药剂学课件第十九章生物技术药物制剂-1

第十九章

生物技术药物制剂兰州大学药剂教研室主讲教师：史彦斌第十九章生物技术药物制剂第一节概述一、生物技术的基本概念生物技术或生物工程：应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需要的药品。利用DNA重组或其他技术研制的蛋白质或核酸类药物。体内合成体外合成生物组织的提取物二、生物技术药物的研究现状1.多肽类、与蛋白质类药物人胰岛素人生长激素干扰素降钙素人促红细胞生成素2.有机化合物类氨基酸抗生素核酸多糖等三、生物技术药物存在的问题1.存在问题1)结构复杂，性质特殊，对酸碱敏感，体内外均不稳定，极易变质。2)消化道给药不易穿过胃肠粘膜，注射给药顺应性不好。2.引起变质的主要原因：维系具生物活性的蛋白质空间构象的作用力发生变化。1)共价键引起的不稳定性：水解(O=C-NH2);氧化(S-S/OH-,Cu++);外消旋(C*.OH-);S-S断裂及交换。2)非共价键引起的不稳定性：聚集、沉淀、吸附、变性第二节注射型蛋白质类药物制剂的处方

围绕“稳定性”设计一、蛋白质类药物的处方工艺：溶液性注射剂(2~8℃)

冻干粉注射剂二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化：改造结构：化学方法加入适宜辅料，改变溶剂性质：药剂学方法

1缓冲液：抑制聚集、增加溶解度

2表面活性剂：非离子…，单分子层起保护作用

3糖和多元醇：注意还原糖与aa的作用

4盐类：低浓度盐；NaCl.

稳定剂三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺

1.冷冻干燥蛋白质药物制剂

考虑的问题：

①适宜的辅料对稳定性和冷冻过程参数的影响

②温度对溶剂的影响导致制剂pH和溶解度发生变化

③冻干保护剂的选择：甘露醇、蔗糖、L-糖苷

④严格控制产品的含水量

2.喷雾干燥蛋白质药物制剂

缺点:损失大，水分含量高5聚乙二醇:高浓度，低温保护剂6大分子化合物：空间隐蔽；提高黏度；包合吸附7His、Gly、Glu、Lys的盐8金属离子：Ca、Mg、Zn，etc.空间稳定第三节蛋白质类药物新型给药系统一.新型注射（植入）给药系统普通注射剂存在的问题：稳定性差，体内半衰期短改进方法：控释微球、脉冲式给药系统1）控释微球制剂可降解材料:PLA,PLGA制备方法：P369.复乳液中干燥法:PLA（CH2Cl2溶液)+药物明胶液一次乳化30min20℃W/O乳剂PVA溶液二次乳化30min20℃W/O/W复乳减压蒸除CH2Cl2

30℃5hr离心、洗涤微囊－－－冷冻干燥冷却10℃以下保护剂低温喷雾提取法：PLA（CH2Cl2溶液)+药物明胶液喷入冰冻乙醇液CH2Cl2溶于乙醇中，液滴收缩成型干燥－－微囊或微球喷雾干燥法：双喷嘴喷雾干燥装置超临界萃取/SCF：利用临界点附近P、T的微小变化改变溶质溶解度和溶剂状态实现萃取和分离的过程。有RESS和GAS法2)脉冲式给药系统：疫苗，变多次给药为一次给药。破伤风类毒素PLGA给药系统1-14天释放的微球1-2月释放的微球9-12月释放的微球破伤风类毒素脉冲式控释微球制剂二、非注射给药系统非注射给药存在的问题：粘膜穿透力差；易受酶降解。应对措施：结构修饰；应用吸收促进剂、酶抑制剂；离子电渗法皮肤给药。1.鼻腔给药系统：有利因素：丰富的血管，鼻粘膜面积较大，对药物的渗透性高。相对小肠，酶种类很少,无FPE。相对胃肠，水性通道丰富，吸收与静脉相当，给药方便。胆酸盐或脂肪酸不利因素：鼻腔分泌物PH值5.5-6.5，是蛋白水解酶的最适值解决办法：酶抑制剂、生物降解性毫微球黏膜纤毛同步运动可缩短滞留时间。解决办法：生物黏附剂2.口服给药系统有利方面：顺应性存在问题：胃酸、酶降解，粘膜透过性差，FPE.解决方案：微乳制剂：油相：蛋黄磷脂、胆固醇、油酸及抗氧剂、防腐剂水相：胰岛素、枸橼酸、抑肽酶、乙醇乳化剂：聚氧乙烯硬脂酸酯方法：高压乳匀机，W/O，可吸附于HPC装胶囊纳米囊：胰岛素聚氰基丙烯酸异丁酯纳米囊，防止酶水解，透过肠上皮细胞。肠溶软胶囊微球制剂脂质体3.直肠给药系统有利方面：酶少、粘液少、PH近中性，不受胃肠运行影响存在问题：粘膜透过性差解决方案：吸收促进剂：水杨酸类，胆酸盐类，PEO

烯胺衍生物4.口腔粘膜给药系统：生物黏附制剂片芯:胰岛素+肝胆酸钠+可可豆酯外周：HPC、Carbopol9345.经皮给药系统：离子导入技术6.肺部给药系统：吸入粉雾剂长期安全性、分子量大小等因素第四节蛋白质类药物及其制剂的评价方法1.药物评价方法

1)液相色谱法：有机溶剂、pH的影响2)光谱法：UV:230-280nm

3)电泳：SDS测定分子量；

4)生物活性测定与免疫测定：生物特异性反应