肝癌综合治疗课件

肝癌综合治疗6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯肝癌综合治疗肝癌综合治疗6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯肝癌的综合治疗

MultidisciplinaryStrategiestoManagementofHCC复旦大学肝癌研究所背景绝大多数（80-90％）的HCC合并肝硬化HCC治疗策略应考虑对肿瘤作用，并避免肝功能损害HCC的分期系统也应同时考虑肿瘤因素，和肝功能损害的严重性至今尚未有公认的HCC的分期系统肝癌的BCLC分期系统目前在西方国家应用较广，对治疗有指导意义。《数学课程标准》指出：要让学生了解数学的价值，提高学习数学的兴趣，增强学好数学的信心，养成良好的学习习惯，具有初步的创新意识和实事求是的科学态度.对于小学生来说，影响数学学习的因素特别多，但关键因素是学习动力.学习动力是学习成功的第一要素.俗语说得好：“火车跑得快，全靠车头带.”这说明学习动力犹如机器的发动机.它既包括学习目的、学习动机、学习兴趣、学习态度和学习方法等主观因素，也包括数学学科自身比较抽象的特点，以及家庭环境、学校教育和社会环境等客观因素.培养学生数学学习动力是对学生进行素质教育的核心内容之一，能调动学生学习的积极性，挖掘学生学习的潜能，调节学生学习活动的作用.学习过程是综合性的人体活动过程.激发学生学习数学动力训练是系统工程，涉及生理、心理、思想、文化、行为、环境等多项领域.目前，学习动力这一教育心理学范畴研究越来越受到人们的重视，在实践和理论研究上已经取得了一定的进展.但这种进展多在心理学的理论方面，在教学实际中却存在着理论与教学实际相脱节的现象，导致丰富的理论依据不能很好地应用到教学之中.作为一名数学教育工作者，应该认真研究数学学科特点及学生的生理特点，依托课堂教学，帮助学生快速启动数学学习意愿，提升学习动力，养成自主学习数学的习惯.本文从学生心理动力和生理动力的角度出发，主要寻找培养学生数学学习动力的有效途径，激发学生数学学习兴趣的有效策略，让学生在数学学习中认识自我、管理自我、激发自我、体验自我，从而使学生形成持久、稳定的数学学习动力体系.1.沟通交流初步诊断，度身个体制订方案教师首先要对班级学生进行数学学科的喜爱程度、学业水平、作业状况、数学能力进行谈话式调查和问卷式调查，了解每名学生的实际情况，在初步分析、诊断的基础上，制定切实可行的研究方案，以便在数学教学中有针对性的对学生进行高效指导.2.心理疏导激发潜能，正信念带来强动力数学学科由于其较强的抽象性和逻辑思维，课堂教学氛围比较宁静，这与小学生活泼好动的天性相悖.从生理学视觉来看，课堂情绪也影响学生的学习动力.当一个人怀着快乐的情绪学习时，此时大脑细胞处于兴奋状态，并大量分泌记忆物质，这有利于促进学生课堂学习.当一个人怀着痛苦的情绪学习时，此时大脑细胞处于抑制状态，会产生肌肉绷紧、心跳加快、血管收缩现象.人需要不停地动来缓解身体的压力，这也是学生走神多动、惧怕上数学课的原因.由此可见，情绪是有能量的.正面情绪传递正能量，负面情绪传递负能量.为了让学生在上课伊始就快速主动地参与数学课堂的学习，教师应用课堂教学中的激情去点燃学生学习的热情，采用心理暗示的方法，唤醒学生内心深处学习数学的潜意识，如让学生闭上眼睛，深呼吸，默念我喜欢数学，我数学很棒，或者听《我真的很不错》这类的励志歌曲，引导学生树立学好数学的正信念，激发学生数学学习动力，由于这些课堂环节没有涉及数学知识本身，一些数学成绩不好的学生也能很快进入数学学习角色，由数学课上无心的旁观者转变为主动的参与者.这看似与数学无关的活动能帮助学生突破自己原有的心理高度，摒除自卑心理，消除畏难情绪，增强学好数学的信心，强力推动学生走进数学王国，领略数学学习的静态美.3.