：肝硬化门静脉血栓形成机制和治疗

最新：肝硬化门静脉血栓形成机制和治疗肝硬化合并门静脉血栓的流行病学与危害门静脉血栓(portalveinthrombosis,PVT)是指涉及门静脉主干、脾静脉、肠系膜静脉等在内的门静脉系统血栓，是肝硬化常见并发症之一。1998-2014年美国流行病学调查数据显示，住院肝硬化患者PVT平均患病率为1.5%,病死率波动于9.1%〜11.9%。相比于代偿期肝硬化患者PVT患病率0.6%〜5.0%,发生肝硬化急性失代偿患者PVT患病率升至9.36%，甚至有研究显示失代偿期肝硬化患者PVT患病率高达40%。不仅如此，合并PVT患者因门静脉压力升高，发生静脉曲张出血(varicealhemorrhage,VH)风险更高(47.33%比19.63%),急性肾损伤和肝肾综合征风险分别增加1.75和1.62倍,5年抑郁和焦虑累积发生风险分别增加2.27和2.31倍。PVT发生预示肝硬化患者死亡风险增加，2021年一项关于PVT对肝硬化患者预后影响Meta分析显示，PVT发生显著增加未接受肝移植患者1年死亡率。相对而言，PVT对肝移植患者影响更显著，数据显示伴PVT患者肝移植术后30d、1年病死率显著高于无PVT患者(13%比7%和13.5%比9.9%),且与部分性PVT相比，完全性PVT30d、1年病死率分别增加5.65、2.48倍。二、肝硬化PVT形成危险因素与发病机制(-)PVT形成的危险因素PVT形成受先天遗传和后天获得性因素双重影响(表1)。凝血因子VLeiden,凝血酶原G20210A、亚甲基四氢叶酸还原酶C677T、非受体型酪氨酸蛋白激酶口V617F基因突变，以及先天性抗凝血酶和蛋白C(proteinC,PC)及蛋白S(proteinS,PS)缺乏等均影响PVT发生⑻叫肥胖、糖尿病，非酒精性脂肪性肝炎或自身免疫性疾病基础，肝性脑病、脾脏厚度、食管静脉曲张与出血等肝硬化并发症，以及内镜下硬化治疗、脾切除术等均为PVT发生危险因素。PVT形成与肝硬化代偿与否之间关系复杂，一方面PVT形成是代偿期肝硬化疾病进展的结果，而另一方面肝硬化失代偿史亦为PVT形成独立危险因素。因相对稳定的肝功能、血流动力学、凝血状态及内皮功能，代偿期肝硬化患者PVT发生率与严重程度明显低于失代偿期肝硬化患者，而后者常因合并失代偿事件以及相关医源性因素，凝血平衡易被打破，从而加速PVT形成。对失代偿期肝硬化患者而言，VH也是PVT形成独立危险因素之一，可能与患者发生VH后继发内皮损伤和凝血功能亢进有关。因此，有必要进一步探讨和区分代偿与失代偿期肝硬化患者发生PVT的危险因素与临床特征，以提升临床医生精准判断患者PVT发生风险的能力。表1门静脉血栓形成的危险因素与机制获得性因素遗传性因素获得性因素凝血因子VLeiden凝血因子VLeiden突变凝血的原G20210A突变亚甲基四氢叶酸还原的C677T基因突变非受体型酪氨酸蛋白激酶口V617F基因突变先天性抗凝血醉、蛋白C、蛋白S缺乏主干血流速度血流动力学异常a网支血流促凝方面凝血功能紊乱抗凝方面内皮损伤内皮损伤与炎症炎症标志其他危险因素门静脉血流速度降低(V15cm/s)最大偏支血流量增加(＞400ml/min)最大侧支血流速度增加(＞10cm/s)vm因子、血小板功能、D•二聚体、TAT、TAT/PAIC增加蛋白C、蛋白S、血栓调节蛋白、抗凝血酶W下降血管性血友病因手、葡储氨基葡聚幡.微粒、细胞间黏附分JM.血管细胞黏附分子・1升高、血栓调节蛋白下降白细胞介素中性粒/淋巴细胞比值、肿瘤坏死因子y增加肥胖.糖尿病、低蛋白血症、脾脏厚度、食管静脉曲张、曲张出血、肝性脑病.内镜下硬化治疗术、脾切除术注:TAT：凝血酶■抗凝血酹复合物,PAIC：纤溶酶原激活物抑制物(二)PVT形成发病机制1.血流动力学改变：门静脉高压是肝硬化特征性血流动力学改变。研究证实，门静脉主干血流速度＜15cm/s是PVT发生独立危险因素。除门静脉主干外，门静脉最大侧支血流量＞400ml/min或血流速度＞10cm/s同样是PVT发生的高危因素。值得注意的是，非选择性0受体阻滞剂(non-selectivebetablocker,NSBB)在降低门静脉血流、控制门静脉高压同时增加PVT发生风险。