8寄生虫感染与肿瘤

8寄生虫感染与肿瘤寄生虫病与肿瘤是世界上严重危害人类健康的两类疾病。以血吸虫病为例，据世界卫生组织1993年的报告，全世界有31亿人口的74个国家和地区有血吸虫病流行。关于寄生虫病与肿瘤的关系，自从1898年日本金森首先报道血吸虫病合并直肠癌以来，国内外有关血吸虫病并发大肠癌（包括结肠癌及直肠癌）病例与血吸虫病流行区的直肠癌发病率与死亡率较高的调查已屡见报道。如在我国血吸虫病高度流行的浙江省嘉善县，大肠癌的发病率高达44.2/10万，而吉林省仅为2.7/10万。浙江省嘉善县大肠癌世界调整死亡率男女性别分别为33.27/10万和32.40/10万，比世界上大肠癌死亡率最高的新西兰还高。在日本，大肠癌死亡率也以血吸虫病高度流行区的山梨县和久留米县为最高。A-mano（1980）分析Yamanashi流行区临床病理资料中日本血吸虫病患者的结肠癌发病率比非血吸虫病患者高25倍。埃及血吸虫病主要分布于非洲与东地中海，而以埃及的埃及血吸虫病合并膀胱癌的感染率为最高。Lucas（1982）报道在埃及血吸虫病重流行区马拉维南部地区鳞状细胞型的埃及血吸虫病膀胱癌的发病串比英国高出35倍。生化研究显示埃及血吸虫病患者尿中的挥发性与非挥发性亚硝胺含量分别比非血吸虫病患者高10倍与2—4倍。进一步测定埃及血吸虫病膀胱癌患者膀胱标本的DNA损伤，发现其DNA甲基损伤后生成的O6-甲基脱氧鸟背（O6—MedG）量显著高于非血吸虫病膀胱癌埃及患者与非膀胱癌患者，表明血吸虫病膀胱癌患者靶组织已出现癌前变化，而此种由于DNA甲基损伤后形成的修饰碱基与癌的发生发展有着密切的关系。1994年世界卫生组织国际癌症研究机构已将埃及血吸虫感染与麝猫后睾吸虫感染评定为确认人类致癌物（Group1）,将华支睾吸虫感染评定为对人很可能致癌（Group2人），将日本血吸虫感染评定为对人可能致癌（Group2B）。由于我国寄生虫病分布广泛，寄生虫种类各异，一种寄生虫可以有致癌促癌作用，另一种则未必有，而各种肿瘤的病因与发病机制也不尽相同，因此，加强研究寄生虫感染与肿瘤的关系，有助于阐明肿瘤的病因及其发生、发展规律，从而为寄生虫病与肿瘤的防治提供科学依据。寄生虫病在肿瘤发生过程中的作用肿瘤的发生与发展是一个多基因、多因素、多阶段的复杂过程，并与免疫状态有关，可分为启动、促进与发展三个步骤。化学的（如亚硝胺）、物理的（如射线）、生物的（如乙型肝炎病毒、Epstein-Barr病毒、幽门螺杆菌、埃及血吸虫等）以及遗传的因素均直接或间接作用于细胞靶DNA,形成加合物，引起DNA损伤、甲基化水平降低等，导致原癌基因激活与（或）抑癌基因失活，前者表现为原癌基因的碱基重排、突变、扩增与过度表达，后者表现为抑癌基因的缺失、表达受限、失去对细胞凋亡的调控，进而使正常细胞转化为肿瘤细胞。此外，也可能由于以上多种因素及其降解、活化或代谢产物对宿主靶组织的长期、慢性的累积刺激，引起炎症细胞及吞噬细胞的激活，产生诸多细胞因子与自由基及一氧化氮，引发细胞的脂质过氧化、多胺代谢异常，刺激细胞分裂导致癌变。寄生虫病在此过程中至少在7个方面与肿瘤发生有关。引起炎症反应与细胞增生血吸虫病是以宿主对血吸虫虫卵的炎症反应与增殖反应为病理基础，如肠粘膜与膀胱粘膜分别在日本血吸虫虫卵与埃及血吸虫虫卵刺激下发生脱落、炎症与增生。Shindo（1976）认为肠血吸虫病的慢性炎症与上皮增生是发展为大肠癌的一个间接因素，并强调在免疫功能降低和亚硝胺等致癌物的协同作用下发生大肠癌。Rosin等（1994）认为埃及血吸虫病可作为研究炎症反应与细胞增生在肿瘤发生中的作用的模型。亚硝胺有两个来源，即外源（如饮食）摄入的与内源合成的。内源的又包括被病灶的炎症细胞与吞噬细胞转化的与被体内细菌转化而成的。