目标定位行为跟进，课堂指导技能提速为了增强学生数学学习的主动性，消除数学学习中的障碍，在课堂上要明确学习目标，注重学法指导，如教学“小数乘小数”一课时，先让学生预习例题，再让学生交流计算方法，教师相机点拨，最后引导学生把小数乘小数的计算方法与小数与整数相乘的计算方法进行比较，看有什么发现.有学生说：“它们都要先按整数乘法算出积是多少，不同的是，小数与整数相乘，点小数点的时候，只要看一个因数就可以了；小数乘小数，点小数点的时候，两个因数都要看，要看两个因数中一共有几位小数.”还有的学生发现：“我觉得点小数点的方法可以看成一样的.”教师顺势总结：小数乘小数计算方法同样适用小数与整数相乘，小数乘小数和小数与整数相乘统称为小数乘法.在跟进的练习中，注重生生之间互动，充分展示学生的计算才能.如我当检察官：让学生在计算练习中互查互纠，找出错误的原因；我来当老师：同桌互相出题、做题、评价；谁是计算大王：看谁既有速度又有正确率.让学生不但学会了小数乘法的计算方法，还知道自己是怎样学会计算的；既激发了学生的计算兴趣，也培养了学生的计算能力，数学学习技能得到提速.4.掌握数学学科规律，探索创造激发动力科学的学习方法将使学习者的才能得到充分的发挥，越学越有灵感.给学习者带来高效率和乐趣.找不到方法不但有挫折感，而且会自我否定，学习效能感低下.如果找对了方法，数学学习的难度系数会大大降低.荷兰著名的数学教育家弗赖登塔尔强调：“学习数学的唯一正确方法是实行‘再创造’，也就是学生本人把要学的东西发现或创造出来，教师的任务是帮助学生进行这种再创造的工作，而不是把现成的知识灌输给学生.”这说明了数学学科的知识，学生必须经过自己的探索、创造来实现，即要循序渐进，融会贯通，触类旁通，举一反三.如在学习“平行四边形面积计算公式”时，学生通过剪、移，把平行四边形转化成长方形求出面积，在学生进行数学操作的过程中，学会了用转化的数学学习方法来解决问题，再学习三角形、梯形面积计算公式时，学生通过剪、移等转化的方法，问题就迎刃而解.学生在学会转化的方法同时也会发现数学学习本身就非常有意义.5.搭建平台开展活动，人人参与体验快乐营造愉悦和谐的数学课堂氛围，留出课堂时空，搭建平台开展多项数学活动，如“数学游戏”、“数学知识竞赛”、“数学家的故事”演讲会、“七巧板拼图大赛”等，并建立数学社团、数学交流QQ群，让学生在一系列的数学活动中感受学习数学的价值，让学生在学习中不畏难，不自卑，舒张个性，学有激情，从内心深处感受到数学学习是如此简单、如此快乐，把数学学习看作自己成长的需要.在初中体育教学中，激发学生的学习兴趣，调动学生的主动参与性是教师课堂教学的主要目标。新课程改革实施以来，体育教师面对新的教学理论和教学方法，或会有些许的无所适从。但是，国家要发展，社会要进步，必须要进行改革，教育体制的改革亦是如此。因此，对于初中体育教师来讲，应当摒弃传统落后的教学模式，将培养学生的主体性纳入到课堂教学的目标中来，将课堂还给学生，给学生一个自由翱翔的天空。一、改变传统落后的课堂教学模式要加强主体参与模式在初中体育教学中的应用，教师需要对传统的初中体育教学模式进行突破。教师要引导学生在初中体育教学活动中进行自主学习与锻炼，使学生的独立思考能力在体育学习中得到提高。教师要改变传统的初中体育设计理论，不再将自己作为教学活动中的主体，而是将课堂的重心转移到学生身上。教师要引导学生积极地进行学习与锻炼，激发学生的体育学习能力。教师不得在课堂上引导学生进行机械与重复地练习，要学会对学生进行启迪，使学生在初中体育活动中具有更高的自主性。比如，在学习跳高的时候，在传统的初中体育活动中，教师会先对跳高的动作技巧进行讲解，利用示范让学生对跳高动作有一定的了解。之后，在教师的监督下，学生要对教师完成过的动作进行机械化练习。