人类疱疹病毒

人类疱疹病毒第一页，共四十九页，编辑于2023年，星期六

疱疹病毒(Herpesvirus)

是一类中等大小、结构相似、有包膜的DNA病毒。与人类有关的疱疹病毒称为人类疱疹病毒(Humanherpesvirus,HHV)。根据其生物学特性分为：α疱疹病毒：宿主范围广，复制周期短，引起细胞病变迅速，可在感觉神经节内建立潜伏感染。如单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒；β疱疹病毒：宿主范围较窄，增殖周期较长，引起感染细胞形成巨细胞，可在淋巴-网状内皮细胞、分泌腺细胞、肾脏细胞等组织细胞中建立潜伏感染。如巨细胞病毒、人疱疹病毒6型、人疱疹病毒7型；γ疱疹病毒：病毒宿主范围最窄，感染的靶细胞主要是B细胞，病毒可在细胞内长期潜伏。如EB病毒、人疱疹病毒8型。

第二页，共四十九页，编辑于2023年，星期六HHV共同特性

1.病毒颗粒呈球形，核心为双股线形DNA组成，蛋白衣壳为20面体立体对称，由162个壳粒组成。核心与衣壳构成核衣壳。核衣壳外有一层脂蛋白膜。有包膜病毒体直径为150～200nm，无包膜核衣壳直径约为100～110nm。

2.除EBV及HHV-6和HHV-7型外，均能在人2倍体细胞内复制，产生明显的CPE，并有核内嗜酸包涵体。病毒可通过细胞间桥直接扩散，导致病变的发展。感染细胞与邻近未感染的细胞融合，形成多核巨细胞。

3.病毒感染宿主细胞后，可引起多种感染类型：第三页，共四十九页，编辑于2023年，星期六①显性感染病毒大量增殖，并使细胞破坏，出现临床症状；

②潜伏感染病毒不增殖，也不破坏细胞，病毒与宿主细胞处于暂时平衡状态，病毒基因组的表达受到抑制。一旦病毒被激活，可转为显性感染；

③整合感染病毒基因组的一部分可整合于宿主细胞的DNA中，导致细胞转化。这种作用与某些疱疹病毒的致癌机理有密切关系；

④先天性感染病毒经胎盘感染胎儿，可引起先天畸形。

第四页，共四十九页，编辑于2023年，星期六疱疹病毒的重要特性病毒体球形，直径为150-200nm（二十面体对称)基因组dsDNA，线性，124-235kb,有重复序列蛋白超过35种包膜含有gp，Fc受体复制核内；从核膜出芽释放突出特点引起潜伏感染在感染宿主内病毒持续存在在免疫抑制的宿主体内可频繁被激活某些有致癌性，某些可致畸第五页，共四十九页，编辑于2023年，星期六人类疱疹病毒（HHV）的种类及其所致的主要疾病病毒所致主要疾病HSV-1（HHV-1）HSV-2（HHV-2VZV（HHV-3EBV（HHV-4

CMV（HHV-5HHV-6HHV-7HHV-8龈口炎、咽炎、唇疱疹、角膜结膜炎、疱疹性脑炎、甲沟炎生殖器疱疹、新生儿疱疹水痘-带状疱疹、肺炎、脑炎传染性单核细胞增多症、多克隆B淋巴细胞淋巴瘤、X染色体相关性淋巴细胞综合征、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌（？）、Burkitt淋巴瘤（？）巨细胞包涵体病、输血后单核细胞增多症、先天性畸形、肝炎、间质性肺炎幼儿急疹未确定Kaposi肉瘤（？）第六页，共四十九页，编辑于2023年，星期六第一节单纯疱疹病毒

单纯疱疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）是疱疹病毒的典型代表，由于在感染急性期发生水疱性皮疹即所谓单纯疱疹（herpessimplex）而得名。第七页，共四十九页，编辑于2023年，星期六HSV具有典型的疱疹病毒科病毒的形态特征。

