髓过氧化物酶

髓过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）又称过氧化物酶，是一种重要的含铁溶酶体，存在于髓系细胞（主要是中性粒细胞和单核细胞）的嗜苯胺蓝颗粒中，是髓细胞的特异性标志，随着对MPO研究的深入，人们发现MPO基因多态性导致个体对一些疾病易感性的差异，与人类多种疾病的发生、发展密切相关，因此越来越受到国内外学者的重视。髓过氧化物酶MPO研究MPO的结构髓过氧化物酶（MPO）是由中性粒细胞、单核细胞和某些组织的巨噬细胞分泌的含血红素辅基的血红素蛋白酶，是血红素过氧化物酶超家族成员之一。MPO是I相代谢酶。每个酶分子有两个铁素基团，顺磁共振波谱表明血红素中的铁是在甲酰基血红素部分。MPO的合成是粒细胞进入循环之前在骨髓内合成并贮存于嗜天青颗粒内， 外界刺激可导致中性粒细胞聚集，释放髓过氧化物酶（MPO）。在成熟的粒细胞中，MPO是含量最丰富的糖蛋白，约占外周血多形核中性粒细胞（PMNs）内总蛋白质含量的5%，血液中95%的MPO来源于PMNs。MPO的相对分子质量为150X103，是由2个亚单位聚合而成的二聚体，每个亚单位又由一条重链（a链，相对分子质量约60X103）和一条轻链（P链，相对分子质量约15X103）所构成。2个亚单位在a链处由1个二硫键相连。重链具有亚铁卟琳基团，说明 MPO是铁依赖性的。MPO以3种亚形存在于髓系细胞中，分别为MPOI、II、III。3种亚型主要是重链有差异，轻链的差异较小，导致它们在相对分子质量及疏水性等方面不同，3种亚型在功能上的差异还不明确，有待进一步研究。MPO基因及其多态性人髓过氧化物酶基因位于染色体 17q23?q24，含有12个外显子和11个内含子，长约14638bp，调控其基因表达的是生长因子。MPO的mRNA在早幼粒细胞的表达水平最高，其次是原始粒细胞、幼稚和原始单核细胞；当细胞分化到成熟时期，MPO基因表达水平迅速下降。现已知MPO基因首先表达的是一条相对分子质量为89X103的前体蛋白（precursorprotein），经过翻译后加工，切割成a和P两种亚基，再聚合为成熟的MPO分子，加上糖链，最后形成有功能的MPO。MPO在基因表达过程中存在的缺陷，造成MPO基因DNA序列发生改变，影响其活力。MPO基因的多态性影响其基因的转录和表达，对机体的疾病易感性有一定的影响。Chevrier等发现了外显子11处和启动子区域的V53F、A332V、I642L和IVS11?2A-C4个新的基因多态性位点，它们的作用与功能需要进一步研究。Piedrafita等研究发现与疾病有关的位点有5个：463G/A，R569W，Y173C，M251T和外显子9的碱基缺失。目前研究最多的是MPO基因启动子区第463位核苷酸G/A的突变，该位点位于SP1转录因子识别结合的顺式作用元件中，内含4个Alu重复序列。G/A的突变导致位于Alu反应元件的SP1转录因子结合位点消失，从而使MPO转录水平显著下降。也有报道发现外显子10的密码子569存在C被T替代，使CGG-TGG，导致遗传性MPO缺陷性疾病。还有研究报道在MPO基因129位点存在G被A取代，使MPO基因的表达水平显著降低。另外，据有关文献报道，MPO基因463A等位基因与一些癌症的风险降低相关。

MPO的生物学作用MPO是中性粒细胞的功能标志和激活标志，其水平及活性变化代表着嗜中性多形核白细胞(PMN)的功能和活性状态。纯化的人MPO活性为25〜35IU/mg，水溶性好，底物H2O2浓度＞0.8mmol时酶受抑制，酶反应最佳pH为4.5〜5.5，当pHN10，或^2时酶失活。MPO的主要功能是在吞噬细胞内杀灭微生物，利用过氧化氢和氯离子产生次氯酸盐，并形成具有氧化能力的自由基。构成MPO-H2O2-卤素系统。许多研究发现，MPO不仅能杀灭吞噬于细胞内的微生物，而且可释放到细胞外，破坏多种靶物质，如肿瘤细胞、血小板、NK细胞、原虫、毒素等，对机体产生和调节炎症反应等多方面发挥作用。然而，在特定条件下，MPO催化反应生成过量的氧化剂(HOCl、3-氯化酪氨酸、酪氨酰基、硝基酪氨酸等)，超过局部抗氧化剂的防御反应时，就会导致氧化应激和氧化性组织损伤。MPO还参与调节炎症反应的许多过程，MPO缺陷的中性粒细胞因过量的注入炎症部位而发生氧化反应，大量的超氧化物和氧化物形成，造成炎症部位组织细胞损伤。此外还有学者发现MPO能与DNA牢固结合形成复合物，有效保护DNA防止其在氧化过程中受损，从而保证髓系细胞的正常分化成熟及功能。髓过氧化物酶(MPO)与相关疾病MPO与心血管疾病1.1MPO与冠状动脉疾病。冠心病是心血管系统中最常见的疾病，而动脉粥样硬化(AS)又是形成冠心病的重要病理基础。AS发病过程中通常出现氧化低密度脂蛋白，进而巨噬细胞吞噬脂质变成泡沫细胞，泡沫细胞的形成在AS的发生机制中起关键作用。研究发现MPO有促进AS病变形成的作用，MPO通过产生自由基和多种反应性物质，促进斑块形成和不稳定性增加，加速AS进展，进而引起多种并发症如急性冠脉综合征(ACS)。研究发现，MPO缺陷的个体罹患心血管疾病的危险性明显下降。MPO水平的升高不仅与患冠状动脉疾病易感性相关，还可以预测早期患心肌梗死的危险性。1.2MPO与急性冠脉综合征(ACS).MPO促进ACS病变形成，并影响粥样斑块的稳定性，通过增大氧化应激而引起ACS。目前的研究表明，MPO是预测ACS患者发生不良心血管事件的一个新的预测因子，特别是在肌钙蛋白T(TnT)水平较低的患者，MPO能够识别那些将来发生心血管事件危险性较高的患者。MPO与肿瘤2.1MPO与肺癌在肺部受微生物侵袭、职业暴露以及吸烟时，MPO会随中性粒细胞的聚集释放到炎症部位。MPO可代谢激活多种与肺癌有关的环境致癌物，能将前致癌物如多环芳烃类的苯并芘(BaP)转化成具有高度反应性和致癌性的活性产物二醇环氧化苯并芘(BPDE)，BPDE能与DNA形成加合物并导致姐妹染色体互换，从而导致肺癌。

2.2MPO与白血病白血病是累及造血干细胞的造血系统恶性肿瘤，其病因尚不完全清楚。MPO与地方性神中毒3.1近年来，随着分子生物学领域的不断发展，发现MPO在神中毒所致皮肤病变的发生发展中起着重要作用。MPO目前被研究者认为可能是神中毒新发现的一种易感标志物，将在慢性神中毒的早期诊断和危险评估中具有重要的意义，但国内就这方面的研究还没有涉及到，国外对其深入的影响机制的研究也不是很多，因此还很难在现有的研究基础上建立起神中毒易感性与MPO及其多态性的明确关系，还需要进一步的研究证实。MPO与其他疾病4.1MPO在现阶段的研究也确定了它在疾病早期诊断与危险评估中具有重要的意义。MPO通过不同的途径可导致某些疾病，