肿瘤相关化疗肝损伤终稿

肿瘤相关化疗肝损伤终稿第一页，共五十二页，编辑于2023年，星期三恶性肿瘤的主要治疗方法手术放疗分子靶向治疗恶性肿瘤化疗其它第二页，共五十二页，编辑于2023年，星期三肝功能不全

出现在肿瘤治疗的每个环节手术放疗其它肝功能不全药物第三页，共五十二页，编辑于2023年，星期三

肿瘤化疗常见的不良反应化疗的不良反应指甲变形肝肾损伤黏膜炎胃肠道反应骨髓抑制皮疹色素沉着脱发听力衰退心肺毒性神经毒性出血性膀胱炎其他第四页，共五十二页，编辑于2023年，星期三肿瘤治疗肝损伤影响肿瘤治疗及预后第五页，共五十二页，编辑于2023年，星期三主要内容药物性肝损伤概况2化疗药物的肝损伤13

化疗药物肝损伤的相关因素第六页，共五十二页，编辑于2023年，星期三

药物性肝损伤药物性肝损害——药物或/及其代谢产物引起的肝损害（drug-in-ducedliverinjury，DILI）许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国药物性肝损伤占急性肝损伤的50%，是导致肝衰竭死亡的主要原因第七页，共五十二页，编辑于2023年，星期三药物引起肝损伤的可能机制

—药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用

—机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或代谢异常（代谢特异质肝损害）药物性肝损伤的病理

—肝细胞变性、坏死

—肝内胆汁淤积

—纤维化

—肝血管病变

药物性肝损伤第八页，共五十二页，编辑于2023年，星期三肝脂肪变性第九页，共五十二页，编辑于2023年，星期三肝窦阻塞综合征第十页，共五十二页，编辑于2023年，星期三1687起药物性肝病的药品分类抗生素371(21.99%)解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)其它68(4.03%)第十一页，共五十二页，编辑于2023年，星期三主要内容药物性肝损伤概况2化疗药物的肝损伤13

化疗药物肝损伤的相关因素第十二页，共五十二页，编辑于2023年，星期三化疗药物肝损伤的相关因素影响药物代谢药物毒性增加药物相互作用基础肝病

年龄

性别基因多态性肝脏代谢功能第十三页，共五十二页，编辑于2023年，星期三药物代谢相关因素之----药物相互作用药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长联合化疗支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加CYP4503A4与多种化疗代谢相关多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP4503A4抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加第十四页，共五十二页，编辑于2023年，星期三化疗药物代谢涉及的P450亚型顺铂2E1，3A4环鳞酰胺2B6，2C9，3A4阿糖胞甘3A4多西紫杉醇1B1，3A4，3A5阿霉素2D6，3A4足叶乙甙1A2，2E1，3A4，3A5异环磷酰胺2A6，2B1，2B6，2C9，2C18，2C19，3A4，3A5依立替康3A4，3A5紫杉醇2C8，3A4，3A5拓扑替康3A4替尼泊苷3A4长春碱3A4长春新碱3A4长春瑞宾3A4

第十五页，共五十二页，编辑于2023年，星期三

药物吸收、分布、代谢、排泄均异常中晚期肝病患者功能肝细胞减少重型肝炎患者肝细胞所剩无几致肝病因子影响药酶活性，

酒精、自身免疫、病毒原发性肝病对化疗药物的影响药物代谢相关因素之----基础肝病(1)第十六页，共五十二页，编辑于2023年，星期三药物代谢相关因素之----基础肝病(2)病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加肿瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65%乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBVDNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭第十七页，共五十二页，编辑于2023年，星期三肝脏细胞色素P450-3A4