生物学性状第八页，共四十九页，编辑于2023年，星期六生物学性状病毒体多肽

HSV的胞膜糖蛋白有11种，分别是分别是gB、gC、gD、gE、gG、gH、gI、gJ、gL、gN和gM。其中：gpG：型特异性抗原，为HSV-1所特有。据此可将两型HSV加以区别。gpD：引发中和抗体的能力最强，因此是研制亚单位疫苗的最佳选择。gB和gD：与特异性细胞受体相互作用的病毒配体分子，与病毒的吸附有关。gE是Fc受体，能与IgG的Fc段结合。gH和gL形成复合物，与病毒入侵细胞有关。第九页，共四十九页，编辑于2023年，星期六HSV血清型

HSV有HSV-1和HSV-2两种血清型，两型病毒的DNA有50%同源性，HSV既有型间共同抗原，又有型特异性抗原。

HSV-1:龈口炎、咽炎、唇疱疹、角膜结膜炎、疱疹性脑炎、甲沟炎HSV-2:生殖器疱疹、新生儿疱疹生物学性状第十页，共四十九页，编辑于2023年，星期六生物学性状HSV培养特性

HSV可在多种细胞中增殖，常用原代新生兔肾、人胚肺、人胚肾、人羊膜等细胞培养。病毒感染细胞后，CPE发展迅速，表现为细胞肿胀、变圆和产生嗜酸性核内包涵体。

HSV对动物的感染范围较广。常用的实验动物有家兔、豚鼠、小鼠等。由于接种途径不同，感染类型也不一样。如脑内接种引起疱疹性脑炎；角膜接种引起疱疹性角膜炎。

第十一页，共四十九页，编辑于2023年，星期六致病性与免疫性人群中HSV感染较为普遍。传染源：病人及健康病毒携带者（病毒常存在于疱疹病灶或健康人唾液中）传播途径：主要通过直接密切接触和两性接触传播。病毒经呼吸道、生殖器粘膜及破损皮肤、眼结膜侵入体内。

致病性第十二页，共四十九页，编辑于2023年，星期六致病性与免疫性人感染HSV后大多无明显症状，常见的临床表现是粘膜或皮肤局部的疱疹(herpes)，偶尔可产生严重甚至致死的全身性感染。HSV的感染可表现为：1、原发感染

2、潜伏与再发感染3、先天性感染及新生儿感染

4、HSV-2与子宫颈癌的关系

致病性第十三页，共四十九页，编辑于2023年，星期六原发感染

多见于6个月～2岁的婴幼儿，易发生HSV-1的原发感染。HSV-1最常引起腰部以上的疱疹。HSV-2的原发感染多发生于性生活后，主要引起生殖器疱疹（genitalherpes）。原发性生殖器疱疹约80%由HSV-2引起，少数由HSV-1所致。

致病性与免疫性第十四页，共四十九页，编辑于2023年，星期六致病性与免疫性潜伏与再发感染HSV原发感染后特异性免疫清除大部分病毒，但少数病毒与机体处于相对平衡状态：HSV-1潜伏于三叉神经节和颈上神经节HSV-2潜伏于骶神经节各种非特异性刺激潜伏的病毒被激活重新增殖借助于神经轴突通过轴浆下行到感觉神经末梢支配的上皮细胞内继续增殖复发性局部疱疹。HSV再次复发往往是在同一部位。第十五页，共四十九页，编辑于2023年，星期六先天性感染及新生儿感染

妊娠期妇女因HSV-1原发感染或潜伏感染的病毒被激活，HSV可通过胎盘感染胎儿，影响胚胎细胞的有丝分裂，从而引起胎儿畸形、智力低下、流产等。分娩时胎儿通过有疱疹病毒的产道也可受到HSV感染，而发生新生儿疱疹。致病性与免疫性第十六页，共四十九页，编辑于2023年，星期六HSV-2与子宫颈癌的关系

