血清学ABC法联合内镜筛查早期胃癌多中心临床研究课件

《血清学ABC法联合内镜筛查早期胃癌多中心临床研究》国家消化系疾病临床研究中心（上海）国家科技支撑计划（2015BAI13B08）

血清胃功能临床解读培训

血清胃功能的生理学背景

血清胃功能的临床运用主要内容血清胃功能的生理学背景主要内容一、血清胃功能概述

胃功能，又称GastroPanel®(GP)，是通过检测血清胃泌素17（G-17）、胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ（PGⅠ、Ⅱ）、幽门螺杆菌（H.p）抗体含量并加以综合分析从而辅助诊断胃黏膜疾病的方法，其核心指标为G-17，是一项无创、无痛、安全、经济的胃病检测方法。该技术由芬兰必欧瀚集团（BiohitOyj，Finland）发明，拥有中国及国际发明专利，其产品通过美国FDA及欧盟CE认证。Page

4血清胃功能的生理学背景Page

4胃的生理分泌功能PGI由

胃体与胃底（近腹端）

的主细胞所分泌PGII由

胃底腺，贲门腺，幽门腺，Brunner腺（十二指肠）所分泌G-17由胃窦G细胞分泌胃酸由胃体壁细胞分泌仅由胃窦G细胞产生，其作用主要促进胃酸分泌，在外周循环血中有分布胃蛋白酶原是胃蛋白酶的前体，在pH值<5时转化为胃蛋白酶，但仍有约1%的量进入血液循环系统。Page

5血清胃功能的生理学背景二、胃泌素-17（G-17）胃泌素（gastrins）研究历史1905年，英国剑桥大学的生理学家

Edkins发现

合成和分泌部位：胃窦G细胞DNA片段：17号染色体g区，4.1kb，编码101个氨基酸组成：前胃泌素原（

preprogastrin

）

前胃泌素（progastrin）甘氨酸延伸型胃泌素（glycineextendedgastrin，G-Gly），包括G-Gly34和G-Gly17成熟胃泌素（amidated

gastrin）：包括G-34和

G-17（80-90%）Page

6血清胃功能的生理学背景Page

6二、胃泌素-17（G-17）胃泌素的生理功能：刺激胃酸分泌营养胃肠道上皮细胞、促进细胞增殖与分化Page

7血清胃功能的生理学背景Page

7食物或PH值升高刺激G-17释放刺激胃酸分泌PH值降低抑制G-17释放胃泌素17与胃酸成负反馈机制Page8G-17由胃窦G细胞分泌，与胃酸存在严格的负反馈机制，胃窦正常时此机制可维持胃酸分泌的动态平衡；但在胃窦萎缩时，此机制失灵。血清胃功能的生理学背景Page8二、胃蛋白酶原（pepsinogen,PG）胃蛋白酶的无活性前体。在pH值<5时转化为胃蛋白酶，但

仍有约1%的量进入血液循环系统。PGⅠ：由胃底腺的主细胞和颈粘液细胞分泌。

PGⅡ：除了胃底腺，胃窦幽门腺和近端十二指肠Brunner腺也能分泌。PGR：PGI与PGII比值。

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9血清胃功能的生理学背景Page

9

血清胃功能的临床运用主要内容胃病诊断方法胃镜+活检血清检测症状+体征目前常用胃病诊断方法对于胃功能和胃病的非侵入性诊断来说，最重要的是了解胃的生理活动机制。

GastroPanel®

基于对胃生理活动全面检测来反应胃功能状态。Page

11血清胃功能的临床运用

内镜精检.非侵入性诊断方法一.早期胃癌筛查血清胃功能的临床运用Page

12用于诊断萎缩性胃炎慢性萎缩性胃炎是一种癌前疾病。胃泌素-17联合胃蛋白酶原血清学检测，对诊断慢性萎缩性胃炎有很好的准确度。在欧洲，用GastroPanel诊断萎缩性胃炎的敏感度和特异度可达到80%以上。