药物顺铂阿霉素紫杉醇多西紫杉醇长春新碱长春瑞滨伊立替康足叶乙甙阿糖胞苷克拉红霉素异环磷酰胺环磷酰胺小分子络氨酸激酶抑制剂

…….感染HBV药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围毒性增加抑制HBV感染对CYP4503A4酶活性影响的临床意义第十八页，共五十二页，编辑于2023年，星期三药物代谢相关因素之----年龄小儿血液病肝损害发生率高于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45%5-氟尿嘧啶年龄是5-Fu毒性的独立危险因素柔红霉素动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加第十九页，共五十二页，编辑于2023年，星期三药物代谢相关因素之----性别蒽环类药物主要在肝脏代谢对阿霉素和表阿霉素的清除率女性<男性应用蒽环类后心脏毒性发生率女性2倍于男性表阿霉素女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降5氟尿嘧啶女性用药毒性增加第二十页，共五十二页，编辑于2023年，星期三药物代谢相关因素之----基因多态性药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害美国，每年有120人死于因特异体质(Idiosyncratic)接受常规剂量药物发生的急性肝损伤LeeWM,etal.ToxicologicPathology,2005,33:155-164第二十一页，共五十二页，编辑于2023年，星期三主要内容药物性肝损伤概况2化疗药物的肝损伤13

化疗药物肝损伤的相关因素第二十二页，共五十二页，编辑于2023年，星期三

化疗药物相关肝损伤

通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性和过敏反应多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的肝功能异常

第二十三页，共五十二页，编辑于2023年，星期三与肝损伤相关的化疗药物（1）

烷化剂CTX亚硝脲类DTIC替莫唑胺

抗代谢类MTX氟尿嘧啶及衍生物Ara-cGEM第二十四页，共五十二页，编辑于2023年，星期三与肝损伤相关的化疗药物（2）蒽环类ADMEPITHPDRN紫杉类PTXDTX长春碱类VCRVLBNVBVDS第二十五页，共五十二页，编辑于2023年，星期三与肝损伤相关的化疗药物（3）拓扑异构酶抑制剂CPT-11TPTOPTVP-16VM-26

铂类PDDL-OHPCBP奈达铂其他ASP干扰素第二十六页，共五十二页，编辑于2023年，星期三肝损伤相关的化疗药物高度可能ASPMTX(长期)Ara-cL-OHPCPT-11PTXDOCGEM蒽环类IFN（高剂量）高度可能BUSBCNUMTXCTXMMCAra-c（大剂量）偶致不可逆BUS(高剂量)DTICBCNU(高剂量)MTXAra-cMMC其他（个例）DTICVCR6-MP6-GTHUIFN（低剂量）第二十七页，共五十二页，编辑于2023年，星期三CTX—肝脏毒性标准剂量肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死CTX肝损伤的可能机制：是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害联合用药

CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损伤发生率增加大剂量联合治疗方案中(预处理)VOD(肝静脉阻塞综合征)发生率20~40%KingJH，Theoncologist,2001,6:162-176第二十八页，共五十二页，编辑于2023年，星期三

MTX--急性肝毒性可逆性转氨酶升高，发生率14%随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但停药1月多能恢复大剂量化疗：转氨酶升高可达40倍可伴高胆红素血症偶表现为急性肝炎，提示急性坏死性肝损伤

第二十九页，共五十二页，编辑于2023年，星期三

MTX--慢性肝毒性长期大剂量应用MTX肝纤维化肝硬化

第三十页，共五十二页，编辑于2023年，星期三

MTX--慢性肝毒性MTX致肝硬化的病理表现：从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质与单次用药剂量的关系：每周用药1次，剂量超过20mg，肝硬化发生率明显增加与用药累积剂量的关系（20mg,weekly)

累积剂量1.5g3-4.5g5.6g纤维化发生率0%2.6%8.2%第三十一页，共五十二页，编辑于2023年，星期三

导致MTX肝毒性增加的药物影响MTX经肾脏排泄，导致其毒性增加氨基甙类抗生素环孢素青霉素，头孢类，磺胺水杨酸类乙醇第三十二页，共五十二页，编辑于2023年，星期三脱氧氟尿苷(FUDR)肝动脉灌注后可引起肝脏损害,发生率约为40%左右表现为血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高卡培他滨高胆红素血症，肝酶异常