Tricker等（1989）测定27例埃及血吸虫病病人、23例埃及血吸虫病合并膀胱癌病人、27例埃及健康人及20例德国健康人尿中的硝酸盐、亚硝酸盐、挥发性亚硝胺及非挥发性亚硝胺含量分别为143.6+136,3.5.18±9.11、3,47+6,42.62.91±21.96；175+190、1.75+2.81、1.71+1.96、44.94+7.31；139.3±82.2、17+3.0、0.32+0.64、31.20+22.07与97.1+48.1、未测0.2、0.2、14.43+5.48,表明两组血吸虫病病人尿中的硝酸盐、亚硝酸盐、挥发性亚硝胺与非挥发性亚硝胺含量均显著高于两组健康人。Mostafa等（1994）测定65例曼氏血吸虫病病人、79例埃及血吸虫病病人与27例健康人，每人每日尿中排出的硝酸盐与亚硝酸盐量分别为249+126、3.2+13,174+176、7.9+2.4与139士82、1.7；而以上3组每日尿中排出的挥发性N-亚硝基二甲胺量分别为2.9+2.9,19.2+21与0.27+0.47〃g/d,其差异均具有显著意义。在血吸虫病流行地区，由于患者反复感染，血吸虫虫卵在局部不断沉积，形成粘膜及粘膜下层的炎症、损害与组织增生，加上膀胱上皮粘膜长期暴露于致癌物亚硝胺，这就为埃及血吸虫病并发膀胱癌创造了环境条件。引起染色体异常染色体是细胞内遗传物质的载体。大多数肿瘤都存在染色体的遗传学改变。Rosin等（1992）与Anwar等（1993）两次在埃及血吸虫病高发区的开罗西南90公里的ShalE-shoulC村先后选择性别与年龄配对的在同一诊所就诊的男性农民与学龄儿童进行两次微核试验，每次各分为两组，一组为尿卵阳性（＞5个虫卵/10ml尿）、尿中炎症细胞多的埃及血吸虫病患者（37例及66例），另一组为尿卵阴性、尿中无炎症细胞的非血吸虫病患者（32例及32例），用微核试验测定尿中脱落的膀胱上皮细胞的微核发生频率作为观察上皮细胞内染色体断裂的定量指标。结果发现埃及血吸虫病患者的两次微核发生频率为0.97+0.12及0.84+0.69,对照组的微核发生频率为0.12+0.04及0.12+0.21,前者分别为后者的8倍及6.1倍。经给予单剂量毗喹酮（40mg/kg）治疗后，埃及血吸虫病患者的尿卵计数及微核发生频率均显著降低，表明血吸虫感染与膀胱上皮细胞的染色体断裂增加直接相关，而毗喹酮治疗具有降低膀胱癌变的作用。引起DNA甲基化损伤及其修复功能降低DNA的甲基化状态是调节基因表达的重要因素，DNA损伤后，其甲基化水平降低，碱基配对功能改变，最常见的DNA损伤是使鸟嘌吟的06位甲基化，形成06。甲基鸟嘌吟（06—MedG），但细胞中有一种酶即06一甲基鸟嘌吟。DNA甲基转移酶（06MedG-AT），能将甲基从鸟嘌吟的06位上转移到同一蛋白的半胱氨酸残基上，使鸟嘌吟得以复整，从而修复已损伤的DNAOBadawi等（1992）用不同数量（50，100，200，400条）血吸虫尾蚴感染BK-T0小鼠30天后，测出鼠肝DNA的06—MedG含量随感染尾蚴的数量而增高，二者呈正相关的剂量一反应关系，证明单独感染血吸虫可以引起鼠肝DNA发生类似烷化剂所致的甲基化损伤。Badawi等（1993）取43人46份埃及血吸虫病合并膀胱癌的病人的切除的膀胱标本测定06—MedG，结果发现46份中，43份阳性，阳性率为96%，含量范围0.012一0.485〃mol/moldG,平均值为0.134±0.10〃mol/moldG，而在12例正常人中，仅4例阳性，阳性率为33%，含量范围为0—0.225〃mol/moldG，平均值为0.046±0.082Mmol/moldG，二者有显著性差异。另在3例患者各取癌组织及癌旁组织测出其06—MedG值分别为0.13〃mol/moldG（0.064—0.290）及0.087〃mol/moldG（0.043-0.123），提示这样高的检出率系由于患者的膀胱上皮长期而连续地暴露于含烷化剂尿液的结果。