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13血清胃功能的临床运用一.早期胃癌筛查Väänänen,etal.EurJGastroenterolHepatol,2003,15(8)Page

13正常胃黏膜慢性胃炎萎缩性胃炎肠上皮化生异型增生肠型胃癌胃体胃窦Page

14Correa’s胃癌发生多步骤假说G-17低PGI,PGI/PGII比值低血清胃功能的临床运用胃泌素17与胃癌

现有研究已证实胃癌患者存在一定程度的高胃泌素血症，其对癌细胞的生长和恶性转化有一定影响，胃泌素17可促进其他高危因素（如H.p感染）引起的胃癌，并在胃癌进展过程中起重要作用：可促进胃癌细胞增殖复制可促进胃癌细胞浸润转移可抑制胃癌细胞凋亡Page

15血清胃功能的临床运用一.早期胃癌筛查Page

15血清胃功能的临床运用胃泌素在癌变过程中的作用Page16血清胃功能的临床运用胃癌发展过程（高G-17分泌）理解图示胃炎正常胃粘膜胃体严重萎缩H.p感染G-17↓G-17↓↓PGR↓G-17↑PGR↓↓G-17↑↑PGR↓↓G-17NPGNG-17↑PG↑

胃窦严重萎缩胃窦萎缩伴增生胃窦萎缩早癌胃体萎缩Page17血清胃功能的临床运用胃癌发展过程（低G-17分泌）理解图示胃炎正常胃粘膜胃窦严重萎缩H.p感染G-17↓G-17↓↓PGR↓↓G-17↓↓PGR↓↓H.p通常定植于胃窦部G-17NPGNG-17↑PG↑

胃酸水平极低早癌胃窦萎缩严重全胃萎缩Page18高胃泌素血症，是胃癌危险因素

德国病例对照研究：

胃癌组、对照组各337例，检测S-G、CagA、IL-8等

结果：多数胃癌患者G-17升高，cut-off=38.88PM前瞻性研究：

纳入101601病例，平均随访11.9年，发生230例胃癌结果：高胃泌素17、低PGR是胃癌的高危预警Page

19血清胃功能的临床运用一.早期胃癌筛查Konturek.ScandJGastroenterol2002;Hansen.Gut2007Page

19胃蛋白酶原法（PG法）PGI、PGR降低，提示胃粘膜萎缩，预测癌变风险，

被誉为“血清学活检”PG法用于胃癌筛查，已被多部共识意见推荐：2008年亚太胃癌预防共识意见2014年中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见Page

20血清胃功能的临床运用一.早期胃癌筛查FockKM.JGastroenterol

Hepatol2008;中华消化内镜杂志2014Page

20

由中华医学会消化学分会、中国抗癌协会肿瘤内镜专业委员会组织国内外专家40余人共同编写的《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见（2014年，长沙）》

中华消化内镜杂志，2014年7月,第31卷第7期

胃肠病学，2014年7月，第19卷第7期华消化杂志，2014年7月，第34卷第7期.Page

21血清胃功能的临床运用胃蛋白酶原法（PG法）病例对照研究：日本，纳入5113例

结果：PGI＜70ng/ml且PGR＜3（cutoff值）SE:73.9%SP:72.7%PPV:2.94%NPV:99.6%前瞻性研究：纳入2446病例，随访14年结果：PG强阳性组，即“PG＜30ng/ml且PR＜2”，其胃癌风险是PG阴性的4倍。Page

22血清胃功能的临床运用一.早期胃癌筛查KitaharaF.Gut1999;OishiY.AmJEpidemiol2006Page

22胃蛋白酶原法（PG法）Meta分析：27项筛查研究+15项病例对照研究以“PGI＜70ug/L且PGR＜3”为标准结果：SE：77%PPV：0.77-1.25%NPV：99.08-99.9%Page

