：浸润性尿路上皮癌亚型和分化

最新：浸润性尿路上皮癌亚型和分化泌尿系统癌症是刖列腺癌、肾癌、膀胱癌、阴茎癌和睾丸癌的统称。虽然前列腺癌、睾丸癌和阴茎癌是男性特有的癌症，但肾癌和膀胱癌对男性和女性都有影响。然而，这些人群也以男性为主，男性患肾癌和膀胱癌的可能性是女性的两倍。在过去的20年里，泌尿系统癌症的检测和管理取得了显着进步。出于各种原因常规使用先进的成像方式增加了早期发现其中一些癌症的机会。用于肾切除术、前列腺切除术、膀胱切除术和腹膜后淋巴结清扫术的机器人辅助手术改善了局部疾病的手术结果。自2006年以来靶向治疗的引入彻底改变了转移性肾癌的管理。尽管取得了这些进展，晚期肾癌患者的五年生存率仍然很低，我们需要更好地了解这种疾病。第1章浸润性尿路上皮癌：亚型和分化浸润性尿路上皮癌是最常见的膀胱癌类型，可能以单纯或典型形式发生，或存在变异或亚型组织学和/或不同形态学的证据，如鳞状、腺体或滋养细胞分化。人们越来越认识到某些亚型会影响患者的预后和结果，因此需要正确识别和记录它们的存在。某些亚型和不同特征与新出现的分子膀胱癌亚型相关，这也可能影响患者的管理决策。因此，病理学家在提供临床相关信息方面起着至关重要的作用，这些信息主要来自苏木精和伊红载玻片，这些信息将指导泌尿科医生和肿瘤科医生进行风险分层和治疗计划。可以识别异源成分（骨肉瘤、软骨肉瘤、血管肉瘤等），并应在报告中注明。可能需要细胞角蛋白染色来识别尿路上皮/上皮区域，但在肉瘤样病灶中也可能呈阳性，如p63和GATA-3（46）。诊断时经常出现转移性疾病，5年生存率很低。神经内分泌分化的尿路上皮癌小细胞神经内分泌癌（图2D）比大细胞神经内分泌癌更常见，并且通常与传统的高级别尿路上皮癌或其他不同的形态共存。在组织学上,它类似于肺癌的小细胞癌，并表现出神经内分泌标记物（突触素、嗜铝粒蛋白、CD56等-图E和F）的染色。需要记录任何数量的小细胞形态，因为它会影响化疗的选择和管理。注意到TP53和RB1突变率很高，并且与其起源于尿路上皮癌一致，TERT启动子突变很频繁小细胞分化患者的预后较差，包括总体生存率和疾病特异性生存率。浸润性尿路上皮癌的分子分类存在多种分类系统用于对肌肉浸润性尿路上皮癌进行分类。大多数依赖于多平台分子分类技术，例如转录组分析，只有一个系统使用免疫组织化学对病例进行分类（49）。最近，利用来自六个独立系统的数据开发了一个共识分类系统（50）o不考虑系统，高级别肌肉浸润性尿路上皮癌可大致分为“管腔型"、"基底型"和"其他"一一这一类包括神经内分泌肿瘤和具有间质成分的肿瘤。Luminal型和Basal型具有不同的临床结果，对各种全身治疗的反应不同（50,51）.特定亚型（变体）聚集在一个分子亚群中，与用于分类病例的技术无关（50-52） 见表1O结论尿路上皮癌亚型和不同的分化会影响患者的预后，报告病理学家需要识别和记录它们的存在。识别这些实体可指导患者咨询并实现预后分层。可以设想，未来的膀胱癌病理报告不仅应包括亚型/不同特征的存在和数量，还应包括一些辅助分子分析，以进一步实现最佳和个体化治疗。介绍膀胱癌在世界范围内是第九大最常见的成人实体器官恶性肿瘤，在北美排名第五（1,2）。绝大多数情况下，它是一种男性主导的疾病，男性比女性更容易受到影响，比例大约为4:1。诊断通常发生在70岁或80岁，但也可能更早发生，包括在儿科人群中。膀胱癌最常见的组织学类型是未另行指定的尿路上皮癌（NOS）,它概括了膀胱、尿道和上尿路的常见尿路上皮内层。这代表了全球约80-90%的膀胱癌（3）.浸润性尿路上皮癌显示出形态学和分子异质性以及患者预后的变异性。它可以以纯形式或经典形式存在，或者可能具有亚型组织学或发散分化的成分（表1）。表格1组织学亚型（变体）列表和具有指定分子亚型的不同分化。亚型（变异）组织学和发散分化被一些作者互换使用，但它们是两个不同的过程。考虑到在分子术语中使用”变体〃一词及其带来的不同含义,术语亚型现在比变体更受青睐。亚型是指外观为尿路上皮但具有明显结构特征（例如，微乳头状或浆细胞样生长模式）的特定组织学特征。