这样的教学活动是不尽合理的，无法使学生成为体育活动中的参与主体。教师要让学生自主进行跳高动作的摸索，给学生自由，让学生的主观能动性得到发挥，使学生认识到自己在初中体育课堂中的主人翁地位。这样的主体参与模式应用，会使学生建立起正确的体育学习观。二、营造愉快的学习环境一个轻松与愉快的学习环境对学生的体育学习积极性提高有重要的作用。初中体育教学的过程，就是教师与学生共同配合的学习过程。在初中体育课堂中，教师引导学生对体育知识进行认知与学习。许多初中体育教师对初中体育课堂的控制力度较大，使得大多数学生成为了自己的观众，体育学习的氛围过于死板。要加强主体参与模式的应用，教师要为初中学生建立起一个相对宽松的学习环境，使学生更好地融入到体育学习活动中。在初中体育教学中，教师在进行教学活动的选择时，要多考虑学生的意见，选择学生喜爱的学习方式，才能使学生的体育学习效率更高，从而使学生对体育的喜爱之情得到调动。比如，在学习篮球的时候，教师可以为学生设计不同的学习活动，像游戏学习法、比赛学习法等。教师将可以在课堂中开展的学习模式进行阐述，让学生进行自主选择。教师要尊重学生的意见，使学生成为初中体育课堂的主人，促进学生学习积极性的提高。比如学生选择了比赛学习法，教师就可以将学生分为不同的小组，在体育课堂中开展小组赛，让学生有一种亲临赛场的感觉，使学生在既轻松又紧张的比赛学习中，提高篮球技能。这样的教学模式便于学生接受，有利于学生主体地位的提高。三、形成以人为本的教学理念以人为本的思想是当代教育思想的重要组成部分，教师要在初中体育教学中应用主体参与模式，就要对学生的主体地位进行。在肯定学生的主体学习地位时，教师需要对自己的角色进行重新定位。传统的教师定位不能满足主体参与模式应用的需求，教师不能再将自己作为体育教学活动中的主体。教师要认识到自己与学生之间的平等关系，教师是初中体育课堂的组织者与引导者，是学生体育学习路上的指路人。在初中体育教学实践中，教师要降低自己的威严，引导学生进行体育学习，使自己的教学行为为学生体育能力的提高而服务。在初中体育教学实践中，教师要多与学生进行交流，多倾听学生的体育学习心声。教师要对学生多进行引导，进行积极地评价，引导学生建立起体育学习的自信心。在长跑教学中，许多学生面对较长的距离，不想开展长跑练习。作为体育教学的引导者与组织者，教师需要对学生进行鼓励。例如，教师可以对学生说：“人生就像一场旅途，这场旅途中充满了挑战。而长跑训练只是体育学习中一个小小的挑战，我们迎头赶上，胜利者就我们。”教师利用语言上的鼓励使学生参与到体育活动中，加强学生的主体参与度，有利于初中体育教学效率的提高。四、充分重视学生的主体地位在新课程标准中，教师需要对体育知识与能力、态度之间的关系进行重新认识，以学生的全面发展为初中体育的教学目标。加强学生主体地位的肯定，是进行主体参与模式应用的重要实践。加强学生主体地位的肯定，教师要利用全体参与的教学方法与活动，引导学生全员参与到体育学习中来。比如在学习接力的时候，教师可以放手让学生进行自主学习。教师作为课堂中的观众，让学生进行自由结组，自主进行学习伙伴的选择，利用他们喜爱的方法开展接力练习。学生成为体育教学中的小老师，这对学生的学习兴趣来讲是一种激发，更是对学生主体地位的一种肯定。教师需要对学生的自主学习活动进行规范，保护课堂的秩序，在应用主体参与模式的同时，加强体育教学活动的规范性。综上所述，在初中体育教学中利用主体参与模式，对学生主体地位的肯定有着积极的意义。以人为本是初中体育教学改革的重点，教师要以学生的发展作为繁体地，引导学生的主体意识在初中体育活动中得到发挥。主体参与模式是对学生学习思想与学习需求的尊重，加强主体参与模式的应用，有利于当代初中学生体育学习热情的提高。希望当代初中体育教育工作者正确利用主?w参与模式，使初中体育课堂成为初中学生的乐园。肝癌的综合治疗