HSV-2感染与子宫颈癌的发生有密切关系。其根据是：

①患过生殖器疱疹的妇女，宫颈癌的发病率高；

②宫颈癌患者抗HSV-2抗体阳性率高，效价也高；

③用免疫荧光检查子宫颈癌脱落细胞涂片可在细胞中查到HSV-2抗原；

④HSV-2作用于地鼠胚成纤维细胞培养可引起细胞转化，将转化细胞注射地鼠可诱生肿瘤；

⑤宫颈疱疹与宫颈癌好发部位相似，都在鳞状上皮和柱状上皮交界处；

⑥分子杂交试验证明宫颈癌细胞中有HSV-2的基因片断并有特异性mRNA存在。

致病性与免疫性第十七页，共四十九页，编辑于2023年，星期六病毒的分离与鉴定

微生物学检查分离HSV较易成功。采取水疱液、唾液、角膜试子或刮取物、阴道棉拭子等接种于兔肾、人胚肾等易感细胞进行培养。一般2～3d即出现CPE，特点是细胞肿胀、变圆、相互融合等，据此可初步判定。再用NT试验、单克隆抗体间接免疫荧光染色法以及DNA酶切分析等方法进行鉴定或分析。第十八页，共四十九页，编辑于2023年，星期六微生物学检查快速诊断用电镜直接检查水疱液中的病毒颗粒;用免疫荧光技术、免疫酶染色等观察细胞内特异性抗原。在标本接种细胞后，在出现细胞病变之前，做免疫荧光或免疫酶染色进行快速诊断;用核酸杂交或PCR方法检测标本中HSV病毒核酸进行诊断。第十九页，共四十九页，编辑于2023年，星期六血清学诊断

可用于HSV血清学诊断的试验有CF试验、IFA、NT试验及ELISA等。CF抗体在体内持续时间长，不宜作为临床诊断，而主要用于血清流行病学调查，以了解HSV在人群中的感染率。IFA的优点在于可测出IgM、IgG或IgA型抗体。

ELISA测HSV抗体敏感性可达95%。微生物学检查第二十页，共四十九页，编辑于2023年，星期六

预防

尚无特殊方法。因HSV与癌症的发生可能有关，故一般不主张使用活疫苗或含有疱疹病毒DNA的疫苗。用gpD制备亚单位疫苗正在研究中。如孕妇围产期产道有HSV-2感染，可进行剖腹产或对新生儿注射丙种球蛋白做应急预防。

防治原则第二十一页，共四十九页，编辑于2023年，星期六治疗

用5-碘脱氧尿嘧啶核苷(疱疹净)、阿糖胞苷(Ara-A)等治疗疱疹性角结膜炎有较好疗效。此外，近年发现无环鸟苷(acyclovir,ACV)及其衍生物脱氧鸟苷(VACV)可选择地抑制HSV的复制，能缩短病程、减轻病状，且毒性较低，临床已用于治疗口唇疱疹、疱疹性脑炎、生殖器疱疹等。但不能防止潜伏感染再发。单独使用IFN对树枝状疱疹性角膜炎也有治疗效果，如与上述药物合用则效果更为显著。防治原则第二十二页，共四十九页，编辑于2023年，星期六第二节EB病毒

EB病毒是1964年Epstein和Barr最先从中非洲儿童的恶性淋巴瘤(Burkittlymphoma)体外培养的淋巴瘤细胞系中，用电镜发现的一种新的疱疹病毒，并命名为EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)。

EBV是传染性单核细胞增多症的病原体，又因与Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌的发病有关，故受到重视。

第二十三页，共四十九页，编辑于2023年，星期六

EBV形态结构与疱疹病毒组的其他病毒相似，但抗原性不同，尚不能用常规方法培养。一般用人脐血淋巴细胞或用含EBV基因组的类淋巴母细胞培养EBV。EBV基因组可产生多种抗原。其中:病毒潜伏感染时表达EBV核抗原(EBNA)和潜伏感染膜蛋白(LMP)。病毒增殖时表达EBV早期抗原(EA)、EBV衣壳抗原(VCA)和EBV膜抗原(MA)。生物学性状第二十四页，共四十九页，编辑于2023年，星期六EBV是一种嗜B细胞的人疱疹病毒。过去认为只有B细胞表面有EBV受体。但最近发现在腮腺管、咽部以及宫颈外的某些上皮细胞亦有EBV受体。因此，EBV也可感染上皮细胞。EBV在B细胞中少数引起显性感染，多数引起潜伏感染，极个别受EBV感染的B细胞可发生恶性转化。生物学性状第二十五页，共四十九页，编辑于2023年，星期六

