晚期胃癌三线治疗的挑战20160514北京

潘宏铭浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤内科晚期胃癌三线治疗的挑战目录2晚期胃癌的三线化疗13晚期胃癌三线靶向治疗晚期胃癌治疗的现状(GLOBOCAN2002,2004)中国胃癌发病绝对数世界第一18%15%39%27%80.2%-93.7%65.7%23.1%-44.8%<5%Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期胃癌各期占比分期5年生存率晚期胃癌占比高且生存率低晚期一线化疗方案东亚：口服氟尿嘧啶类药物（卡培他滨或S-1）+铂类药物（顺铂或奥沙利铂）的二联方案卡培他滨+顺铂=FP：ML

170321S-1+顺铂>S-1：

SPIRITS2:(SP=CF:FLAGS3)卡培他滨=S-1：Lee,etal4S-1+奥沙利铂=S-1+顺铂：Yamada,etal5西方：氟嘧啶+铂类药物+第3类药物（多西他赛+表柔比星）的三联方案多西他赛+顺铂+5-FU>顺铂+5-FU：V3256EOX>ECF,ECX,EOF:REAL-271.KangYK,etal.AnnOncol.2009;20(4):666-673;2.BokuN,etal.LancetOncol.2009;10(11):1063-1069;3.AjaniJA,etal.JClinOncol.2010;28(9):1547-1553;4.LeeJL,etal.BrJCancer.2008;99(4):584-590;5.YamadaY,etal.AnnOncol2015;26:141-148;6.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2006;31(24):4991-4997;7.CunninghamD,etal.NEnglJMed.2008;358(1):36-46.胃癌二线治疗现状胃癌的治疗获益存在地区差异治疗方案根据地域差异无统一标准多用单药或两药联合治疗有效率从3%至30%不等。总生存5-8个月。在日本等东亚国家，超过70%的患者会接受二线治疗；而在西方国家仅占20%-50%晚期胃癌二线治疗的III期临床试验作者研究人群病例数方案OSPPeterC.et.al2011(AIO)德国19Irinotecan250mg/m2q3w4.0m0.01221BSC2.4mKang.et.al2012韩国133docetaxel60mg/m2q3woririnotecan150mg/m2q2w5.3m0.00769BSC3.8mCOUGAR-022013英国84多西他赛75mg/m2，q3w5.2m0.0184ASC3.6mKangetal.JCO,2012;PatiencePC.EurJCancer,2011CookN,,etal.ASCO2013证实了二线化疗有延长生存的趋势。胃癌三线治疗面临的问题三线治疗患者往往PS评分差，常伴有腹腔积液、肠梗阻，是否获益？哪些患者能从三线治疗获益？如何获益？生活质量改善？OR

OS延长？靶向药物与化疗药物如何选择？东西方的人群有无标准？

无三线治疗方案推荐AlgorithmforthemanagementofgastriccancerT.Waddelletal.AnnOncol2013;24:vi57-vi63©TheAuthor2013.PublishedbyOxfordUniversityPressonbehalfoftheEuropeanSocietyforMedicalOncology.Allrightsreserved.Forpermissions,pleaseemail:journals.permissions@.ESMO无三线治疗方案推荐无法切除/复发胃癌化疗原则多西他赛或紫杉醇（每周1次）HER2阳性胃癌HER2阴性胃癌S-1+顺铂卡培他滨+顺铂+曲妥珠单抗S-1+顺铂+曲妥珠单抗多西他赛或紫杉醇（每周1次）多西他赛或紫杉醇（每周1次）多西他赛或紫杉醇（每周1次）伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康一线治疗二线治疗三线治疗目录2晚期胃癌的三线化疗13晚期胃癌三线靶向治疗晚期胃癌治疗的现状研究概况目的：观察在既往FOLFOX4、FOLFIRI治疗失败的晚期胃癌患者中应用多西紫杉醇的安全性及疗效方法：入组33例患者，既往FOLFOX4、FOLFIRI治疗失败，接受多西紫杉醇75mg/m2d1，每3周一疗程Responserate