23血清胃功能的临床运用一.早期胃癌筛查MikiK.GastricCancer2006Page

23ABC法：PG+Hp抗体Page

24血清胃功能的临床运用一.早期胃癌筛查PG评估胃癌发生风险Hp抗体A组B组C组D组Hp-++-PG--++MikiK.ProcJpn

AcadSerBPhysBiol

Sci2011胃癌风险递增Page

24ABC法Page

25血清胃功能的临床运用一.早期胃癌筛查日本的一项前瞻性研究：分组(9293例)A组：PG(-)HP(-)B组：PG(-)HP(+)C组：PG(+)HP(+)D组：PG(+)HP(-)随访4.7年胃癌OR值7(0.04%)1.06(0.06%)1.118(0.35%)6.012(0.60%)8.2WatabeH.Gut2005Page

25010203从1991年起，日本开始应用血清胃蛋白酶原检测法对无症状中年人群进行长期的胃癌早筛胃蛋白酶原检测人数：101892实际接受内镜检查人数：13789检出罹患胃癌患者：1250480％处于胃癌早期建议进行后续内镜检查：20%Page

261991年到2005年(15年期间)血清胃功能的临床运用MikiK.etal:DigestiveEndoscopy日本经验Page

26日本通过10年纵向研究报道：用PGI≤70ug/L和PGI/PGⅡ≤3.0作为临界点值筛选通过级联发生的胃癌是一个可靠的方法，目前是日本筛选早期胃癌共识。不同文献报道该方案筛选早期胃癌总体特异性在60%~70%左右，有待提高。目前这一方案在日本得到广泛应用，日本早期胃癌筛查率可达70%以上。但该方案阳性预测值只有1.4%，不适合中国人群普查。123Page

27血清胃功能的临床运用早期无创胃癌筛查现状及劣势Page

27血清胃功能的临床运用日本ABC法不适用于我国早癌筛查项目的背景之一与日本、韩国胃癌好发部位不同，中国胃癌高发部位依次为胃窦部58%，贲门部20%，胃体部15%，其他部位7%。-《内科学》第8版。人民卫生出版社Page

28Page

28新ABC法：G-17联合PGPage

29血清胃功能的临床运用一.早期胃癌筛查G-17(+)：G-17≤1pmol/L或G-17≥15pmol/LPG（+）：PGⅠ≤70ng/ml且PGⅠ/PGⅡ≤7.0A组B组C组G-17-+-+PG--++胃癌风险递增Väänänen.EurJGastroenterol

Hepatol2003Page

29新ABC法来源日本病例对照研究：

早癌组：114例，对照组：178例

血清学胃体萎缩：PGI＜70ng/ml和PGR＜3

血清学胃窦萎缩：G-17＜1PM

结果：血清PG和G-17都时，癌变风险最大，OR值为26.9。Page

30血清胃功能的临床运用一.早期胃癌筛查Kikuchi,etal.TohokuJExp

Med.2011,223(1)

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30新ABC法来源病例对照研究：

早癌组：53例，对照组：75例结果表明：若以PGI小于45ng/ml和G-17大于60pg/nl为截断

值，诊断胃癌的敏感度和特异度分别为83%和68%。

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31血清胃功能的临床运用一.早期胃癌筛查Akiko，etal。IntJCancer,2005Page

3101PGI联合高G-17筛选早期胃癌02低G-17血症亦可用于筛选早期胃癌03日本和美国在53例早期胃癌患者以及75例对照人群研究发现PGⅠ≤45ug/L，G-17>28pmol/L筛选方案较单独高G-17特异性有所提高，达到68%。上海仁济医院在胃癌组141例，77例对照人群研究亦发现胃癌组的G-17水平远高于对照组，cut-off值为14.61pmol/L，其敏感性和特异性均达到70%以上。2011年日本一项对122例早期胃癌患者和178例对照人群研究发现：