传染源：EBV抗体阳性而仍排毒的健康人、隐性感染者和病人。

传播途径：主要通过唾液感染(例如接吻等)。输血也偶可传播，但未发现有垂直感染。EBV在人群中广泛存在，成人抗体的阳性率达90%以上。病毒原发感染后感染者血清中出现NT抗体，能阻止外源性病毒再感染。但不能清除体内的EBV。病毒可以非增殖形式长期潜伏于人体少数B淋巴细胞中。当机体免疫功能低下时，潜伏在体内的EBV活化，形成再发。致病性与免疫性第二十六页，共四十九页，编辑于2023年，星期六致病性与免疫性1.传染性单核细胞增多症(infectiousmononucleosis)：一种急性的全身淋巴细胞增生性疾病。在青春期初次感染较大剂量的EBV者可发病。典型的临床表现为发热、咽炎、颈淋巴腺炎、脾肿大、肝功能紊乱和以异形淋巴细胞为特征的单核细胞显著增多。由唾液排出病毒可持续6个月之久，预后一般良好。

2.非洲儿童恶性淋巴瘤(Burkitt′slymphoma)某些温热带地区，呈地方性流行。多见于6岁左右儿童，好发部位为颜面、腭部。在肿瘤组织中发现有EBV基因组。故多数学者认为EBV与Burkitt淋巴瘤有很密切的关系。

3.鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma,NPC)：我国广东省发病率最高。多发生在40岁以上中老年。EBV与NPC的关系十分密切，其主要根据是：①从NPC活检组织中找到了EBV的标志(病毒核酸及病毒抗原)；②NPC患者血清中EBV相关抗原(EA、VCA、MA、EBNA)的抗体效价高于正常人。第二十七页，共四十九页，编辑于2023年，星期六

由于EBV难以分离培养，故一般用血清学方法作辅助诊断：

1、免疫酶染色法及免疫荧光法用于检测EBV的VCA-IgA抗体或EA-IgA抗体。如果抗体滴度≥1:5～1:10或持续上升，对鼻咽癌有辅助诊断意义。2、异嗜性抗体凝集试验主要用于辅助诊断传染性单核细胞增多症。患者在发病早期，血清中出现一种能非特异地与绵羊红细胞发生凝集的异嗜性抗体。此抗体滴度在发病3～4周内达高峰，于恢复期迅速下降，不久消失。抗体滴度超过1:80时有诊断意义。在有条件的实验室，亦可用原位核酸杂交法检查标本中淋巴细胞或上皮细胞中的EBVDNA；或用抗体免疫荧光法检查细胞中的EBV核抗原，以证明标本细胞中存在的病毒感染。微生物学检查法第二十八页，共四十九页，编辑于2023年，星期六

国内试验研制的EBV疫苗，用以预防传染性单核细胞增多症，并考虑用于非洲儿童恶性淋巴瘤和鼻咽癌的免疫预防。从有EBV增殖性感染的淋巴母细胞中提取EBV膜抗原的gp340成分能诱生NT抗体，并能保护动物抵御由接种EBV所诱生的淋巴瘤。因此，gp340是一种有希望的EBV的亚单位疫苗。最近国内应用痘苗病毒做载体，构建能表达EBV膜抗原的基因工程疫苗。此疫苗的免疫保护效果正在观察中。防治原则第二十九页，共四十九页，编辑于2023年，星期六第三节巨细胞病毒

1956年Smith等首先用组织培养方法从患者分离出病毒。由于感染的细胞肿大并具有巨大的核内包涵体故而命名巨细胞病毒(Cytomegalovirus,CMV)

。

CMV是巨细胞包涵体病的病原体。

CMV多为潜伏感染，常可由怀孕、多次输血或器官移植等因素被激活，也可发生显性感染；本病毒还可发生垂直传播，对胎儿危害较大，是引起先天性畸形的重要病原之一；也是器官移植、肿瘤、AIDS死亡的重要原因，故受到越来越广泛的重视。第三十页，共四十九页，编辑于2023年，星期六