to

docetaxel

monotherapy

as

a

third-line

regimen

OverallsurvivalratesTimetoprogressionThemedianoverallsurvivaldurationfromthestartofthedocetaxelregimenwas4.7months(95%confidenceinterval,3.20to6.20)Themediantimetoprogres-sionfromthestartofthedocetaxelregimenwas2.1

months(95%confidenceinterval,1.63to2.58)Results

ToxicityprofilesConclusionsDocetaxelisafeasiblethird-linetherapyregimenforpatientswithadvancedgastriccancerafterm-FOLFIRIandm-FOLFOX-4regimens研究概况目的：观察在既往氟尿嘧啶、铂类、紫杉类治疗失败的晚期胃癌患者中应用FOLFIRI的安全性及疗效并评价生存相关预后因子方法：入组158例患者，接受FOLFIRI方案，每2周一疗程EfficacyanalysisTreatment-relatedadverseeventsUnivariateanalysisforprogression-freesurvival(PFS)andoverallsurvival(OS)ConclusionsTheFOLFIRIregimenshowedantitumoractivityandtolerabletoxicityprofilesagainstadvancedGCinthethird-linesetting.PatientswithgoodPS,fewermetastaticsitesandlongerprevioustreatmentdurationmighthavethemaximalbenefitfromthird-linechemotherapy.哪些患者能从三线治疗中获益？研究概况入组502例接受姑息化疗的晚期胃癌患者，其中174例接受了三线化疗评价影响总生存期的临床病理因素，在三线化疗开始前基线时进行单因素和多因素分析Univariateanalysisofbaselineclinicopathologicfactors危险因子：

ECOGPS（2-3）；

Albumin（<4g/dl）；

Histologic

grade(poor)PFSofsecond-linechemotherapy

(PFS<2.7month)计分标准：每个危险因子记1分0-1分：低危组

2-3分：中危组4分：高危组目录2晚期胃癌的三线化疗13晚期胃癌三线靶向治疗晚期胃癌治疗的现状阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究—来自中国的突破性研究

随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计疾病进展或符合终止标准二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天为1周期）(N=181)阿帕替尼模拟片qd（28天为1周期）(N=92)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析

分层因素：根据受试者转移脏器数≤2个，>2个主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性RASCO2014.Abstract#4003在FAS集中阿帕替尼显著延长

晚期胃癌患者总生存时间6.5m4.7m+CensoredLogrank

P=0.0149——

阿帕替尼

----安慰剂存活率总生存期（月）FAS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月(P=0.0149)FAS集：全分析方案集分组例数mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂914.7(3.6-5.4)ASCO2014.Abstract#4003在PPS集中阿帕替尼显著延长

晚期胃癌患者总生存时间7.6m5.0m——

阿帕替尼

----安慰剂+CensoredLogrank

P=0.0027存活率总生存期（月）PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）分组例数mOS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰剂715.0(4.3-5.9)PPS集：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003在FAS集中阿帕替尼显著延长

晚期胃癌患者无进展生存时间2.6m1.8m——

安慰剂——

阿帕替尼存活率无疾病进展期（月）分组例数mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)安慰剂911.8(1.4-1.9)FAS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P<0.0001）FAS集：全分析方案集ASCO2014.Abstract#4003在PPS集中阿帕替尼显著延长

晚期胃癌患者无进展生存时间2.8m1.9m——

安慰剂——

阿帕替尼分组例数mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)安慰剂711.9(1.1-1.7)存活率无疾病进展期（月）PPS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P<0.0001）PPS集：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼有效控制肿瘤进展

