药剂学课件17 包合物的制备技术

1第十七章

包合物的制备技术

2内容提要包合物是指药物客分子包合于环糊精类主分子的空穴结构内形成的特殊复合物。药物的包合技术是提高难溶性药物的生物利用度、提高药物的稳定性、掩味、油性药物固体化方面的有效方法之一。生物药剂学分类（BSC）34内容概要掌握包合物的概念及特点；熟悉常用包合物材料；熟悉包合作用的影响因素；了解包合物的制备方法：了解包合物的物相鉴定。5包合物(inclusioncompound)是指一种分子被全部或部分包合于另一种主分子的空穴结构内形成的特殊复合物，亦称为分子包衣。第一节概述

包合物

inclusioncompound主分子

hostmolecule具空穴结构,如CD客分子

guestmolecule被包合的药物分子6增大溶解度；提高稳定性；可防止挥发性成分挥发；掩盖药物的不良气味或味道；液体药物可粉末化；调节释放速率，提高药物的生物利用度降低药物的刺激性与毒副作用等。包合物的特点7盐酸雷尼替丁极易吸潮，包合物稳定性提高维A酸遇光、热不稳定，易吸潮，包合物提高稳定性陈皮挥发油包合物可粉末化，防止挥发诺氟沙星为难溶性药物，包合物提高生物利用度提高包合物产品的研发8已上市的包合物产品edex®(alprostadil

（前列地尔）forinjection)water-insolublealprostadilinanalfadex(α-cyclodextrin)inclusioncomplex(Schwarz)alprostadil6个D-葡萄糖环以为1，4糖苷键连接的环状低聚糖化合物α-cyclodextrin治疗慢性动脉闭塞症IngredientNameALFADEXLACTOSESODIUMCHLORIDEWATER9环糊精(cyclodextrin，CD)α-环糊精（α-CD）β-环糊精（β-CD）γ-环糊精（γ-CD）环糊精衍生物羟丙基-β环糊精（HP-β-CD）甲基-β环糊精（M-β-CD）第二节常用包合材料10淀粉CD葡聚糖转位酶环糊精来源：环糊精

(cyclodextrin，CD)11结构特点：中空圆桶状，空腔结构；空穴开口处为亲水性;空穴内部呈疏水性。（一）环糊精

(cyclodextrin，CD)12环糊精分子内相互作用3-OH和2-OH在大开口端形成氢键。氢键的强弱为：α-CD<β-CD<γ-CD.13常用三种CD：α-CD(6)、β-CD(7）、γ-CD(8)三种环糊精的结构示意图14三种环糊精的基本性质15β-CD白色结晶粉末，水中的溶解度最小（18.5g/L），易从水中析出结晶，随温度↑溶解度↑

毒性低（可作为碳水化合物被人体吸收）。16β-CD包合物产品β-CyclodextrinBenexate（贝奈克酯）OralUlgut,LonmielJapanDexamethasone（地塞米松）DermalGlymesasonJapanIodine（碘）TopicalMena-GargleJapanNicotine（烟碱）SublingualNicoretteEuropeNimesulide（尼美舒利）OralNimedex,MesulidEuropeNitroglycerin（硝酸甘油）SublingualNitropenJapanOmeprazole（奥美拉唑）OralOmebetaEuropeDinoprostone(PGE2)SublingualProstarmonEJapanPiroxicam（吡罗昔康）OralBrexinEuropeTiaprofenicacid（苯噻丙酸）OralSurgamylEurope17举例：贝奈克酯/β-CD包合物

贝奈克酯为增强防御因子型抗溃疡药。难溶、味苦贝奈克酯/β-CD包合物可提高水溶性，从而提高生物利用度。并有掩味作用。18举例：奥美拉唑/β-CD包合物

奥美拉唑为抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂，治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎。

奥美拉唑的化学结构中亚磺酰基在酸性环境中易分解。奥美拉唑/β-CD包合物增加药物稳定性。19举例：Brexin®--吡罗昔康/β-CD吡罗昔康是解热镇痛类非甾抗炎药。难溶于水，吸收缓慢，口服后易导致胃肠道出血和胃溃疡。每片Brexin含吡罗昔康/β-CD191.2mg（相当于吡罗昔康20mg).吡罗昔康/β-CD提高溶出速率，减少胃肠道反应等副作用。20CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些性质。（1）水溶性环糊精衍生物（2）疏水性环糊精衍生物可提高难溶性药物的溶出速率，促进药物的吸收。用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶出速率，使其具有缓释性。（二）环糊精衍生物21羟丙甲-β-环糊精（HP-β-CD）HP-β-CD为无定形，极易溶于水。C-2、C-3、C-6的羟基的氢原子部分被羟丙基取代。HP-β-CD是目前研究最多、对药物增溶和提高稳定性效果最好的CD衍生物。22HP-β-CD包合物产品2-Hydroxypropyl-β