其他抗代谢药物第三十三页，共五十二页，编辑于2023年，星期三伊立替康25％－50％的患者可出现脂肪变性或脂肪肝如在肝切除之前使用，会增加脂肪肝的发病率奥沙利铂60％－80％的患者可出现血管变化；肝窦阻塞或扩张综合症

常见引起肝损伤的化疗药物第三十四页，共五十二页，编辑于2023年，星期三结肠癌肝转移术前化疗相关肝损害的研究第三十五页，共五十二页，编辑于2023年，星期三Chemo-blueLiver

(化疗药物奥沙利铂引起的大体上可见的蓝色肝脏)第三十六页，共五十二页，编辑于2023年，星期三CourtesyofProfessorGillesMentha,UniversityofGeneva奥沙利铂相关的肝窦阻塞综合症导致围手术期出血增加第三十七页，共五十二页，编辑于2023年，星期三伊立替康相关的肝脂肪变性及脂肪肝

VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.脂肪肝增加了术后的肝衰竭及90天内的死亡率第三十八页，共五十二页，编辑于2023年，星期三分子靶向药物的肝毒性—利妥昔单抗

利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）单药应用可有轻微的肝酶上升第三十九页，共五十二页，编辑于2023年，星期三利妥昔单抗对HBV的影响用药后可能导致乙肝病毒再激活！！

2001,Dervite等报道了1例出现抗HBS（+）患者的HBV再激活，这是首次揭示HBV再激活与rituximab的关系陆续有rituximab用药后HBV再活化、肝衰竭、死亡的报道2004.10美国FDA报告rituximab与爆发性肝炎的关系，向全球发出用药警告。2009，NCCNNHL指南重要更新第四十页，共五十二页，编辑于2023年，星期三利妥昔单抗和病毒再激活第四十一页，共五十二页，编辑于2023年，星期三分子靶向药物的肝毒性小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼厄洛替尼伊马替尼拉帕替尼索拉菲尼舒尼替尼CYP3A4抑制剂（部分抗真菌药、抗病毒药物）可使此类药物血药浓度升高，增加肝毒性第四十二页，共五十二页，编辑于2023年，星期三分子靶向药物的肝毒性——Imatinib大多为轻度异常ALT/AST升高发生率1-5%严重肝毒性（临床试验数据）3-4度转氨酶升高发生率1-5.1%3-4度胆红素升高发生率0.4-3.5%已经有数例因严重肝损伤死亡的病例报告RidruejoF,etal.WorldJGastroenterol2007,13(48):6608-6611IkutaK,etal.IJH,2005,82:343-346第四十三页，共五十二页，编辑于2023年，星期三

Imatinib-肝损伤的病理表现OhyashikiK,etal.Leukemia,2002,16,2160–2161.第四十四页，共五十二页，编辑于2023年，星期三化疗药物相关性肝损伤—临床表现(1)

一般表现为血清转氨酶和胆红质的暂时升高重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸等表现，还可有血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝脂肪变性第四十五页，共五十二页，编辑于2023年，星期三化疗药物相关性肝损伤—临床表现(2)VOD(肝静脉阻塞综合征)

化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍继之有血栓形成和缺血并引起肝细胞坏死高剂量化疗时可能出现此并发症典型的临床表现为肝酶和胆红质的显著升高、腹水、伴有疼痛的肝肿大及肝性脑病JohnsHopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位

第四十六页，共五十二页，编辑于2023年，星期三化疗相关肝损伤的诊断应用化疗药物后出现的肝损伤症状血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且排除其他病因再次化疗时重复出现肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变

需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相鉴别

第四十七页，共五十二页，编辑于2023年，星期三化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE)不良反应1级2级3级4级胆红素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/

AST＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~5.