Badawi等又测定55例埃及血吸虫病合并膀胱癌患者、5例非血吸虫病膀胱癌患者及8例正常人的膀胱粘膜提取液的06甲基乌嘿吟一DNA甲基转移酶活力，结果证明埃及血吸虫病合并膀胱癌患者的酶活力为5.6±4.0（2.0—16.2fmole/MgDNA）较正常人8.5±4.4fmo1e/〃gDNA为低，提示患者的酶活力即修复甲基损伤的能力已降低。引起基因改变P53基因是迄今发现与人类多种肿瘤相关性最高的基因，约50%的人类肿瘤都有P基因失活、缺失或其产物的异常表达。Warren等（1995）对92例埃及血吸虫病合并膀胱癌患者P53例鳞状细胞膀胱癌、23例移行上皮细胞膀胱癌、13例腺癌、3例其他类型膀胀癌）取膀耽癌标本，各取2〃lDNA，用PCR法扩增后，测P53突变，结果发现30例突变（17例鳞状细胞膀胱癌、8例移行上皮细胞膀胱癌、4例腺癌、1例其他类型膀胱癌），16例为碱基对置换，2例为碱基丢失，l例为碱基插入，2例同时各出现种突变。Chaudhary等（1997）用链菌素。生物素一过氧化物酶组织免疫化学法分析22例埃及血吸虫病合并膀胱癌患者的经甲醛固定、石蜡包埋的膀胱癌及癌旁组织标本，以鼻咽癌及结直肠癌作阳性对照，以正常免血清作阴性对照，观察P53与bcl-2蛋白的表达情况。结果表明22例（11例为移行上皮细胞癌，10例为鳞状细胞癌，l例为腺癌）中，P53在16例（9例移行上皮细胞癌，7例鳞状细胞癌）表达阳性，阳性率为75%；bcl-2在7例（4例移行上皮细胞癌，3例鳞状细胞癌）表达阳性，阳性率为32%；P53与bcl-2同时高表达者出现于2例移行上皮细胞与l例鳞状细胞癌。以上结果表明突变型抑癌基因P53与致癌基因bcl-2的协同或分别表达导致细胞增殖失控以致癌变。Kamel等（1994）用免疫细胞化学法证明31例埃及血吸虫病合并膀胱癌患者中，P53的突变率为55%，c-erbB-2的突变率为10%。Habuchi等（1993）报道7例埃及血吸虫病合并膀胱癌患者中，P53突变率为86%。抑制免疫功能人与动物感染寄生虫后，机体的细胞与体液免疫功能受到寄生虫抗原作用后出现抑制。表现为：①自然杀伤细胞活性、红细胞及中性粒细胞吞噬功能降低。马北阳等(1993)报道42例巨脾型晚期血吸虫病患者的外周血自然杀伤细胞活性、红细胞C受体花环率及中性粒细胞吞噬指数均明显低于正常人，据此认为会影响患者清除病原及杀伤肿瘤细胞的能力，并可能与晚期血吸虫病患者易并发感染、结肠癌与原发性肝癌有关。Gasti等也报道曼氏血吸虫病与埃及血吸虫病患者的自然杀伤细胞活性均较正常人降低。②激活抑制性T细胞与抑制性巨噬细胞在实验感染热带利什曼原虫的小鼠，抑制性丁细胞的免疫抑制作用可以降低宿主的细胞免疫力；在曼氏血吸虫病，辅助性T细胞的活力受到抑制，宿主对羊红细胞或破伤风类毒素的抗体应答均降低，小鼠对可溶性虫卵抗原的足垫反应以及淋巴细胞对植物血凝素或刀豆素蛋白A刺激的增殖反应均减弱，表明T细胞免疫受到影响。③T细胞及其亚群的变化。马爱新等(1997)观察到小鼠感染卫氏并殖吸虫后脾细胞中TH数减少，T3数增多，T/T比值降低，对ConA诱导脾T细胞增殖反应受抑制。于文杰等(198g)报道小鼠感染旋毛虫后，TH/Ts比值明显降低，仅及对照鼠的24.1%。张唯哲等(1990)报道囊虫病患者外周血单个核细胞产生IL—2水平明显低于正常人，而血清中sIL—2R水平明显高于正常人。Nam等(1995)报道弓形虫感染后，可使宿主鼠的T细胞及T细胞亚群受到抑制。陈名刚等(1983)对56例急性血吸虫病、50例慢性血吸虫病、41例晚期血吸虫病及30例健康人测出的体外淋巴细胞转化率分别为29%±l.6%、4.8%±0.86%、33%±1.3%及61±1.7%,提示急性及晚期血吸虫病患者的T细胞免疫功能被显著抑制。易新元(1996)报道检测144例晚期血吸虫病患者及100例正常人的平均花环形成率分别为51%±14%及66%±8%,也提示患者的T细胞活性显著为低。又报道正常人的T淋巴细胞脑浆内的酸性。一醋酸萘酯酶活性为68.1%±11.4%。