CMV具有典型的疱疹病毒的形态结构。病毒感染的宿主范围和细胞范围均狭窄，种属特异性高：即人CMV只能感染人，细胞培养时也只能在人的成纤维细胞中增殖。复制周期长，增殖缓慢，初次分离有时需1个月才能出现局灶病变。其特点是细胞变圆、膨胀、核变大、形成巨大细胞，核内出现周围绕有一轮“晕”的大型嗜酸性包涵体。生物学性状第三十一页，共四十九页，编辑于2023年，星期六CMV在人群中的感染极为普遍，初次感染大多在2岁以下，通常呈隐性感染，少数人有临床症状。60%～90%成人有CMV抗体，多数都可长期带病毒。

潜伏部位：唾液腺、乳腺、肾脏、白细胞及其他腺体，长期或间歇地从尿、唾液、泪液、乳汁、精液、宫颈及阴道分泌物排出病毒。

传染源：患者及无症状的隐性感染者。

传播途径：基本传染方式是人与人之间的密切接触，通过口-口或手-口传播。此外还可通过输血和器官移植等多种途径传播。致病性与免疫性第三十二页，共四十九页，编辑于2023年，星期六致病性与免疫性1、先天性感染：孕妇发生原发性或复发性感染时，CMV可通过胎盘侵袭胎儿，引起先天畸形甚至流产或死产。CMV是TORCH综合征的重要成员，由CMV引起的先天性畸形远多于风疹病毒。2、新生儿感染：指经产道感染或出生后数周由母体的病毒(尿或乳汁中的病毒)或护理人员排出的病毒所引起的感染。多数临床症状轻微或无临床症状，无神经损伤。3、免疫功能低下病人的感染：器官移植、AIDS、白血病、淋巴瘤等病人，由于机体免疫功能低下，或长期的免疫抑制治疗，致使体内潜伏的CMV被激活，易发生肺炎、视网膜炎、食管炎、结肠炎和脑膜脑炎。4、输血感染：输入大量含有CMV的新鲜血液，可发生输血后的单核细胞增多症、肝炎等病症。血清中无异嗜性抗体及EBV的EA抗体。5、细胞转化与致癌潜能：CMV的DNA片段在体外可以转化地鼠胚及人胚成纤维细胞。用其接种裸鼠可形成肿瘤。在某些癌组织中也检出了CMV的DNA序列，提示CMV具有致癌潜能。第三十三页，共四十九页，编辑于2023年，星期六

(一)病毒的分离与鉴定：将患者尿、唾液、阴道分泌物、肝活检组织、白细胞等标本按常规处理后接种于人胚成纤维细胞，培养4～8w。出现典型CPE时，用姬姆萨染色镜检观察巨大细胞中有无包涵体。用离心法使病毒吸附于单层细胞，结合用单克隆抗体免疫荧光染色检测CMV的早期抗原，可于培养后第2天得到阳性结果。

(二)血清学诊断：应用ELISA检测CMV的IgM抗体，可帮助诊断CMV的近期感染。由于IgM不能从母体经胎盘传给胎儿，若从新生儿血清中检测出CMV的IgM抗体，表示胎儿在子宫内即有CMV感染。

(三)检测病毒DNA：用标记的DNA探针做核酸杂交法，以及用CMV特异的寡核苷酸引物做PCR检测CMV的DNA，有快速、敏感、准确的特点。微生物学检查法第三十四页，共四十九页，编辑于2023年，星期六

婴儿室发现CMV感染时患儿应予隔离以防交叉感染。孕妇要避免接触CMV感染者。目前已有减毒活疫苗(Towwne疫苗)问世，该疫苗能使机体产生体液和细胞免疫应答，与自然感染相似，但不引起全身症状。但因CMV活疫苗有潜伏-再活化的特点及疑有致癌隐患，在推广使用方面受到限制。目前倾向于研制具有抗原性的亚单位疫苗。最近应用丙氧鸟苷治疗周边性视网膜炎，可防止感染向视网膜中心扩展。丙氧鸟苷并用高滴度的抗CMV免疫球蛋白，治疗骨髓移植引起的CMV肺炎有效。防治原则第三十五页，共四十九页，编辑于2023年，星期六第四节水痘－带状疱疹病毒水痘－带状疱疹病毒(Varicella－Zostervirus,VZV)在儿童初次感染时引起水痘。恢复后病毒潜伏在体内，少数人在青春期或成年后复发则表现为带状疱疹，故称为水痘－带状疱疹病毒。