MultidisciplinaryStrategiestoManagementofHCC复旦大学肝癌研究所背景绝大多数（80-90％）的HCC合并肝硬化HCC治疗策略应考虑对肿瘤作用，并避免肝功能损害HCC的分期系统也应同时考虑肿瘤因素，和肝功能损害的严重性至今尚未有公认的HCC的分期系统肝癌的BCLC分期系统目前在西方国家应用较广，对治疗有指导意义。HCC的BCLC分期系统和治疗推荐LivertransplantPEI/RFCurativetreatmentsTACEHCCSingleIncreasedAssociated

diseasesNormalNoYesNoYesTerminal

stagePST0-2,Child-PughA-BMultinodular,PST0Portalinvasion,

N1,M1SorafenibPortalpressure/bilirubin3nodules≤3cmIntermediatestagePST>2,Child-PughCVeryearlystageSingle<2cmEarlystageSingleor3nodules

≤3cm,PST0AdvancedstagePortalinvasion,

N1,M1,PST1-2PST0,Child-PughAResectionSymptomatic(unlessLT)LlovetJM,etal.JNatlCancerInst.2008;100:698-711.

BruixJ,etal.Hepatology.2005;42:1208-1236.Surgicaltreatments:applicableoverallto30%ofHCCatfirstdiagnosisand

2%to5%ofrecurrentHCCHCC的BCLC分期系统和治疗LivertransplantPEI/RFTACEHCCSingleIncreasedAssociated

diseasesNormalNoYesNoYesTerminal

stagePST0-2,Child-PughA-BMultinodular,PST0Portalinvasion,

N1,M1SorafenibPortalpressure/bilirubin3nodules≤3cmIntermediatestagePST>2,Child-PughCVeryearlystageSingle<2cmEarlystageSingleor3nodules

≤3cm,PST0AdvancedstagePortalinvasion,

N1,M1,PST1-2PST0,Child-PughAResectionSymptomatic(unlessLT)20%Nonsurgicaltreatments:applicableoverallto50%ofHCCatfirstdiagnosisand50%to70%ofrecurrentHCC治疗的目的肿瘤缩小改善生命质量延长生存QALYHCC治疗选择早期HCC外科切除（肝部分切除）肝移植经皮毁损（PEI，RFA，HIFU，冷冻，微波）进展期HCCTACE系统治疗（化疗）新治疗（分子靶向，放疗…）早期肝癌早期HCC的手术切除根治？根治术后5年生存率：50-70％术后5年复发率：60-80％问题：如何达到根治？如何降低复发？Pre-operativeTACE+ResectionDownstagingresection：术后5年生存率≈小肝癌 肝动脉插管＋结扎/TACE/Chemotherapy？减小瘤体：手术简单，且控制微小病灶减少血供：手术安全减少术中播散Zhou2009AnnSurg2009;249:195–202Pre-operativeTACERisk：可切除－－不可切除对肝功能差的病人：进一步损害肝功能Japan：RCT结果类似（SasakiA.EurJSurgOncol.2006;32:773–9.）肝移植术后复发（周俭教授）肝源等待：BridgeTreatmentsofHepatocellularCarcinomainCirrhoticPatientsSubmittedtoLiverTransplantation.DigDisSci(2008)53:2830–2831TACE:BridgetoOLTDoesnotimprovelong-termsurvival(gradeC).NoconvincingevidencethatTACEallowstoexpandthecurrentselectioncriteriaforOLT,northatTACEdecreasesdropoutratesonthewaitinglist(gradeC).TACEdoesnotincreasetheriskforpostoperativecomplications(gradeC).ThereisinsufficientevidencethatTACEoffersanybenefitwhenusedpriortoOLT,neitherforearlynorforadvancedHCC.Americanjournaloftransplantation2006;6(11):2644-50.局部毁损小肝癌：媲美于手术切除复发率值得担心小肝癌2.8cmPEIorRFA?

PEI

3y 5y

ChildA(survival3vs.5y.) 79% 47%ChildB(survival3vs.5y.) 63% 29%ChildC(survival3vs.5y.) 12% 0% AASLD2004:Leoncinietal.(n=104):

PEI RFATumordestruction 82% 98%2-ySurvival 96% 98%2-yRecurrence 32% 10%RFvsPEILocalablativetherapiesinHCC:percutaneousethanolinjectionandradiofrequencyablationRFAissuperiortoPEIfortreatingsmallHCCsurvivalafterPEIorRFAincomparisonwithsurgeryTACE+PEI/RFAsurvivalwasimprovedfurther.DigDis.2009;27(2):148-56.RF+PEI操作性的RFvsResectionAnnSurg2006;243:321–328)ChenMS.AnnSurg2006;243:321–328PuzzlePre-TACE+ResectionnousePre-TACE+RFimprovedRF=ResectionRadicalresection＋IFN-a

resection+IFNresectionOS:63.8months38.8monthsP=0.0003DFS:31.2months17.7monthsP=0.142SunHC.JCancerResClinOncol2006;132:458-65EvidenceofBenefitinTreatment

ofHCCTreatmentBenefitEvidenceSystemictherapiesSorafenibIncreasedsurvivalRandomizedtrial,meta-analysis,doubleblindedTamoxifenNobenefitRandomizedtrial,meta-analysis,doubleblindedChemotherapyNobenefitRandomizedtrial,meta-analysis,nonblindedIFNNobenefitRandomizedtrial,meta-analysis,nonblindedLlovetJM,etal.JNatlCancerInst.2008;100:698-711.PostadjuvantTACEPostadjuvantTACE进展期肝癌StagingStrategyandTreatmentforPatientsWithHCCLivertransplantPEI/RFCurativetreatmentsTACEHCCSingleIncreasedAssociated

diseasesNormalNoYesNoYesTerminal

stagePST0-2,Child-PughA-BMultinodular,PST0Portalinvasion,

N1,M1SorafenibPortalpressure/bilirubin3nodules≤3cmIntermediatestagePST>2,Child-PughCVeryearlystageSingle<2cmEarlystageSingleor3nodules

≤3cm,PST0AdvancedstagePortalinvasion,

N1,M1,PST1-2PST0,Child-PughAResectionSymptomatic(unlessLT)LlovetJM,etal.JNatlCancerInst.2008;100:698-711.

