑药抗躁狂症药作用特点临床应用根据进行分类分类：第九十四页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四抗精神病药又称强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药能在不影响意识清醒的条件下控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状

第九十五页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四药物特点具有不同程度的镇静作用抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗，而不是通过镇静作用长期应用一般不产生成瘾性第九十六页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四作用机制

精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（DA）神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量所致。

药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。第九十七页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四吩噻嗪类：氯丙嗪、奋乃静噻吨类（杂硫蒽类）：氯普噻吨（泰尔登）二苯氮卓类：氯氮平丁酰苯类：氟哌啶醇

其他：苯酰胺类：舒必利

分类三环类第九十八页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四1.吩噻嗪类药物的发展

早在20世纪40年代就已发现某些抗组织胺药具有镇静作用，在研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪的构效关系时发现了氯丙嗪。吩噻嗪类异丙嗪氯丙嗪（冬眠灵）第九十九页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四异丙嗪氯丙嗪（冬眠灵）吩噻嗪环与侧链间C为3时，抗组织胺作用减小，安定作用增强。氯丙嗪与异丙嗪第一百页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四

氯丙嗪的成功发现也导致了对吩噻嗪类药物的深入研究，构效关系和结构改造的结果得到了一系列的三环类抗精神病药物。氯丙嗪（X=Cl）乙酰丙嗪（X=COCH3）三氟丙嗪（X=CF3）

氯丙嗪具有很强的抗精神失常作用。氯丙嗪的发现开辟了精神病的化学治疗的新领域；有精神科阿司匹林之称。第一百零一页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四N10侧链上的二甲氨基用碱性杂环取代，其中以哌嗪的衍生物疗效较好。奋乃静第一百零二页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四

氯丙嗪环上2位氯原子引起分子的不对称性，优势构象中侧链倾斜于含氯原子的苯环是该类药物分子抗精神病作用的重要结构特征，失去氯原子则无抗精神病的作用。氯丙嗪第一百零三页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四X-线衍射结构测定氯丙嗪和多巴胺的顺式构象(C)能部分重叠，反式(D)则不能重叠.氯丙嗪多巴胺重叠的构象

吩噻嗪类主要是与多巴胺受体结合，阻断神经递质多巴胺与受体的结合，从而发挥药效。第一百零四页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四

利用侧链的醇羟基与长链脂肪酸成脂，可增加药物的脂溶性，在体内吸收减慢，水解成原药的速度较慢，是可延长作用时间的前药，特别适用于需长时期治疗且服药不合作患者。第一百零五页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四

吩噻嗪母环中氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连形成硫杂蒽（噻吨）类衍生物。氯普噻吨第一百零六页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四构效关系

吩噻嗪类药物主要是与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体的结合，从而发挥药效。1964年，Gordon等用药物与受体间的“三点互适应”学说来加以说明。他认为，吩噻嗪类药物与受体之间的相互作用有A、B、C三个部分。A区B区C区1.1立体专属性：B>C>A第一百零七页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四B区由成直链的三个碳组成是必须的。

若将三个C原子的链缩短成2个C原子，则抗精病活性下降，而抗组胺作用加强。其中第2个C原子的立体结构特征最为重要。

当R为H时可产生良好的活性，若R为甲基或其他基团时，由于碳链的自由旋转受到限制，抗精神病作用减弱，而增长了抗组胺作用。R取代，产生光学异构体；(-)>(+)B区第一百零八页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四若R为外加环的一部分，C链不能旋转；活性大为下降。可见，碳链的自由旋转是抗精神病所必须的。第一百零九页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四C区1.3

C区

C区即吩噻嗪环部分，是和受体表面作用的重要部分，吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个平坦的苯环几乎互相垂直，若以蒽或芴类取代吩噻嗪环，分子变成刚性平面结构，则抗精神病活性下降。蒽芴第一百一十页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四

由于分子沿N-S轴和受体发生相互作用，苯环2位取代基远离受体表面，故无立体因素的影响。C区

但可以通过诱导效应等影响环系的电子密度，取代基X为吸电子基团时使环系，特别是N原子和S原子的电子密度降低，有利于和受体的相互作用，因而X为-Cl，-COCH3，-CF3等活性增强第一百一十一页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四

另外，只有取代基在2位时，有可能增强活性，3,4-位取代则活性下降。C区第一百一十二页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四A区基团大活性下降，基团狭窄活性增加。A区C2-Cl取代，分子对称性，侧链同C-Cl同侧为Z型顺式，反之为反式。顺式>反式ZE第一百一十三页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四代表药物盐酸氯丙嗪

N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐第一百一十四页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯2.1

命名指示氢:-10H-第一百一十五页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四2.2结构特点母环为吩噻嗪的基本结构三环结构两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环（噻嗪环）第一百一十六页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四1)还原性：易氧化2)鉴别

a.与硝酸反应b.与FeCl3反应

理化性质第一百一十七页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四1)

还原性：易氧化吩噻嗪(苯并噻嗪)母环，易氧化盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化变质反应，使注射液pH值降低，无论是口服或是注射给药，有部分病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。第一百一十八页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四光化毒反应第一百一十九页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四注射液配置方法：注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等第一百二十页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四本品水溶液遇氧化剂时氧化变色，加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色。2)鉴别反应：a)与硝酸反应吩噻嗪类化合物的共有反应

b)与FeCl3反应与三氯化铁试液作用—显稳定的红色

第一百二十一页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四吩噻嗪的合成合成（氯丙嗪）第一百二十二页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四以邻氯苯甲酸和间氯苯胺为原料，进行ullmann反应，在高温脱羧后，与硫熔融，环合成2-氯-吩噻嗪母环，再与N，N-二甲基-3-氯丙胺缩合，生成氯丙嗪，最后成盐酸盐。第一百二十三页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四2.4

稳定性

吩噻嗪类药物分子中含有吩噻嗪环，易氧化，在空气或日光中放置渐变为红棕色。日光及重金属离子有催化作用。遇氧化剂则被破坏。蛋白质过敏反应H2O光照光照第一百二十四页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四2.5体内代谢氯丙嗪在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化

体内代谢极复杂在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等第一百二十五页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四侧链去N-甲基侧链的氧化苯核羟化硫原子氧化第一百二十六页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四2.6氯丙嗪的衍生物取代基改变

2位乙酰丙嗪

10位奋乃静奋乃静乙酰丙嗪氯丙嗪氟奋乃静第一百二十七页，共一百四十四页，编辑于2023年，星期四母环改变