-cyclodextrinCisapride（西沙比利）RectalPropulsidEuropeHydrocortisone（氢化可的松）BuccalDexocortEuropeIndomethacin（吲哚美辛）EyedropsIndocidEuropeItraconazole（依曲康唑）Oral,intravenousSporanoxEurope,UnitedStatesMitomycin（丝裂霉素）IntravenousMitozytrexUnitedStates23举例：Sporanox®--依曲康唑口服液InactiveIngredientsHYDROXYPROPYLBETADEXHYDROCHLORICACIDPROPYLENEGLYCOLWATERSODIUMHYDROXIDESACCHARINSODIUMSORBITOLCHERRYCARAMEL伊曲康唑是难溶于水的唑类抗真菌药物。Sporanox®为伊曲康唑/HP-β-CD包合物，有显著增溶作用。24甲基-β-环糊精（M-β-CD）M-β-CD主要有2,6-M-β-CD（570g/L）和2,3,6-M-β-CD（310g/L）

，溶解度均大于β-CD（18.5g/L）CD甲基化后，抑制了CD的羟基与药物的不稳定反应。25M-β-CD包合物产品Randomlymethylated

-cyclodextrin-Oestradiol（雌甾二醇）NasalsprayAerodiolEuropeChloramphenicol（氯霉素）EyedropsClorocilEurope26Aerodiol®--雌甾二醇/M-β-CD包合物喷雾剂雌甾二醇用于治疗卵巢机能不全或激素不足引起的症状。难溶于水。2728主客分子的结构和性质主客分子的大小客分子极性的影响主客分子的比例包合条件第三节包合作用的影响29主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用，包合作用主要是一种物理过程。包合作用30（一）主客分子的结构和性质主客分子大小：客分子大小、分子形状应与主分子所提供的空间相适应→稳定的包合物形成客分子小，主分子较大，客分子可自由进出洞穴,包合力弱；客分子太大，嵌入空洞内困难或只有侧链进入，包合力弱,包合物性质不稳定。31（一）主客分子的结构和性质客分子极性：相似相亲疏水性和非解离性药物易被包合，形成稳定包合物。极性药物易与CD的羟基形成氢键而嵌在腔口亲水区。32（二）主客分子比例主分子提供的空腔数通常不能被客分子全部占有，因而包合物中主客分子的比例为非化学计量关系。33（三）包合条件包合方法包合温度搅拌速度干燥34依赖于主、客分子间vanderwaals引力的强弱。如分散力、偶极子间引力、氢键、电荷迁移力等。包合物的稳定性

35包合物体在体内被稀释，血液或组织中的某些成分可竞争性置换将药物取代，是药物释放。包合过程与药物释放36第四节包合物的制备技术饱和水溶液法研磨法超声波法冷冻干燥法喷雾干燥法37（一）饱和水溶液法将CD配成饱和水溶液，加入药物（难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解）混合30min以上，使药物与CD形成包合物后，冷却析出，过滤、洗涤、干燥即可。药物溶解搅拌冷却包合包合物析出CD饱和水溶液38（二）研磨法取CD加入2-5倍量的水混合，研匀，加入药物（难溶性药物应先溶于有机溶剂中），充分研磨成糊状物，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，干燥即得。药物溶解研磨干燥包合物CD研匀糊状物洗涤39（三）超声波法将CD配成饱和水溶液，加入药物（难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解）混合，用超声波发生仪在适宜强度下超声，促使药物与CD形成包合物后，冷却析出，过滤、洗涤、干燥即可。药物溶解超声包合物形成CD饱和水溶液40（四）冷冻干燥法本法的优点：适合不容易析出沉淀的CD或热不稳定性药物。成品疏松，溶解性好，可制成注射用冻干粉针。药物CD溶解去溶剂包合物冷冻干燥41（五）喷雾干燥法本法的优点：适合不容易析出沉淀的CD；生产效率高。成品溶解性好。药物CD溶解去溶剂包合物喷雾干燥42相溶解度法热分析法X射线衍射法第五节包合物的物相鉴定红外光谱法核磁共振谱法紫外分光光度计法43（一）相溶解度法将药物制成包合物后，其溶解度增大。通过溶解曲线验证包合物是否生成。44形成包合物后克霉唑溶解度显著增大。包合物中克霉唑：β-CD=1:1。

举例：克霉唑/β-CD包合物45（二）热分析法利用结晶性药物在熔化过程中吸热来对其结晶程度的变化进行分析。药物形成包合物后，药物的结晶程度大大减弱或消失，因此在DSC图谱上检测到药物结晶的吸收峰会减弱或消失。通过与原料药或物理混合物比较进行包合物验证。Tm46

举例：克霉唑/β-CD包合物克霉唑Tm=148°β-CD脱水峰在50-120°克霉唑Tm在克霉唑/β-CD包合物中消失。47（三）X射线衍射法利用结晶性药物的X-射线衍射性质随药物结晶度改变而变化的特点进行鉴别。药物包合物形成后，药物的结晶衍射峰消失。物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变。48举例：双取代二戊铁包合物

β-CD双取代二戊铁HP-β-CDβ-CD包合物HP-β-CD包合物49（四）红外光谱法根据药物形成包合物后红外吸收峰的位移，吸收峰强度的变化来判断包合物是否形成。主要应用于含羰基药物包合物的检测。萘普生在1725-1685cm-1有羰基峰，形成包合物后该峰减弱