这些亚型，也被一些作者称为变体，保留了尿路上皮分化的常用标记物的表达（4）.相反，当组织学不再是尿路上皮而是表现出不同的组织发生，例如鳞状、腺体或滋养细胞时，使用发散分化（也称为异常分化）。这些成分也可以获得这种新组织发生的标记。随着分歧的增加，可能会出现肉瘤样或神经内分泌特征。亚型和不同的分化都可以在单个肿瘤中发现。微乳头状尿路上皮癌该亚型经常与常规尿路上皮癌或其他亚型混合。这种亚型以男性为主，通常与原位癌共存。诊断特征是存在于类似于淋巴血管间隙浸润的空隙或腔隙内的小而粘稠的癌巢。这些簇缺乏纤维血管核心并显示细胞核的外周方向（图1A）。可能存在细胞学异型，所谓的“环状"是具有细胞质空泡和凹陷核的特征细胞（图1B）。该亚型诊断的观察者间可重复性适中（kappa:专家泌尿科病理学家中为0.54）（5）.该亚型表达尿路上皮分化的典型标志物（例如，CK7、GATA-3,UroplakinIII以及p63和pankeratin）。CA125也可能表达，并且微乳头亚型始终显示出比传统尿路上皮癌更高的ERBB2扩增率（6,7）。人们对利用Her-2neu/ERBB2状态作为预测性生物标志物存在很大兴趣,但是通过免疫染色和分子分析得出的Her-2状态的不一致以及缺乏尿路上皮特异性报告指南使得这项工作具有挑战性（8,9）。据报道，微乳头亚型与预后不良有关（10,11）并且一些临床医生会提倡膀胱切除术，即使是很小的部分被识别出来（12）,尽管这在最近的文献中受到了挑战（13）。图1尿路上皮癌的模式。图1A低倍微乳头状尿路上皮癌，图1B突出细胞质空泡和环状结构。图1C在1D中显示了具有图章形式的浆细胞样尿路上皮癌的实体图。小型嵌套子类型（更多…）浆细胞样尿路上皮癌这种侵袭性亚型发生在约50%的常规尿路上皮癌中。它通常在手术切除后出现腹膜扩散和频繁阳性切缘的晚期（14,15）。在形态学上,细胞类似于具有偏心核和嗜酸性或透明细胞质的浆细胞（图1C）。具有细胞内粘蛋白的印戒特征现在被认为是一种浆细胞样癌（图1D）当它们在没有细胞外粘蛋白的情况下存在时（具有细胞外粘蛋白的印戒细胞被归类为膀胱腺癌）。浆细胞样癌可以线性链状生长，如单细胞或实心片样模式。虽然细胞通常在细胞学上表现平淡，但可以注意到异型性增加。促纤维增生性基质反应的存在预示着更差的预后（16）。通过免疫组织化学，细胞表达尿路上皮谱系的标志物（例如，CK7、GATA-3、UroplakinUI以及p63和pankeratin）以及浆细胞标志物CD138（17）;但是，MUM-1始终为负。CDH1与常规尿路上皮癌相比，可以看到具有更高e-钙粘蛋白表达缺失的突变（70%对11%）（18）0这种亚型的结果很差，复发频繁且缺乏化学敏感性（19,20）,并且癌症特异性死亡率比传统尿路上皮癌更差。巢状尿路上皮癌这种亚型也被称为尿路上皮癌的”看似温和的变体/亚型它可能以小的嵌套形式（更常见）或不太频繁的大嵌套形态出现。组织学特征是温和的尿路上皮细胞巢（图1E），其概括了vonBrunn巢。偶尔会出现管状形式。这些肿瘤的表层部分通常没有异型或有丝分裂活动（图1F），在更深的方面观察到最小的异型和偶尔的有丝分裂（21）.这对诊断可能被忽视的浅表切除样本提出了挑战。侵入固有肌层最有助于做出正确的诊断。大的嵌套亚型很少见，通常表现为具有倒置成分的覆盖乳头状肿瘤（22）o与其他亚型类似，小型和大型嵌套亚型均表达典型的尿路上皮标记。TERT启动子突变的鉴定有助于将该亚型与良性模拟物区分开来（23）。迄今为止的一项小型研究发现了嵌套亚型中的CTNNB1和JAK3突变（24）.巢状尿路上皮癌的结果通常很差,因为它经常被诊断为晚期（25,26）,尽管当分期与常规尿路上皮癌相匹配时，它并没有更糟。微囊性尿路上皮癌与前面提到的嵌套变异类似，微囊亚型也属于"看似平淡无奇的变异/亚型”类别，可以与嵌套亚型混合。该亚型的形态包括管状结构以及大囊肿和微囊肿。通常，尿路上皮衬里是平淡的立方体，但可以看到局灶性更高级别的区域。