第四节血管紧张素转化酶抑制剂优质课件

第四节血管紧张素转化酶抑制剂优选第四节血管紧张素转化酶抑制剂一、血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂可以抑制AngⅡ的生成减少缓激肽的失活抗高血压药物合理药物设计的范例血管紧张素转化酶(ACE)关键酶体内调节血压的肾素—血管紧张素系统血管紧张素源Ａngiotensinogen血管紧张素ⅡＡng.Ⅱ肾素血管紧张素转化酶(ACE)血管紧张素ⅠＡng.Ⅰ453个氨基酸无活性的１０肽活性的８肽血管紧张素Ⅱ导致血压上升强烈的收缩外周小动脉的作用促进醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量血压上升血管收缩醛固酮分泌血管紧张素ⅡＡng.Ⅱ血管紧张素Ⅱ最强的升压活性物质升压效力比NA强40～50倍0.1ppm(千万分子一)仍有收缩血管作用ACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面血液中内源性Ang.Ⅰ和缓激肽均可被其转化间接血压上升缓激肽血管扩张缓激肽降解血管紧张素转化酶(ACE)ACE对血压的调节作用在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体体内调节血压的肾素—血管紧张素系统Leaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.2丁基4氯1[[2′（1H四唑5基）[1，1′联苯]4基]甲基]1H咪唑5甲醇Leadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.第一个口服的ACE抑制剂Captopril的构效关系1970s初得到沙拉新（8肽）1[(2S)2甲基3巯基1氧代丙基]L脯氨酸对ACE的抑制活性又增大1000倍如肾功能损伤，则在肝代谢临床试用SQ20881缓激肽扩张血管、利尿、降低血压D甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了1520倍Leaddiscovery模拟C末端的二肽结构引入第二个羧基后，影响口服吸收卡托普利结构和命名1[(2S)2甲基3巯基1氧代丙基]L脯氨酸1[(2S)3mercapto2methylpropanoyl]pyrrolidine2carboxylicacid脯氨酸结构特点两个手性碳(S，S)发现认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系Squibb研究抗高血压的新药可有三个方法1，合成天然的活性物质2，随机筛选3，根据受体模型，从头设计发现替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)谷色脯精脯谷亮脯脯可抑制ACE替普罗肽口服无效发现临床试用SQ20881有适当的抗真性高血压的疗效合成了近2000个化合物只有极少数有抑制作用羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，Captopril的合成2丁基4氯1[[2′（1H四唑5基）[1，1′联苯]4基]甲基]1H咪唑5甲醇服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄1ppm(千万分子一)仍有收缩血管作用3，根据受体模型，从头设计疗效与常用的ACE抑制剂相似Captopril的构效关系Captopril的合成发现Captopril引入第二个羧基后，影响口服吸收70s发现1苄基咪唑5乙酸衍生物ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面合成了近2000个化合物对ACE的抑制活性又增大1000倍一、血管紧张素转化酶抑制剂Leaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.Leadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.1[(2S)2甲基3巯基1氧代丙基]L脯氨酸琥珀酰脯氨酸启发Ondetti.得琥珀酰脯氨酸对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系具有高抑制活性都是模拟C末端的二肽结构D甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了1520倍巯基的作用推断该酶有Zn２＋用对Zn2＋亲和力更大的基团取代羧基巯基烷酰基脯氨酸对ACE的抑制活性又增大1000倍发现CaptoprilD3巯基2甲基丙酰L脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽Captopril的结构剖析Captopril的合成Captopril与ACE相互作用

药物作用第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌影响钠离子的重吸收降低血容量血压上升血管收缩醛固酮分泌血管紧张素ⅡＡng.Ⅱ不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关Captopril的构效关系苯酯脯氨酸巯基换成羧基增加氨基成单乙酯，称Enalapril,为前药引入第二个羧基后，影响口服吸收苯丁酯脯氨酸(依那普利)依那普利改善吸收，可进入中枢(减少极性)前药在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合很强的ACE抑制剂赖诺普利用赖氨酸取代L丙氨酸无须酯化羧基活性很强有很好的口服吸收性服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄模拟C末端的二肽结构第四节血管紧张素转化酶抑制剂认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系对ACE的抑制活性又增大1000倍ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面Captopril的构效关系在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体可以抑制AngⅡ的生成疗效与常用的ACE抑制剂相似Squibb研究抗高血压的新药临床试用SQ20881引入第二个羧基后，影响口服吸收Squibb研究抗高血压的新药疗效与常用的ACE抑制剂相似服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合1，合成天然的活性物质合成了近2000个化合物2丁基4氯1[[2′（1H四唑5基）[1，1′联苯]4基]甲基]1H咪唑5甲醇找到可以口服，高活性的药物Losartan活性中心含有Zn2+，苯丁酯脯氨酸(依那普利)福辛普利含磷酰结构以磷酰基与ACE酶的Zn+结合在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄如肝功能不佳，在肾代谢如肾功能损伤，则在肝代谢无蓄积毒性浙江华海药业（台州）“普利专家”，是国际市场授予浙江华海药业股份有限公司的美誉。二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂直接作用于AngⅡ血压上升血管收缩醛固酮分泌血管紧张素ⅡＡng.Ⅱ氯沙坦结构与化学名2丁基4氯1[[2′（1H四唑5基）[1，1′联苯]4基]甲基]1H咪唑5甲醇发现沙拉新开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床发现先导化合物发现70s发现1苄基咪唑5乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体作用很弱有较好的选择性发现结构改造找到可以口服，高活性的药物Losartan新药设计先导化合物的发现先导化合物的优化LeaddiscoveryLeaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.临床试用SQ208811[(2S)2甲基3巯基1氧代丙基]L脯氨酸模拟C末端的二肽结构Leadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.D甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了1520倍疗效与常用的ACE抑制剂相似疗效与常用的ACE抑制剂相似Leaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.1970s初得到沙拉新（8肽）Captopril的构效关系Ａngiotensinogen不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄苯丁酯脯氨酸(依那普利)模拟C末端的二肽结构认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系模拟C末端的二肽结构以磷酰基与ACE酶的Zn+结合临床试用SQ20881LeadoptimizationLeadoptimizationisthe