BruixJ,etal.Hepatology.2005;42:1208-1236.RCTs(50%)Mediansurvival:11-20mosApproved&InvestigationalNoncurativeAgentsforUnresectableHCCAASLD2005recommendationsChemoembolization(TACE)(withdoxorubicin,cisplatin,ormitomycin)isrecommendedasfirst-line,noncurativetherapyfornonsurgicalpatientswithlarge/multifocalHCCwhodonothavevascularinvasionorextrahepaticspread(andarenoteligibleforpercutaneousablation)(levelI)Tamoxifen,octreotide,antiandrogens,andhepaticarteryligation/embolizationarenotrecommended(levelI);otheroptionssuchasdrug-elutingbeads,radiolabelledyttriumglassbeads,radiolabelledlipiodol,orimmunotherapycannotberecommendedasstandardtherapyforadvancedHCCoutsideclinicaltrialsBruixJ,etal.Hepatology.2005;42:1208-1236.TACEIntra-arterialLocoregionalTherapyEstablishedTACERadioembolization:yttrium-90radioactivemicrospheresUndergoingclinicaltrialsDrug-elutingbeadsPrimaryTreatmentModalityUsedinKoreaTACE48.2%RFA1.5%Surgery11.2%Chemotherapy7.5%Radiotherapy2.1%Conservativetreatment29.5%N=1078Joong-WonPark,MD,NationalCancerCenter.Adaptedwithpermission.Chemoembolization:RandomizedTrials(NearlyIdenticalTechniques)TechniqueSurvival,%Year1Year2Year3TACE573126Supportivecare32113TechniqueSurvival,%Year1Year2TACE8263Supportivecare6327Llovetetal[2]:N=112withunresectableHCC,80%to90%HCVpositive,

5-cmtumors(~70%multifocal)Loetal[1]:N=80withnewlydiagnosedunresectableHCC,80%HBVpositive,7-cmtumors(60%multifocal)1.LoCM,etal.Hepatology.2002;35:1164-1171.

2.LlovetJM,etal.Lancet.2002;359:1734-1739.Chemoembolization:PredictorsofSurvivalLoetal[1]Absenceofpresentingsymptoms(ECOGPS<2)AbsenceofportalveinobstructionTumorsize(≤vs>5cm)Okudastage(IvsII)Llovetetal[2]Absenceofconstitutionalsyndrome(ECOGPS<2)LowserumbilirubinTreatmentresponse(modifiedWHOcriteria,>6months)1.LoCM,etal.Hepatology.2002;35:1164-1171.

2.LlovetJM,etal.Lancet.2002;359:1734-1739.LargestProspectiveStudyofTACEforUnresectableHCCtoDateN=8510patientsPrimaryendpoint:OSMultivariateanalysisconductedoffactorsaffectingsurvivalOSYear1:82%;Year3:47%;Year5:26%;Year7:16%OSbetterwithlesserdegreeofliverdamageFactorsaffectingsurvivalChild-PughstageTNMstage(OSbetterwithstageI,increasinglyworseprogressingtowardstageIV)Alpha-fetoproteinlevelTakayasuK,etal.Gastroenterology.2006;131:461-469.TACEvsSurgicalResection:ACase-ControlProspectiveStudyTechniqueSurvival,%Year1Year2Year3Year5TACE96805630Surgicalresection90807052N=182,~70%HBVpositive,99%OkudastageI,76%withtumors<3cmSurgerysuperiortoTACEfortumorssmallerthan2cmand/orCLIPstage0BUTfortumors>3cmand/orCLIPstage1-2,5-yearsurvivalidenticalforbothgroups(27%)MedianOS(P=.1529)Resection:65.1monthsTACE:50.4monthsLeeHS,etal.JClinOncol.2002;20:4459-4465.Chemoembolization:EfficacyBeforeTransplantation

Majorissue:dropoutrate(~20%)LowerinUSsinceadoptionofMELDcriteriaRoleofTACEControltumorandpreventprogressionShouldbeconsideredifwaitingtime>6monthsComplicationsfromTACE:rare(noincreasedrateofhepaticarterycomplications)RichardHM3rd,etal.Radiology.2000;214:775-779.GraziadeiIW,etal.LiverTranspl.2003;9:557-563.AlbaE,etal.AmJRoentgenol.2008;190:1341-1348.CanTACEBeUsedasaDeterminantofTumorBiology?