而慢性血吸虫病患者及晚期血吸虫病患者酶活性＜50%者分别占16.1%及65.7%。④多克隆B细胞激活。不少寄生虫的抗原对B细胞具有丝分裂原(mitogen)的作用，促进多克隆B细胞增生，血中非特异免疫球蛋白的浓度增高，出现高球蛋白血症。非洲锥虫病患者血中IgM以及内脏利什曼病患者与疟疾患者血中IgGMgM浓度的增高均与多克隆B细胞激活有关。这种现象的持续存在可导致B细胞功能缺陷或对抗原起反应的B细胞的耗竭，从而抑制宿主机体对各种病原体的免疫应答，出现继发性免疫缺陷。⑤消耗补体。在特异和非特异免疫中，补体具重要作用；细粒棘球绦虫囊液能结合补体，从而保护原头节免受补体介导的溶解作用。动物实验迄今，相继的实验动物模型的体内研究已经积累的资料为了解宿主在寄生虫感染过程中的一系列机体反应的动态改变及寄生虫感染在肿瘤发生发展过程中所起的作用提供了与临床研究互相补充的重要依据。李英等（1984）用日本血吸虫尾蚴8—10条感染50只6—7周雌性ICR小鼠，2个月后每周皮下注射1、2一二甲肼（DMH）20mg/kg,共18周，结果在第15周发现小鼠大肠粘膜上皮细胞增生，第20周检查18只鼠中有12只大肠下段出现癌灶，5只上段出现癌灶，其中的5只癌变已达粘膜肌层，主要为乳突状腺癌及管状腺癌，中度分化，而DNA对照组18只小鼠中仅4只大肠下段粘膜发生癌灶，3只上段有癌灶。DMH合并感染组的癌灶数为DMH组的4倍，两组差异有显著性意义。朱大和等（1996）用日本血吸虫与1%=乙基亚硝胺诱发家兔肝癌。结果表明家兔感染日本血吸虫尾蚴后，再灌胃给予二乙基亚硝胺的肝癌发生率较正常家免给予二乙基亚硝胺的为高；感染家免用毗喹酮治疗后再给予二乙基亚硝胺，则肝癌发生率降低。提示感染日本血吸虫可促进肝癌的发生。侯宝璋（1966）用含华支睾吸虫囊蚴包囊的3种鱼肉饲喂26只家猫28次后，从1只死于支气管肺炎的猫剖检证实其患胆管癌。侯宝璋又从随机剖检215只自然感染的家猫中，发现2只猫患胆管癌。从3只猫肝胆管内，分别检出105、150及200条华支睾吸虫成虫。3只猫的胆管癌的组织病理学特征均与华支辜吸虫病并发胆管癌患者的相似。王磊等（1995）将叙利亚金地鼠经胃管感染20个华支睾吸虫囊蚴30天后饮用0.025%二甲基亚硝胺溶液17周，结果11只鼠中4只诱发肝癌，1只诱发胆管癌，而15只单服0.025%二甲基亚硝胺金地鼠15只中仅3只诱发肝癌。提示华支睾吸虫感染引起胆管上皮细胞增生与肝细胞坏死以致对二甲基亚硝胺敏感性增高，促使肝癌发生。Lee等（1994）将90只50—60克叙利亚金地鼠分为6组即①DMNfCS组：先饮用0.015%二甲基亚硝胺（DMN）4周，隔1周后，每鼠感染15只华支睾吸虫（CS）囊蚴，5周后用毗喹酮治疗（200mg/kg・d—1X3d）；②CS—DMN组：先感染CS囊蚴，5周后用毗喹酮治疗，l周后，给饮0.0015%DMN4周；③CS—DMN组：先感染CS囊蚴，同时给饮0.015%DMN4周，此后不用毗喹酮治疗；④DMN组：仅饮0.0015DMN4周；⑤CS组：仅感染CS囊蚴；⑥对照组。以上6组各15只鼠，于第13周剖检。结果发现①组及②组各有3只及11只鼠出现胆管癌。提示低剂量DMN仅起启癌作用在先，但尚需华支睾吸虫感染起促癌作用，而③组鼠感染时间（15周）较①组鼠感染时间（5周）长，促癌作用时间长，胆管癌患病率也较高。值得提出的是，泰国东北部居民日常食用的鱼酱中含高浓度二甲基二硝胺。Thamavit等（1978）将麝猫后睾吸虫囊蚴100个经胃管感染21只3—4周龄叙利亚金地鼠，4周后给予0.0025%二甲基亚硝胶水溶液饮用10周，然后隔8周（即整个实验第23周）剖检，同时设感染组、二甲基亚硝胺组及不给任何处理对照组n结果在感染合并二甲基亚硝胺组所有鼠均发生胆管癌，而所有对照组各鼠均未见胆管癌。Moore等用免.