显著优于安慰剂组*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P值中心研究者评价ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%<0.0001独立影像学评价委员会评价ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO2014.Abstract#40033/4级不良反应发生率不良反应试验组(n=176)对照组(n=91)P值非血液学不良反应手足综合征8.52%0.00%0.0032转氨酶升高7.95%4.40%0.3155高血压4.55%0.00%0.0542蛋白尿2.27%0.00%0.3028总胆红素升高7.39%6.59%1.0000血液学不良反应粒细胞减少5.68%1.10%0.1045血红蛋白降低6.25%4.40%0.7799ASCO2014.Abstract#4003小结艾坦对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗血管生成二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40%阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制INTEGRATE研究：瑞戈非尼全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究1分层因素一线VS二线地理区域1包括澳大利亚、新西兰、加拿大及韩国中心一、二线治疗失败的晚期胃食管癌（N=152）瑞戈非尼160mg(4#*40mg/片)po.QD,d1-21,q28d+BSC（N=100）安慰剂4#po.QD,d1-21,q28d+BSC（N=52）2:1R瑞戈非尼研究者决定后续治疗PDNickPavlakis,etal.2015ASCOGIAbs9主要研究终点：PFS次要研究终点：OTR(肿瘤总缓解率),2个月时的临床获益,OS,根据VEGF-A水平的PFS,安全性,生活质量目的观察瑞戈非尼在胃癌中的有效性和安全性，以期作为后续III期临床研究的依据基线特征瑞戈菲尼组（n=97）安慰剂组（n=50）男性78（80%）40（80%）女性19（20%）10（20%）原发部位胃食管结合部37（38%）19（38%）胃体-弥漫性5（5%）3（6%）胃体-远端22（23%）14（28%）胃体-NOS11（11%）8（16%）胃体-近端16（17%）6（12%）其他6（6%）0既往治疗1线41（42%）21（42%）2线56（58%）29（58%）ECOG评分042（43%）20（40%）155（57%）30（60%）地区澳大利亚新西兰/加拿大62（64%）31（62%）韩国35（36%）19（38%）2015ASCOOralAbstractSession,Abs4003.疾病控制情况疾病控制瑞格菲尼N=97安慰剂N=50最佳缓解（已确认）CR0（0%）0（0%）PR3(3%)1(2%)SD39(40%)7(14%)2个月时临床获益*N%44(45%)9(18%)95%CI35%-56%9%-31%*第10周前无进展证据（或非方案的抗癌治疗），且不早于第6周、根据RECIST标准评估为CR、PR或SD预先设定的PFS参考值过于乐观（H0）因此进行更大的分析直接两组比较2015ASCOOralAbstractSession,Abs4003.INTEGRATE：延长主要研究终点PFS中位PFS2.6

vs0.9(瑞戈非尼组vs

安慰剂组)HR：0.40(95%CI：0.28-0.59，P<0.0001)PBO5014431100REG97604024117651.000.750.500.250.0006121824303642REGPBD周NickPavlakis,etal.2015ASCOGIAbs9N=147INTEGRATE：未显著延长次要研究终点OS中位OS