96consecutivepatientstreated

withTACE62exceededMilancriteria34meetingMilancriterialistedimmediately50patientstransplanted27exceededMilancriteriaOttoG,etal.LiverTranspl.2006;12:1260-1267.FunctionalDecompensation(n=1)PatientswithHCC;

age£65yearswithoutcontraindicationagainstLT

(n=96)Milancriteriafulfilled

(n=34)ListingTACEMilancriteriaexceeded

(n=62)6weeks6weeks6weeksTACEListing(n=34)WL(n=4)WL(n=1)Progress(n=6)Functionaldecompensation(n=5)Functionaldecompensation(n=1)Extrahepatic

disease(n=5)Stable 18Progress* 927LTStable 21Progress223LTTACERegressStableorprogress(n=23)RestagingOttoG,etal.LiverTranspl.2006;12:1260-1267.TransplantedAllpatientsTACEnonrespondersOverall5-yearsurvival:51.9%Highlysignificantdifferencein5-yearsurvivalbetweendownstaged(transplanted)patientsandpatientsnotrespondingtoTACE

(P<.0001)SurvivalcalculatedfromthebeginningofTACEtreatmentSurvival00.20.40.60.81.00365730109514601825Days80.9%51.9%0%ResponsetoTACEasaBiologicalSelectionCriterionforLTinHCCTACEnonrespondersTACErespondersOttoG,etal.LiverTranspl.2006;12:1260-1267.ResponsetoTACEasaBiologicalSelectionCriterionforLTinHCC0FreedomFromRecurrence00.20.40.60.81.0365730109514601825Days35.4%94.5%P=.0017AbsolutecontraindicationsChild-PughclassCdiseasePoorperformancestatus(ECOGPS>2)RelativecontraindicationExtrahepaticdisease(benefitunclear)FormercontraindicationPVTMinimizeembolizationandbemoreselectiveChemoembolization:IneligibilityCriteria32patientswithHCCandPVTMedianOS:10monthsChild-Pughscore:bestprognosticfactor(ie,moststronglyrelatedtosurvival)30-daymortality:0%NoevidenceofTACE-relatedhepaticinfarctionoracuteliverfailureSafety&EfficacyofTACEinPatientsWithUnresectableHCC&PVTGeorgiadesCS,etal.JVascIntervRadiol.2005;16:1653-1659.

Radioembolization:Useofintra-arteriallydeliveredyttrium-90microspheresemittinghigh-doseradiationforthetreatmentoflivertumorsYttrium-90microspheresAveragediameter:20-30µm

100%purebetaemitter(0.9367MeV)Physicalhalf-life:64.2hoursIrradiatestissuewithaveragepathlengthof2.5mm

(maximum:11mm)Intra-arterialRadioembolizationWithYttrium-90:RationaleandHistoryMurthyR,etal.BiomedImagingIntervJ.2006;3:e43.

ClinicalResponsetoYttrium-90MicrospheresOutcomeDancey

etal[1]

(N=20)Carretal[2]

(N=65)Geschwind

etal[3]

(N=80)Salem

etal[4]

(N=43)Responserate,%3947Mediansurvival378days

(>104Gy)OkudastageI649days628days24.4mosOkudastageII302days384days12.5mos1.DanceyJE,etal.JNuclMed.2000;41:1673-1681.2.CarrBI.LiverTranspl.2004;10(2suppl1):S107-S110.3.GeschwindJF,etal.Gastroenterology.2004;127(5suppl1):S194-S205.4.SalemR,etal.JVascIntervRadiol.2005;16:1627-1639.PhaseIIstudy:N=108(37withPVT,71withoutPVT)Stratifiedbytoxicity:Child-Pughscore(incirrhotics),dose,locationofPVTMediandose:134GyPartialresponserate:42%(WHO),70%(EASL)AdverseeventratehighestinpatientswithmainPVTandcirrhosisMediansurvival,mainPVT:260daysBranchPVT:370daysNoPVT:460daysYttrium-90RadiotherapyforHCCPatientsWithandWithoutPVTKulikLM,etal.Hepatology.2008;47:5-7.

LessonsLearnedPatientselectionGoodperformancestatus(ECOGPS<2)Totalbilirubin<2.0mg/dL(possibly<1.4mg/dL)Tumorburden<50%90YorTACE:Whichisbestfor

first-linetreatmentofHCC?27patientswithChild-PughAstagediseaseResponserate(assessedbyCT)at6