免疫组织化学方法证明，用60条麝猫后睾吸虫囊蚴感染4—5周龄叙利亚金地鼠后第3、4周腹腔注射二经基二丙基亚硝胺（DHPN）诱发致癌的肝脏癌前病变中胎盘谷胱甘肽硫转移酶（GST-P）抗体有较高的表达，GST-P阳性肝细胞病灶及胆管损害增多，合并应用dehy-droepiandrostero-ne（DHEA）后的癌前病变更为明显，而麝猫后睾吸虫感染起到了促进癌变的作用。寄生虫及其虫卵本身的作用近年来，已知许多寄生虫感染被确认为人类肿瘤发生的危险因素，如埃及血吸虫、日本血吸虫、曼氏血吸虫、华支睾吸虫、麝猫后睾吸虫、疟原虫等。以日本血吸虫虫卵为例，虫卵沉积是肿瘤发生的一个重要因素，除虫卵的机械作用外，已知其含有吲哚、中性粒细胞刺激因子及多种抗原，其中吲哚是很强的DNA损伤剂，可溶性虫卵抗原至少含有25—30种多肽。Ishii等(1989)采用诱导EPstein-Barr病毒在Raji细胞表达法观察日本血吸虫Kofu株的虫卵提取液的致癌活性，结果与阳性对照相比，出现了弱而显著的阳性反应，表明日本血吸虫可溶性虫卵抗原具有潜在的促癌作用。寄生虫病与肿瘤并存的疾病日本血吸虫病并发大肠癌在我国，大肠癌(包括结肠癌与直肠癌)占常见恶性肿瘤的4—6倍。大肠癌的高发地区有长江下游、东南沿海的江苏、浙江、江西、安徽等省。地区相关分析结果表明，在血吸虫病流行的南方12个省市自治区之间，血吸虫病发病率与大肠癌死亡率经统计处理，等级相关系数(Vs)为0.706,P<0.01,其相关性非常显著。对24个省市自治区的男女性血吸虫病死亡率与大肠癌死亡率的相关系数测验显示，血吸虫病死亡率与大肠癌死亡率高低变化有平行关系。郭志荣等(1993)对昆山县1984—1986年间生命统计资料中全部恶性肿瘤死亡病例进行恶性肿瘤史和血吸虫病史的调查，证明患有血吸虫病的男女人群的大肠癌死亡率均较非血吸虫病人群的为高，计算调整年龄的相对危险度(RRM—H)为13.2。杨宝仁等(1995)分析1985—1992年经内窥镜摘除或手术切除共258例大肠息肉与癌变的关系，其中42例炎性息肉因直肠血吸虫病癌变5例，癌变率5.2%。周锡庚等(1988)分析1954—1982年29年中手术治疗的1754例结直肠癌病人中，合并肠血吸虫病者266例，包括结肠癌67例与直肠癌199例，并强调指出结直肠血吸虫病是致癌因素。综合国内报告资料，血吸虫病并发大肠癌患者的发病年龄较单纯性大肠癌患者低约5—10岁，发病年龄提前反映患者已存在肠血吸虫病这一致癌因素，并可能是大肠癌发病提前的原因。在性别上，男与女之比约为2—4：1，而单纯性大肠癌约为2—3：1。血吸虫病并发大肠癌的病变部位主要分布在乙状结肠、降结肠、脾曲部结肠与横结肠，而单纯性大肠癌则主要在直肠。主要症状及体征除慢性或晚期血吸虫病常见的腹痛、腹泻、腹胀及肝、脾肿大外，特点有腹痛及腹胀发作频繁，逐渐加重，进食后更为明显；排便习惯改变，出现便频或便秘，便形变细；直肠与乙状结肠癌病例排粘液血便3低位直肠癌病例可们及肿块；发生在肝曲、脾曲与左侧结肠癌病例多发生肠梗阻，以急性阵发性剧烈腹痛伴呕吐入院，并多行手术切除。由于在病例出现明显的肠道狭窄前，血吸虫病并发的大肠癌与血吸虫病症状相似，极易混淆,也常被误诊为痢疾或溃疡性结肠炎，因此，对腹痛、腹胀频繁发作，进行性加重及排便习惯改变、便形变细、间断性便血的血吸虫病患者应行肛门指诊、直肠或乙状结肠镜检、纤维结肠内窥镜检加活组织检查，以早期明确诊断达到手术根治。术中对血吸虫病病灶如血吸虫结节、溃疡等应一并切除，必要时甚至做全大肠切除。病理形态学可见血吸虫病合并大肠癌的肠壁增厚变硬，肠壁各层与癌组织间有大量变性或钙化虫卵沉积，癌肿附近粘膜内有较多的虫卵息肉或炎性息肉形成，并能找到在腺瘤基础上发生癌变的组织病理学证据，例如肠腺的形状及大小不一，上皮细胞变为多层或假复层，杯状细胞减少或消失，肠腺上皮的脑浆深染，胞核增大并失去极性，核仁变大，核染色质变粗并出现分裂相，癌肿向粘膜下层及粘膜肌层浸润，有的甚至深达肌层并穿出浆膜层，经淋巴结转移的少见。