5.8vs4.5(瑞戈非尼组vs

安慰剂组)HR：0.74

(95%CI：0.51-1.08，P=0.11)PBO50393227151185REG97877357442722171.000.750.500.250.0006121824303642周REGPBDN=147NickPavlakis,etal.2015ASCOGIAbs92015ASCOOralAbstractSession,Abs4003.0.050.100.200.400.800.0324<0.00010.0015<0.00010.00070.00010.02<0.00010.01<0.0001<0.00010.01720.07620.00020.00370.00010.003<0.00010.61(0.39-0.97)0.12(0.06-0.27)0.40(0.22-0.73)0.40(0.25-0.65)0.41(0.23-0.70)0.37(0.22-0.64)0.50(0.27-0.92)0.34(0.21-0.56)0.49(0.28-0.86)0.32(0.19-0.55)0.38(0.24-0.60)0.45(0.23-0.90)0.54(0.27-1.09)0.34(0.18-0.62)0.39(0.24-0.65)0.42(0.23-0.78)0.37(0.18-0.76)0.40(0.28-0.59)ANZ/加拿大韩国<60≥60<3≥3OGJ胃/其它一线二线否是0-123+低高0.00090.630.720.300.500.150.310.72N/A地区年龄(岁)嗜中性/淋巴比例原发灶部位治疗时机腹膜转移转移灶数量血浆VEGF-A所有患者HR(95%CI)PPINTEGRATE：PFS亚组分析REGPBOINTEGRATE研究小结瑞戈非尼与安慰剂相比可显著延长无进展生存期亚组分析结果提示，瑞戈非尼在所有地域的患者中均能有效延长PFS期，在韩国患者中PFS期延长尤其显著瑞戈非尼对难治性胃癌的有效性仍需在Ⅲ期研究中加以证实RelationshipbetweenPD-L1expressionandclinicaloutcomesinpatientswithadvancedgastriccancertreatedwiththeanti-PD-1monoclonalantibodypembrolizumab(MK-3475)inKEYNOTE-012.KEYNOTE-012研究数据更新：抗PD-1单克隆抗体Pembrolizumab(MK-3475)治疗晚期胃癌的临床结果与PD-L1表达的关系OralAbstractSession2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.Yung-JueBang,SeoulNationalUniversityCollegeofMedicine,Seoul,SouthKoreaPD-1通路与免疫监控PD-1是一个主要表达于活化T细胞的负面共刺激受体1PD-1与其配体PD-L1和PD-L2结合后抑制效应子T细胞功能1肿瘤细胞和巨噬细胞上的PD-L1表达可抑制免疫监控并允许肿瘤恶性生长2抗PD-1抗体Pembrolizumab已证实在多个瘤种中有活性，并在一些国家已获得批准用于治疗晚期黑色素瘤3-91.KeirME,etal.AnnRevImmunol2008;26:677-704.2.PardollDM,etal.NatRevCancer2012;12:252-264.3.RibasA,etal.2014ASCOAbstractLBA9000.4.RizviN,etal.2014ASCOAbstract8007.5.GaronEB,etal.2014ASCOAbstract8020.6.SerwertTY,etal.2014ASCOAbstract6011.7.PumackE,etal.2014ESMOAbstractLBA23.8.MoskowitzCH,etal.Blood2014;124(21):Abstract290.9.NandaR,etal.2014SABCSAbstract1349(S1-09).BangYJ,etal.2015ASCO4001.复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌ECOG0-1PD-L1+肿瘤a未经过系统类固醇治疗无自身免疫系统疾病（活动或有相关病史）无活动性脑转移KEYNOTE-012：胃癌队列aPD-L1表达使用存档的肿瘤标本采用IHC分析和22C3抗体评估。只有间质或≥1%的肿瘤细胞染色的患者才可以纳入b如果临床稳定，患者可以使用pembrolizumab直到4周后二次检查确认疾病进展C经研究者慎重考虑，患者接受药物≥24周和≥2次治疗达到CR可以停药。患者进展后若无其他抗肿瘤药物可以接受最多1年的额外pembrolizumab治疗Pembro10mg/kgQ2WCR筛选：162例患者中有65例评估为PD-L1+（40%）患者：19例来自亚洲，20例来自其他国家治疗：10mg/kgIVQ2W疗效评估：根据RECISTv1.1标准每8周评估一次PR或SD确认PDb允许停止治疗c治疗24个月或直至疾病进展或不可耐受停止治疗2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.患者基线特征N=39年龄，岁63.0（33-78）性别，n（%）男28（71.8）女11（28.2）人种，n（%）亚洲人19（48.7）白人19（48.7）美国印第安人/阿拉斯加土著1（2.6）ECOG评分，n（%）017（43.6）122（56.4）2015-3-23截尾数据N=39先前胃切除术，n（%）20（51.3）先前接受晚期疾病治疗，n（%）≤19（23.1）≥226（66.7）未知4（10.3）2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.发生率>3%治疗相关不良事件不良事件，n（%）总数（n=39）任何26（66.7）疲乏7（17.9）食欲下降5（12.8）甲减5（12.8）瘙痒5（12.8）关节痛4（10.3）甲亢3（7.7）恶心3（7.7）外周神经病变3（7.7）3-4级N=39，n(%)有1次AE的患者例数5(12.8)AE乏力2(5.1)甲减(3级)1(2.6)天疱疮1(2.6)外周感觉神经病变(3级)1(2.6)肺炎1(2.6)无治疗相关死亡无治疗相关不良事件引起的治疗停止2015-3-23截尾数据2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.免疫原引起的特殊关注不良事件事件，n（%）1-2级3级4级任何7（17.9）1（2.6）1（2.6）甲减4（10.3）a1（2.6）0（0）甲亢3（7.7）0（0）0（0）局限性肺炎b1（2.6）c0（0）1（2.6）c肠炎1（2.6）0（0）0（0）肝炎1（2.6）0（0）0（0）甲状腺炎1（2.6）0（0）0（0）a,1例2级甲减引起治疗干预b,1例2级肠肺病c,引起治疗干预2015-3-23截尾数据2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.总缓解率（RECISTv1.1）中心评估，n=36a研究者评估，n=39ORR，a%（95%CI）22.2（10.1,39.2）33.3（19.1,50.2）最佳缓解率，n（%）CRb00PRb8（22.2）13（33.3）SD5（13.9）3(7.7)PD19（52.8）23(59.0)未评估c1（2.8）-未确认3（8.3）-a经中心评估的基线状态时具有可测量病灶患者b所有缓解均被确认C第一次CT扫描评估前因临床进展而停止治疗的患者2015-3-23截尾数据2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.与基线比较肿瘤测量变化最大百分比