Xu等通过Meta分析证实，使用NSBB患者PVT发生率明显高于未使用NSBB患者(21.34%比8.64%)。但由于强烈的循证医学证据证实NSBB可延缓肝硬化患者向失代偿期进展，显著降低腹水发生风险。因此，即使NSBB有潜在增加PVT发生风险，但临床并未限制其应用。2.凝血机制紊乱：(1)凝血再平衡机制：既往认为肝硬化患者由于凝血因子H、皿、IX、X等减少，机体处于〃自体抗凝"状态，但越来越多证据显示肝硬化状态下促凝与抗凝形成新的微弱再平衡，且此平衡倾向于促凝。肝硬化合并PVT患者VHI因子/PC比值显著升高，被认为是肝硬化高凝性标志之一。而且高水平vin因子和低水平pc还通过介导产生血栓调节蛋白抵抗(thrombomodulin-resistance,TM-R),增加新发PVT风险。PS降低也是PVT发生独立危险因素，当PS<60%,PVT发生风险增加2.46倍。止的卜，抗凝血酶m水平下降间接增加凝血酶生成，D-二聚体、凝血酶-抗凝血酶复合物Kthrombin-antithrombincomplex,TAT)升高，以及TAT与组织型纤溶酶原激活物抑制物(tissueplasminogenactivatorinhibitorcomplex,t-PAIC)比值(TAT/t-PAIC)增加均对预测PVT发生有一定价值。但上述研究结论亦存在争议，Vecerzan等研究证实随肝病进展凝血酶生成降低，伴随凝血功能下降。也有学者研究证实VII因子/PC比值增加及其介导的高凝在PVT形成中并不起主要作用。因此，VDI因子/PC变化对肝硬化患者PVT形成的影响尚有待进一步确证。(2)血小板及血管性血友病因子机制：PVT组分存在不同比例血小板(platelets,PLT)、血管性血友病因子(vonWillebrandfactor,vWF),提示PLT、vWF在PVT形成过程可能发挥重要作用。PLT下降在一定程度上反映肝病严重程度，在平衡血流速度等因素后，PLT下降成为肝硬化患者PVT发生的独立预测因素。不同于数量变化的影响,通过对肝硬化患者血栓弹力图(thromboelastogram,TEG)检测发现，反映PLT功能的TEG最大振幅在合并PVT患者中的变化并不明显提示肝硬化患者PLT整体功能并未明显减弱，而是当抑制PLT作用下降或激活PLT作用增强时，PVT形成风险增加。例如，肝硬化特殊病理机制易引起脂多糖升高，后者提高PLT对激动剂的反应性，并诱导肝硬化患者血清及门静脉局部vWF浓度升高，增强PLT黏附能力，促进PVT发生。白蛋白具有通过介导氧化应激抑制PLT聚集反应作用，而肝硬化患者白蛋白下降后此作用减弱，这与白蛋白下降与PVT形成相关的研究结果相吻合。综上所述，肝硬化患者在诸多因素交互影响下增强PLT黏附、聚集，促进PVT形成。3.内皮损伤与炎症反应机制：（1）炎症致内皮损伤和凝血因子活化：正常内皮细胞能够合成多种促凝成分（vWF、VID因子、P-选择素），以及抗凝剂（组织因子途径抑制物、TM、PC受体）和血小板抑制剂（一氧化氮和前列腺素12）,以维持促凝与抗凝间平衡。肝硬化高动力循环造成的内皮细胞损伤不仅易引发PLT黏附、活化，增加微粒尤以具有高凝活性的组织因子-微粒复合物、葡糖氨基葡聚糖等释放，启动级联凝血反应；还促进白细胞黏附、活化及迁移，诱发局部炎症反应。同时，门静脉高压导致肠道屏障功能减弱，诱发细菌移位和内毒素血症,诱导全身炎症反应，二者均参与启动和加重内皮系统损伤，促进PVT形成。Nery等通过构建Cox模型证实，在排除NSBB、食管静脉曲张、腹水等混杂因素后,白细胞介素（interleukin,IL）-6水平＞5.5pg/ml可作为PVT发生独立预测因素，而且淋巴细胞降低及中性粒细胞与淋巴细胞比值增加也与PVT发生风险相关。因此，局部内皮损伤及炎症激活是促进PVT形成重要机制。(2淡症及TM下调诱发内膜纤维化血管内皮损伤、组织因子(tissuefactor,TF)与凝血酶活化及TM下调在内膜纤维化及血栓形成过程发挥重要作用。Driever等证实门静脉内膜增生、纤维化，伴或不伴有纤维蛋白血栓为PVT特征性病理改变。