肠血吸虫病并发的大肠癌主要为腺癌，分化程度较高，恶性程度较低。一般认为癌变发生的基础是细胞增生，特别是息肉。炎性息肉和虫卵息肉是肠血吸虫病发生大肠癌的前提，其发生率高达90.8%,而在单纯性大肠癌中，则以乳头状息肉及腺瘤性息肉较为多见，其发生率仅为60.9%。大肠粘膜上血吸虫虫卵的长期沉积可造成粘膜反复的溃疡，修复及慢性炎症等病变，此后出现腺瘤状增生，并在此基础上发生癌变。刘瑛等(1993)报道血吸虫病与大肠癌密切相关。上海医科大学肿瘤医院587例大肠癌标本中病理检查，18.4%伴有血吸虫病，杭州肿瘤医院为27。4%,嘉兴第一医院为96.1%。日本血吸虫病并发肝细胞性肝癌苏卓娃等(19g7)报道肝癌发病率在全日本为19.7/10万，山梨县流行区为22.7/10万，有血吸虫病史者为227.1/10万。对1977—1989年间住院的肝细胞性肝癌82例与肝硬化136例进行配对研究，用多变量分析法分析日本血吸虫感染、乙型肝炎表面抗原、肝炎史；输血史、饮酒史5种危险因子的顺位性，结论为肝细胞型肝癌的主要危险因子是肝炎史与乙型肝炎表面抗原，其次为日本血吸虫感染。井内正彦等(1973)认为血吸虫病患者由于肝脏内虫卵沉着、肝纤维组织增生及免疫功能受损，原发性肝癌的发生可达正常人的3.3倍。神代正道等(1974)报道血吸虫病合并肝肿瘤的患病率为无血吸虫病者的4倍。郭志荣等(1993)对原为血吸虫病严重流行区的昆山县1982—1983年间死于肝癌的病例与同期死于非消化道恶性肿瘤病例和健康人进行病例对照研究。按性别、年龄1：2配对，共166对。结果发现病例组与对照组的日本血吸虫病病史有显著差异；在调整了血缘亲属中肝癌史和吸烟这两个因素后，肝癌病例的血吸虫病史为非消化道恶性肿瘤病例的2.69倍，因而认为血吸虫病与肝癌仍有一定的联系。王爱莲(1994)报道自1978年至1992年15年问收治晚期血吸虫病病人1547例，其中发现肝癌46例，占2.97%。部如保等(1996)对江苏省扬中市2073例晚期血吸虫病死亡病例进行回顾性调查，其中合并肝癌者49人，占2.5%。林丹丹等(1995)用流行病学方法分析江西省九江地区日本血吸虫病与肝癌的关系，认为血吸虫病是肝癌的诱因。日本血吸虫病并发胃癌关于胃血吸虫病与胃癌的关系，迄今尚未取得一致的意见。朱砚蕴等(1985)报道135例胃血吸虫病，其中66例合并胃癌。周希勋(1987)分析79例胃血吸虫病手术切除胃标本，42例为胃血吸虫病合并胃癌。位于胃幽门区或胃体小弯侧，其中39例为腺癌，2例为印戒细胞癌，1例为腺棘癌；32例的胃粘膜上皮有不同程度的肠上皮化生，27例有局部淋巴转移，癌组织内及癌灶附近均有血吸虫虫卵沉积。周祖平等(1987)分析41例胃血吸虫病手术切除胃标本，其中30例并发胃癌。癌肿位于幽门胃窦部18例，胃体小弯侧11例，贲门部l例。均有血吸虫虫卵沉积，多数已钙化，分布在胃壁粘膜、粘膜下层及肌层。病灶处有纤维肉芽组织增生及假结核结节。姜源新等(1990)报道胃镜活组织检查5例胃血吸虫病，其中合并胃癌4例。胃镜检查所见同一般粘膜慢性炎症，不作活检难以病理诊断。病理证实的类型为2例粘液腺癌，2例低分化腺癌。虫卵沉着部位在胃小弯癌灶及边缘组织内。由于门静脉无瓣膜，虫卵可借助本身的重力沿胃幽门静脉和冠状静脉逆流入胃，沉积于胃粘膜、粘膜下层及肌层，产生机械性刺激，引起局部粘膜坏死及反复形成溃疡与修复，导致腺体细胞出现肠上皮化生及增生、肉芽肿及息肉，最后发生癌变。血吸虫病合并胃癌患者的年龄均高于单纯性胃癌病例，在40-60岁居多，男性多于女性，随着年龄增高，病例越多，似表明由于虫卵慢性刺激越长，癌变机会才增多。本病的临床和X线诊断均较困难，因患者除一般胃病及胃癌症状外，无特殊症状，往往直至发生胃出血、胃穿孔、幽门梗阻、癌变或胃溃疡内科久治不愈进行外科手术及病理检查发现血吸虫虫卵及虫卵肉芽肿，才得以确诊。因此，对有血吸虫病史，年龄在40岁以上，出现上腹部隐痛不适等消化道症状，常用药物治疗无效者，应尽早作胃镜检查，并作活组织检查。