（RECISTv1.1，中心评估）100806040200-20-40-60-80-10053.1%靶病灶最长径总和自基线变化(%)a仅纳入至少接受一次基线后肿瘤评估且中心评估为具有可测量病灶(RECISTv1.1)的患者(n=32)数据截止日为2015年3月23日2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.药物暴露及缓解时间

（RECISTv1.1，中心评估）081624324048治疗进行中治疗终止部分缓解病情稳定疾病进展时间(周)非PD后的PD中位至缓解时间：8(7-16)周数据截止时8例缓解者中4例缓解仍在继续中位缓解持续时间：40(20+-48+)周a仅纳入至少接受一次基线后肿瘤评估且中心评估为具有可测量病灶(RECISTv1.1)的患者(n=35)数据截止日为2015年3月23日;BangYJ,etal.2015ASCO4001.2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.与基线比较肿瘤测量变化

（RECISTv1.1，中心评估）2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.150100500-50-1006456484032241680时间(周)自基线变化(%)a仅纳入至少接受一次基线后肿瘤评估且中心评估为具有可测量病灶(RECISTv1.1)的患者(n=32)数据截止日为2015年3月23日;生存情况2015-03-23截尾数据n363125209510n36131053006个月时，PFS率为26%中位PFS是1.9月(95%CI,1.8~3.5)

6个月时，OS率为66%中位OS：11.4月(95%CI,5.7月~NR)OS002060801004024681012时间(月)PFS002060801004024681012时间(月)无进展生存率(%)总生存率(%)2015ASCOOralAbstractSession,Abs4001.PD-L1表达的评估：Dako含量测定采用22C3抗体(默克)的IHC含量测定棕色：PD-L1染色蓝色：苏木素复染色监测到同时具有PD-L1阳性肿瘤细胞和PD-L1阳性免疫细胞对两种细胞类型进行评分肿瘤区域PD-L1染色肿瘤内免疫细胞的PD-L1染色采用Dako含量测定对胃癌进行染色PD-L1阴性PD-L1阳性PD-L1阳性2015ASCOOralAbstractSession,Abs4