months:75%1-and2-yearsurvivalrates:92%and89%

Medianfollow-up:28

monthsVarelaM,etal.JHepatol.2007;46:474-481.Doxorubicinat

Serum(ng/mL)Doxorubicinat

Serum(ng/mL)DEB-TACEConventionalTACETimePostprocedureTimePostprocedure0200400600800100002004006008001000BL5mins20mins40mins60mins2hrs6hrs24hrs48hrs7daysBL5mins20mins40mins60mins2hrs6hrs24hrs48hrs7daysTACEWithDoxorubicin-ElutingBeads:EfficacyandPharmacokineticsCourtesyJean-FrancoisGeschwind,MD.65-Year-OldWoman,Child-PughBDisease,andLargeHCC:FirstTreatmentPosttreatment1:ResidualViableTumorPretreatmentPretreatmentandPosttreatment1CourtesyJean-FrancoisGeschwind,MD.SecondTreatmentCourtesyJean-FrancoisGeschwind,MD.UnderwentsuccessfulresectionTumorfree16monthsafterinitialtreatmentMRIPosttreatment2CourtesyJean-FrancoisGeschwind,MD.TACEacceptedastreatmentofchoiceforunresectable(nonablatable?)HCCProlongedsurvivalestablishedthroughrandomizedtrialsandprospectivestudiesBestvsgoodperformancestatus,Child-PughclassA-BRoleforyttrium-90microspheresGrowingrolefordoxorubicin-loadedbeads,pendingoutcomeofclinicaltrialsConclusionsChemotherapyChemo-immunotherapyRadiotherapyConclusionThereislackofeffectivetreatmentforpatientswithadvancedHCCNewtreatmentoptionsareneeded分子靶向TreatmentofAdvancedHCC

(BCLCStageC)AASLD2005recommendation:nostandardtherapy;patientsshouldenrollinarandomizedclinicaltrial[1]2008recommendation:sorafenibhasbecomethestandardofcareforadvancedHCC[2]ProlongsOSby3months[3]1-yearsurvival:44%[4]

1.BruixJ,etal.Hepatology.2005;42:1208-1236.

2.LlovetJM,etal.JHepatol.2008;48:S20-S37.

3.LlovetJ,etal.ASCO2007.AbstractLBA1.

4.LlovetJ,etal.NEnglJMed.2008;359:378-390.Intermediate/AdvancedHCC:

FutureDirections499trialsregisteredatforHCCasof

August21,2008,includingImprovingefficacyofRFandTACE(drug-elutingbeads)ExploringalternativetreatmentsforintermediateHCC(yttrium-90)Molecularlytargetedagentsincombinationregimens(advancedHCC)Molecularlytargetedagentsincombinationwithcurrentmodalities(early/intermediateHCC)ImprovingtumortargetingofchemotherapeuticagentsNewmoleculartargetsandnewmolecularlytargetedagentsSorafenib:OngoingStudiesinHCCEurope10studiesapproved4TACE+sorafenib(1phaseI,

1phaseII,2phaseIII)Sorafenib+tegafurSorafenib+erlotinibSorafenib+temsirolimusSorafenibdoseescalationSorafenib+gemcitabine/oxaliplatinBiomarkersAsia-Pacific4studiesapprovedSorafenib+tegafurSorafenib+capecitabine/oxaliplatinSorafenib+bevacizumabSorafenib+gemcitabineUnitedStates4studies(nonactivated)2TACE+sorafenibSorafenib+erlotinibSorafenib+lapatinibEvidenceofBenefitinTreatment

ofHCCTreatmentBenefitEvidenceSurgicaltreatmentsResectionIncreasedsurvivalCaseseriesAdjuvanttherapiesUncertainRandomizedtrial,

meta-analysis,nonblindedLivertransplantationIncreasedsurvivalCaseseriesNeoadjuvanttherapiesTreatmentresponseNonrandomizedtrialsLocoregionaltreatmentPercutaneoustreatmentIncreasedsurvivalCaseseriesRFAvsPEIBetterlocalcontrolRandomizedtrial,

meta-analysis,nonblindedChemoembolizationIncreasedsurvivalRandomizedtrial,

meta-analysis,nonblindedArterialchemotherapyTreatmentresponseCaseseriesInternalradiationTreatmentresponseCaseseriesLlovetJM,etal.JNatlCancerInst.2008;100:698-711.EvidenceofBenefitinTreatment

ofHCC(cont’d)TreatmentBenefitEvidenceSystemictherapiesSorafenibIncreasedsurvivalRandomizedtrial,meta-analysis,doubleblindedTamoxifenNobenefitRandomizedtrial,meta-analysis,doubleblindedChemotherapyNobenefitRandomizedtrial,meta-analysis,nonblindedIFNNobenefitRandomizedtrial,meta-analysis,nonblindedLlovetJM,etal.JNatlCancerInst.2008;100:698-711.KeyPathwaysinHepatocarcinogenesis:PossibleTargetsforNovelTherapiesGrowthfactor-stimulatedreceptortyrosinekinasesignalingWnt/beta-cateninpathwayp13Kinase/AKT/mTORJAK/STATsignalingAngiogenicsignalingpathwaysp53andcellcycleregulatorypathwaysUbiquitin-proteasomepathwayEpigeneticpromotermethylationandhistoneacetylationpathwaysRas-Raf-MEK-MAPKpathwayRobertsLR,etal.SeminLiverDis.2005;25:212-225.