应在幽门、胃窦及小弯等不同部位多取标本，因活检的部位、深度及标本数均与虫卵检出率有关。日本血吸虫病并发乳腺癌乳腺血吸虫病为血吸虫异位寄生所致，并发乳腺癌比较少见。周开敏(1983)、吴德明等(1984)、蒋忠明等(1985)与张佃乾等(1986)各报告一例乳腺血吸虫病并发乳腺癌，均为生长在血吸虫病流行区的女性患者，有疫水接触史，因乳房肿块进行增大而就诊。检查发现肿块质硬，边缘不清，轻度压痛。手术切除肿块病理切片检查显示乳腺正常结构破坏，分别为慢性纤维囊性乳腺病癌变及分化较低的浸润性乳腺癌。在癌组织中及周围有散在的日本血吸虫虫卵沉积，部分虫卵已钙化，虫卵周围有炎症变化、坏死、纤维化，并有较多的淋巴细胞浸润。日本血吸虫病并发其他肿瘤恶性组织细胞病是全身网状内皮系统中的组织细胞呈异常增生的恶性疾病，其发病机制至今未明。朱汉熙等(1982)及戴发煌(1982)各报告4例日本血吸虫病并存恶性组织细胞病，男性多于女性，年龄均大于40岁，均有血吸虫病史及发热、消瘦、贫血、全血细胞减少、出血、肝脾肿大、骨髓或淋巴结检查发现异常组织细胞及吞噬细胞，病程短，预后差。由于本病临床表现错综复杂，易误诊为其他疾病。误诊率极高。国内报道153个病例，误诊为32种疾病，误诊率达63.9%。秦世雄(1965)报道1例血吸虫病并发霍奇金病。张兆祥(1989)报道1例阑尾血吸虫病合并阑尾粘液腺癌。顾爱平等(1994)报道3例胆囊血吸虫病合并胆囊癌。尤宁等(1994)报道5例血吸虫病合并慢性粒细胞白血病。埃及血吸虫病并发膀胱癌埃及血吸虫病流行于非洲。埃及全国26个省211个县中，20个省170个县流行此病。1992年全国感染率为10.5%,KafrElShiekh省感染率高达26.1%。埃及血吸虫病膀胱癌为埃及男性第一位癌症，它在埃及各类癌症中所占的比例数值为赞比亚的2倍，为津巴布韦的4倍，为阿尔及利亚的10倍。早在100多年前，已提出与膀胱癌有一定关系的埃及血吸虫感染，在1994年已被世界卫生组织国际癌症机构在1994年举行的关于某些生物因素的致癌性的会议上肯定了二者的因果关系。诚然，这一肯定并非意味着埃及血吸虫病膀胱癌即由埃及血吸虫感染单一因素所引起，实际上还在进行其他可能的环境因素与内源因素的病因学研究，而病因学的研究正是预防的基础。大量的流行病学调查资料表明，在非洲的几乎所有埃及血吸虫病流行的国家，膀胱癌与血吸虫感染之间存在着正相关关系，相关系数丫=0.87,其发病率可达80%以上。如在埃及尼罗河三角洲地区男性农业人口中，99%有埃及血吸虫感染，而在从事其他职业的男性居民中，52%虫卵阳性。男女的比例与职业有关，可达12：1,而在莫桑比克，女性担任大部分农业工作，较易感染血吸虫病，因此男女之比转为1：1.1甚至1：2。发病年龄高峰为30—50岁，较非血吸虫病膀胱癌患者年轻20岁。又如埃及血吸虫病膀胱癌在病理分型上70%—95%为鳞状细胞癌，少数为移行细胞癌及腺癌，而非血吸虫病膀胱癌则95%左右为移行细胞癌，0.58%—5.55%为鳞状细胞癌，二者有显著的差异。在津巴布韦西南的Mashonland,埃及血吸虫病的流行率为67%,鳞状细胞癌与移行细胞癌的比率为12：1；而在津巴布韦东北的Matabeleland,埃及血吸虫病的流行率为17%,鳞状细胞癌与移行细胞癌的比率为2：1。埃及血吸虫病胯胱癌的病变呈多发性，在整个膀胱的前、后及侧壁均可见到，但很少见于膀胱三角区。约80%呈结节状或蕈状外观，表面明显角化，极少见到疣状癌，经淋巴结转移的倾向较低。而非血吸虫病膀胱癌的病变多见于三角区，外观呈乳头状，表面高度血管化、质软易破，存在淋巴结转移及血循环转移，并向深部浸润。临床症状主要为血尿，包括肉眼血尿与显微镜血尿，其他如尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状，后期可发生排尿困难及转移症状。