第三十六页，共四十九页，编辑于2023年，星期六

VZV的基本生物学性状与HSV相似，只有一个血清型。实验动物及鸡胚对本病毒均不敏感，只在人或猴成纤维细胞中增殖，缓慢地引起局灶性CPE。受感染的细胞可产生嗜酸性核内包涵体和形成多核巨细胞。

生物学性状第三十七页，共四十九页，编辑于2023年，星期六人是VZV的唯一自然宿主，皮肤是VZV的主要靶细胞。

传染源：主要是患者，水痘患者急性期水疱内容物及上呼吸道分泌物、或带状疱疹患者水疱内容物都含有病毒。传播途径：病毒借飞沫经呼吸道或接触传播。入侵病毒先在局部淋巴结增殖后，进入血流到达网状内皮系统组织大量增殖，病毒再次入血形成第2次病毒血症，随血流散布到全身。致病性与免疫性

第三十八页，共四十九页，编辑于2023年，星期六小儿患水痘：好发年龄为3～9岁，多在冬春季流行。约经两周潜伏期全身皮肤出现丘疹、水疱，并可发展为疱疹。皮疹分布呈向心性，躯干比面部和四肢多。水痘一般病情较轻。但在细胞免疫缺陷、白血病或长期使用免疫抑制剂的儿童可表现为重症，甚至危及生命。成人患水痘：20%～30%并发肺炎。一般病情重，病死率亦高。孕妇患水痘：表现亦较严重，并可引起胎儿畸形、流产或死产。致病性与免疫性水痘第三十九页，共四十九页，编辑于2023年，星期六带状疱疹仅发生于过去有水痘病史的人，儿童期患水痘康复后，体内存在的病毒不能全部被清除，少量病毒可潜伏于脊髓后根神经节或颅神经的感觉神经节中。以后机体免疫力下降时，在冷、热、药物等因素刺激下，潜伏的病毒被激活，病毒沿神经轴突到达所支配的皮肤细胞内增殖，发生疱疹，排列呈带状，故称带状疱疹。带状疱疹常发生于身体的一侧，以躯干中线为界，好发部位为胸、腹和面部。如侵犯三叉神经眼侧枝，可波及角膜引起角膜溃疡甚至失明。偶尔也有发生脑炎者。在肿瘤晚期或免疫抑制病人，有时可见到播散性带状疱疹。由于感觉神经受刺激，发病1～4w内局部痛觉非常敏感。本病多见于成年人，特别是40岁以上的成年人。一年四季皆可发生，散发，不引起流行。

致病性与免疫性带状疱疹第四十页，共四十九页，编辑于2023年，星期六第四十一页，共四十九页，编辑于2023年，星期六儿童患水痘后，机体产生持久的特异性细胞免疫和体液免疫，极少再患水痘。但体内所产生的病毒中和抗体，不能有效地清除神经节中的病毒，故不能阻止带状疱疹的发生。致病性与免疫性第四十二页，共四十九页，编辑于2023年，星期六水痘和带状疱疹的临床表现都较典型，一般不依赖实验室诊断。必要时可从疱疹基底部细胞取材涂片染色，检查核内嗜酸性包涵体，亦可用单克隆抗体免疫荧光法检查VZV抗原，有助于快速诊断。

微生物学检查法第四十三页，共四十九页，编辑于2023年，星期六

目前研究对免疫低下儿童接种VZV的减毒活疫苗，认为有防止或限制水痘感染的作用。带状疱疹免疫球蛋白(VZIg)可用于预防高危病人水痘的感染。于接触72h内注射VZIg可降低水痘的显性感染率及并发症发生率，减轻感染的严重性(无前驱症状、发热低、疱疹少)。

临床试用无环鸟苷、阿糖腺苷及干扰素可缓解水痘和带状疱疹的局部症状。防治原则第四十四页，共四十九页，编辑于2023年，星期六第五节新发现的人类疱疹病毒

一、人疱疹病毒6型

HHV-6在人群中的感染十分普遍。血清流行病学研究表明在60％～90％的儿童及成人血清中查到HHV-6抗体。健康带毒者是主要的传染源，可能的传播途径有子宫内