SorafenibinAdvancedHCC:

TheSHARPTrialEntrycriteriaAdvancedHCCNoteligiblefororfailedsurgicalorlocoregionaltherapiesChild-PughclassAdiseaseAtleast1untreatedtargetlesionExclusionsPreviouschemotherapyPreviousmolecularlytargetedtherapyLlovetJM,etal.NEnglJMed.2008;359:378-390.226discontinuedsorafenib86hadanadverseevent61hadradiologicandsystematicprogression28withdrewconsent1hadECOGscoreof43died47hadotherreason297receivedsorafenib(safetypopulation)71includedintheongoingstudy1hadanadverseevent1hadaprotocolviolation299wereassignedtoreceivesorafenib(intent-to-treatpopulation)602underwentrandomization902patientswerescreened300wereexcluded244hadprotocolexclusioncriteria24withdrewconsent15hadanadverseevent11died6werelosttofollow-up303wereassignedtoreceiveplacebo(intent-to-treatpopulation)1hadaprotocolviolation302receivedplacebo(safetypopulation)242discontinuedplacebo90hadanadverseevent62hadradiologicandsystematicprogression25withdrewconsent7hadECOGscoreof46died52hadotherreason60includedintheongoingstudyLlovetJM,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma.NEnglJMed.2008;359:378-390.©2008,MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.SorafenibinAdvancedHCC:

TheSHARPTrialSHARPTrial:BaselineCharacteristicsCharacteristicSorafenib

(n=299)Placebo

(n=303)Medianage,yrs64.966.3Male,%8787BCLCstage,%B(intermediate)1817C(advanced)8283Vascularinvasion,%7070LlovetJM,etal.NEnglJMed.2008;359:378-390.LlovetJM,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma.NEnglJMed.2008;359:378-390.©2008,MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.MedianOS

Sorafenib:10.7mos

Placebo:7.9mosMedianTTSP

Sorafenib:4.1mos

Placebo:4.9mosMedianTTRP

Sorafenib:5.5mos

Placebo:2.8mosTheSHARPTrial:OSandTimetoProgressionMonthsSinceRandomizationProbabilityof

Survival0.000.250.500.751.0001234567891011121314151617P<.001AOSMonthsSinceRandomizationProbabilityofNo

Symptomatic

Progression01234567891011121314151617P-0.77BTimetoSymptomaticProgression180.000.250.500.751.00MonthsSinceRandomizationProbabilityof

Radiologic

Progression01234567891011PlaceboSorafenibP<0.001CTimetoRadiologicProgression0.000.250.500.751.0012LlovetJM,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma.NEnglJMed.2008;359:378-390.©2008,MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.TheSHARPTrial:OSandBaselinePrognosticFactors0.00.51.01.5Sorafenib

BetterPlacebo

BetterSubgroupECOGscore01-2ExtrahepaticspreadNoYesMacroscopicvascularinvasionNoYesMacroscopicvascularinvasion,extrahepaticspread,orbothNoYesHazardRatio(95%CI)00.68(0.50-0.95)0.71(0.52-0.96)0.55(0.39-0.77)0.85(0.64-1.14)0.74(0.54-1.00)0.68(0.49-0.93)0.52(0.32-0.85)0.77(0.60-0.99)LlovetJM,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma.NEnglJMed.2008;359:378-390.©2008,MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.AEs,%Sorafenib(N=297)Placebo(N=302)PValueAnyGradeGrade3Grade4AnyGradeGrade3Grade4AnyGradeGrade3or4Overallincidence8052ConstitutionalsymptomsFatigue2231163<1.071.00WeightLoss920100<.001.03DermatologiceventsAlopecia1400200<.001NADryskin800400.04NAHand-footskinreaction21803<10<.001<.001Pruritus8007<10.651.00Rashordesquamation16101100.12.12Other510100<.001.12TheSHARPTrial:Drug-RelatedAEsTheSHARPTrial:Drug-RelatedAEs(Cont’d)AEs,%Sorafenib(N=297)Placebo(N=302)PValueAnyGradeGrade3Grade4AnyGradeGrade3Grade4AnyGradeGrade3or4GastrointestinaleventsAnorexia14<10310<.0011.0Diarrhea39801120<.001<.001Nausea11<10810.16.62Vomiting510310.14.68Voicechanges600100<.001NAHypertension520210.05.28Liverdysfunction<1<10000.50.50Abdominalpainnototherwisespecified820310.007.17Bleeding71041<1.071.00LlovetJM,etal.Sorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma.NEnglJMed.2008;359:378-390.©2008,MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.ScheithauerW,etal.Oncology(WillistonPark)2004;18:1161.Hand-FootSyndromeGradingofHand-FootSyndromeGradeSymptom1Minimalskinchangesordermatitis(eg,erythema)withoutpain2Skinchanges(eg,peeling,blisters,bleeding,edema)orpain,

notinte