脂多糖毒力作用、血管壁张力增加通过下调内皮细胞表面TM，使内皮细胞呈现高反应状态，当接触肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-a凝血酶等刺激因子时更易形成内皮细胞损伤；vWF、细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1参与招募白细胞、PLT以浓聚凝血酶。同时脂多糖与细胞因子通过激活酸性鞘磷脂酶并诱导其转移至胞外，后者通过水解鞘磷脂结构促进TF活化，最终促进凝血酶产生。凝血酶通过激活内皮增殖、纤维化形成，同时诱导内皮细胞IL-6与上述黏附分子表达释放，诱导炎症、浓聚凝血因子，促进门静脉内膜纤维化、血栓形成，因此形成互为促进血栓形成的瀑布效应。门静脉血栓形成机制流程示意图见图1O注：vWF:血管性血友病因子；PC:蛋白GPS:蛋白S;TF-MPs:组织因子-微粒复合物；LPS:脂多糖;IL:白细胞介素;TNF:肿瘤坏死因子；ICAM-1细胞间黏附分子-1；TM血栓调节蛋白;VCAM-1:血管细胞黏附分子-1▲图1门静脉血栓形成机制流程图三、肝硬化合并PVT治疗策略与进展抗凝、经颈静脉肝内门体分流术(transjugularintrahepaticportosystemicshunt,TIPS)、溶栓等方法用于PVT治疗已达成一定共识，但在治疗策略选择、临床获益、安全性等方面仍存在诸多争议。1.抗凝治疗：抗凝治疗被认为是当前PVT一线治疗方案。2020年《肝硬化门静脉血栓管理专家共识》提出对于适合抗凝治疗患者应至少抗凝6个月，部分可持续12个月；对肠系膜静脉血栓或肠坏死、等待肝移植、存在易栓症患者可长期抗凝，甚至在联合NSBB、内镜下治疗等情况下并不需要停用抗凝药物。药物选择方面，2021年《美国胃肠病学会临床实践指南：肝硬化患者凝血功能障碍的管理》认为目前尚无强力证据区别低分子肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)与华法林之间的优劣。但相比华法林，长期应用依诺肝素可减低血栓复发风险，提高生存率。因磺达肝癸钠抗凝不涉及血小板因子-4,极少诱发PLT减少症,治疗PVT疗效更优于LMWH，但在出血发生率与严重程度方面两药相当。直接口服抗凝药(directoralanticoagulants,DOACs）包括Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和Ha因子抑制剂达比加群，在实现PVT再通方面显著优于LMWH、维生素K拮抗剂，而出血、死亡等并发症发生无明显差异，但因药物蓄积效应，对于Child-PughC级甚至B级患者应慎用DOACs。出血是抗凝治疗的主要禁忌和并发症，对PLT低于50x109/l的患者,采取减少LMWH40%剂量的策略，其抗凝疗效相当；针对依诺肝素临床研究也证实多次小剂量与单次较大剂量用药相比出血风险更低。关于预防性抗凝证据方面，一项Meta分析显示预防性抗凝能显著降低PVT发生风险，且华法林与阿司匹林相比预防效果相当。上述研究为抗凝治疗作为PVT防治重要手段提供证据，但PVT患者抗凝疗效受肝病严重程度、PVT程度与范围、血栓形成时间、开始治疗时间等多因素影响，基于这些指标构建抗凝疗效预测模型可为临床医生在抗凝之前评估预后提供重要帮助。.TIPS:TIPS是在肝静脉和门静脉之间的肝实质内建立分流，主要通过提高门静脉血流速度以增加局部冲刷作用，部分缓解门静脉压力，延缓PVT形成甚至实现门静脉再通。随着TIPS技术成熟，使其在肝硬化PVT患者安全性和有效性得到了保证，能有效降低血栓负荷，且与抗凝药物联合能有效减少PVT复发。PVT的程度和范围直接影响TIPS成功与否，但PVT并不影响肝硬化患者TIPS术后死亡风险、临床复发、分流功能障碍等,BavenoVII共识指出经抗凝治疗未再通者,尤以计划行肝移植者推荐术前采取TIPS治疗。.溶栓治疗：溶栓治疗是血栓性疾病主要治疗手段之一，但由于肝硬化患者特殊凝血状态，溶栓出血风险较高。2020年《肝硬化门静脉血栓管理专家共识》对肝硬化合并PVT患者溶栓治疗推荐持慎重态度,建议权衡利弊，综合评估溶栓治疗的