腔内可能含有钙化物和分泌物。区分微囊性和具有腺体成分的尿路上皮癌可能具有挑战性。该实体的进一步缺陷包括误解为膀胱炎cysticaetglandularis或等级组1前列腺腺癌。该亚型表达尿路上皮谱系和MUC5AC(21)的常用标志物,类似于嵌套亚型，鉴定TERT启动子突变有助于排除良性病变。这些患者的临床结果通常很差。淋巴上皮瘤样尿路上皮癌这种亚型之所以被称为是因为它在形态学上类似于咽部的淋巴上皮瘤。它表现出男性优势，可以以纯形式出现或与常规尿路上皮癌混合。与咽部淋巴上皮瘤不同，没有与EpsteinBarr病毒相关的报道(28,29)。形态由以合胞体方式排列的大的多形性细胞片或巢组成，细胞边界不明显(图1G)。细胞核大，核仁明显。存在由淋巴细胞、组织细胞、浆细胞和多形细胞组成的强烈炎症浸润(图1H).有时炎症以中性粒细胞或嗜酸性粒细胞为主。该实体的鉴别诊断包括淋巴瘤和慢性炎症过程。尿路上皮成分表达pankeratin(有助于排除淋巴增生过程)、CK7、GATA-3和p63。CK20通常为负(21,29)。该亚型表现出完整的错配修复表达并具有高程序性死亡配体1表达(30)。据报道，淋巴上皮瘤样癌在单纯形式下具有良好的预后和对铀类化疗的反应（31）,但当与常规尿路上皮癌同时发生时，预后由常规成分决定。透明细胞（富含糖原）尿路上皮癌这种罕见的亚型由主要由具有大量透明细胞质的细胞组成的癌组成，类似于肾源性透明细胞癌（图11）o与其他子类型类似，它可以与常规组件一起存在。清晰的外观是由于细胞质糖原，它对淀粉酶消化敏感，是具有淀粉酶染色的高碘酸希夫染色的一部分。该亚型对尿路上皮标记物进行染色，有助于与透明细胞腺癌和转移性透明细胞肾细胞癌进行区分。由于这种亚型的罕见性，关于其预后影响的信息有限，但一些文献表明其预后较差。富含脂质的尿路上皮癌这种罕见的尿路上皮癌亚型显示出脂质空泡，这些空泡可以缩进细胞核并赋予脂肪母细胞样外观。富含脂质的成分通常占癌的一半。免疫组织化学分析证明了尿路上皮标记物的表达，电子显微镜证实了液泡中脂质的存在。该亚型与晚期和不良预后相关。巨细胞尿路上皮癌这是另一种罕见的亚型，具有高度多形性和攻击性。男性占优势，通常发生在传统的尿路上皮癌中。形态由多形性巨细胞和未分化尿路上皮癌组成。经常出现多核化、坏死和非典型核分裂（35）。表达尿路上皮标志物。患者在就诊时通常已处于晚期。鳞状细胞分化的尿路上皮癌鳞状分化是高级别尿路上皮癌中最常见的不同组织学类型（图2A）,并且可能存在于约30%的此类病例中（36）。角化和细胞间桥的存在定义了鳞状组织学。应记录任何尿路上皮癌成分（包括原位癌）的存在，并将病例报告为具有鳞状分化的尿路上皮癌，因为人们认为纯鳞状细胞癌对常规化疗的反应较少（37、38））.报告中应注明鳞状成分的大致百分比。在慢性刺激的情况下可以看到鳞状分化，例如结石、血吸虫感染和带有留置导管的神经源性膀胱（39,40）0人乳头瘤病毒（HPV）不被认为是这种不同形态的病原体。一些研究报道，当存在鳞状组织学时，结果更差，这可能与就诊时的晚期有关。可以表达常见的尿路上皮免疫标记物和鳞状细胞标记物（桥粒芯糖蛋白3和CK14）0图2分歧分化。鳞状分化（2A）和腺分化（2B）。面板2C突出了肉瘤样特征。小细胞癌伴核成型、深染、有丝分裂（图2D）。2E突触素和2F嗜铭粒蛋白（更多…）腺体分化的尿路上皮癌尿路上皮癌的腺体成分不如鳞状细胞常见，并且经常概括肠道组织学的外观，类似于结肠型腺癌（图2B）。腺体分化的另一种变异是粘液型癌的存在，其粘液池含有腺体或印戒细胞。细胞外粘蛋白的存在可将印戒细胞腺体分化与浆细胞样尿路上皮癌区分开来。具有腺体表型的原位癌可能与浸润性腺体分化一起出现（42）.在传统的尿路上皮癌中可以看到假腺体外观，其中细胞"脱落"赋予腺体样外观。腺体形态的存在导致获得具有CK20和CDX-2表达的替代免疫表型，典型的肠道病变具有尿路上皮标记物的共表达或缺失。报告中应注明腺体成分的大致百分比，并且在没有任何尿路上皮癌的情况下，该病例应被视为纯腺癌。TERT启动