G-17≤1pmol/L联合PGI≤70ug/L和PGI/PGⅡ≤3.0检测早期胃癌，其特异性达到98.9%，但敏感性非常低（12.3%，因为高G-17血症病例没有纳入统计）。总结

PGⅠ≤70ug/L和PGⅠ/PGⅡ≤7.0联合G-17值显著上调或下调做为胃癌筛选方案。血清胃功能的临床运用新ABC法来源Page32（G-17≤1pmol/L或G-17≥15pmol/L）和PGⅠ≤70ug/L和PGⅠ/PGⅡ≤7.0国内界值参考来源袁媛教授针对中国大量胃癌高危人群样本筛查研究，明确提出中国人群胃癌筛查PGR值为7更可靠，并写入《中国早期胃癌筛查及内镜诊断共识意见》。同时日本文献已报道PGR值为3筛选胃癌存在漏检现象。上海仁济医院病例对照研究得出G-17筛查早期胃癌cut-off值为14.61pmol/L血清胃功能的临床运用新ABC法胃癌筛选方案Page33

I、胃癌患者高胃泌素17分泌机制随着胃窦萎缩的进展，胃窦G细胞数不断减少，理论来说G-17分泌应该是下降的，但是临床研究发现胃癌患者合并H.p感染能引起炎症介质和细胞因子的诱导与激化作用，均可刺激胃泌素基因的转录，从而促进G-17的合成与释放，所以H.p感染引起的胃癌患者，G-17实际分泌是增加的。大量临床病理试验结果已证实：胃癌组织中存在大量胃泌素17分泌细胞，并且随着胃癌的进展，胃泌素17在胃癌组织中表达率呈上升趋势。血清胃功能的临床运用对新ABC法胃癌筛查方案的补充说明Page

34Page

34在临床中，有些胃癌的PGI在正常范围，但并非表示胃黏膜分泌功能正常，原因解释如下：胃蛋白酶原通过胃内的酸作用变为胃蛋白酶，在萎缩性胃炎患者中，由于胃内胃酸缺乏，pH升高，使胃蛋白酶原转变为胃蛋白酶减少，从而在胃内造成蓄积。胃蛋白酶原的这一特点，造成胃癌时正常的“假象”，但PGR依然降低，提示胃癌风险。基于以上原因，在早期胃癌筛查中，G-17阳性且PGR阳性的患者可判断为胃癌高危人群（C组），建议进行胃镜精查。II、胃癌患者PGI值正常的“假象”分析血清胃功能的临床运用对新ABC法胃癌筛查方案的补充说明Page

35Page

35新ABC法优势

可以全面评估胃粘膜萎缩情况可以提高胃癌诊断与筛查的准确性Page

36血清胃功能的临床运用一.早期胃癌筛查Väänänen.EurJGastroenterol

Hepatol2003;ShiotaniA.IntJCancer2005GI7反映胃窦萎缩反映胃体萎缩PGIPage

36GERD风险提示：G-17≤1pmol/L，H.p阴性。低水平胃泌素G-17（＜1.0pmol/L）和高水平胃蛋白酶原PGI（>165ug/L）GERD患者极易患ERD(糜烂性食管炎)和Barett食管。在具有胃灼热感症状的GERD患者中，如果包括G-17在内的GastroPanel®生物标志物正常，则判断为NERD（非糜烂性反流病）GastroPanel®检查有助于对具有并发症危险的有症状及无症状GERD患者进行判断，因此可以提高GERD患者诊断的准确率血清胃功能的临床运用二.反流性食管炎：诊断Page

37非糜烂性食管反流病（NERD)烧心和胃镜结果正常食管异常酸暴露(GERD)G17=0.6±0.8pmol/L(N=14)胃酸导致的烧心(敏感性食管)G17=0.5±0.4pmol/L(N=7)食管正常酸暴露G17=4.2±1.8pmol/L(N=20)弱酸导致的功能性烧心G17=6.1±2.7pmo