Hicks等（1982）收集并分析居住于埃及Qalyub地区84例10—25岁男性青年晨起中段尿样，进行埃及血吸虫虫卵计数、细菌培养、计数及硝酸盐、亚硝酸盐、亚硝基化合物测定，结果发现虫卵阳性与菌尿呈正相关，细菌培养茵落鉴定为硝酸盐还原菌包括白色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等及非硝酸盐还原茵包括溶血性链球菌、类链球菌等。全部尿样均含有硝酸盐，在每毫升含多于1O‘硝酸盐还原茵尿样中还测出挥发性亚硝基二甲胺。丁ricker等（1989）报道埃及尼罗河三角洲地区埃及血吸虫病患者24小时尿样中的挥发性亚硝基化合物及非挥发性亚硝基化合物排出量分别为健康人的10倍与2倍。亚硝胺为公认的强致癌物，致癌谱很广，而且既溶于水，又溶于脂肪，因此，埃及血吸虫病患者胳恍内如此高含量的亚硝基化合物通过部分重吸收进入血循环后，不仅使患者膀胱经常地反复地暴露在高负荷亚硝基化合物环境下，而且也使患者全身置于高负荷亚硝基化合物环境，加上埃及血吸虫虫卵长期炎性刺激形成的膀耽粘膜上皮细胞增生，从而进一步支持了流行病学研究关于埃及血吸虫病膀胱癌患者的发病高峰年龄较其他膀胱癌患者为低的结论。埃及血吸虫病并发宫颈癌R01te报告101例埃及血吸虫病病例中，15例并发宫颈癌。曼氏血吸虫病并发脾滤泡性淋巴瘤曼氏血吸虫病流行于非洲、东地中海、南美洲和西亚的55个国家。Andrade等（1971）从1949—1969年863例肝脾型曼氏血吸虫病患者伴门静脉高压及巨脾患者经手术切除的脾脏中，发现8例并发脾滤泡型淋巴瘤。8例均来自血吸虫病流行区，均存在肝脾肿大及食管静脉曲张，但均无全身浅表淋巴结肿大。l例于脾切除手术后4个月出现锁骨上淋巴结肿大，摘除后病理切片诊断为弥漫型网状肉瘤。另1例于脾切除手术后2个月发生进行性肝衰竭。Paes等（1981）从714例曼氏血吸虫病患者经手术切除的脾脏中，发现6例并发脾滤泡性淋巴瘤。淋巴瘤的发病率约占恶性肿瘤的3%—4%,世界各国差异较大。滤泡性淋巴瘤为最少见的淋巴瘤，仅占全部淋巴瘤的6%；而累及脾脏的滤泡性淋巴瘤占滤泡性淋巴瘤的39%—64%,可见累及脾脏而又无全身淋巴结肿大的滤泡性淋巴瘤极为罕见，而且在以上众多晚期血吸虫病患者脾脏中均末见与充血性脾肿大有关的其他任何肿瘤，提示滤泡性淋巴瘤与晚期肝脾型血吸虫病之间存在密切联系。与一般滤泡性淋巴瘤累及浅表淋巴结不同，脾滤泡性淋巴瘤仅累及脾门部淋巴结，女性患者多于男性，发病率年龄为28—63岁，病程最短者3个月，最长达20年。病理学观察，患者脾脏均显著肿大，最大者达肋缘下21cm,最大径达31cmX22cmX16cm,最重达37008。脾呈脂红色，质地硬。脾包膜纤薄而光滑、边缘有明显切迹。包膜下出现缺血性梗塞。整个脾髓满布的小圆形白色淋巴结节，有些结节中部呈脐状凹陷。结节直径为0.1—0.3cm,常互相融合成为0.6.cm径长的较大结节。显微镜下可见以上结节通常由一种类型细胞密集组成，或为淋巴细胞，或为网状细胞，或为两种细胞混合组成。结节中心有特征性透明状淀粉样物质沉积，PAS染色弱阳性，经免疫化学证明该物质为Y-球蛋白。曼氏血吸虫病并发其他肿瘤.目前，已报道与曼氏血吸虫病并发的其他肿瘤还有肝癌、胆管癌、结肠癌、前列腺癌、宫颈癌等。华支睾吸虫感染并发胆管癌早在1900年，Katsurada首先提出胆管癌与华支阜吸虫感染的发生有关。华支阜吸虫病主要流行于亚洲东部包括中国、日本与朝鲜。丘福禧(1963)报道在广州地区有华文睾吸虫感染者10486例中伴有原发性肝癌者37例(0.35%),而在87039例无华支睾吸虫感染的各种病例中患肝癌者仅46例(0.05%)。朱师晦等(1980)报道2214例华支睾吸虫病住院患者中，72例并存原发性肝癌。肖锡昌等(1985)报道对暨南大学医学院附属医院与中山医学院附属肿瘤医院的60例原发性肝癌与59例非肝癌恶性肿瘤患者进行粪便三送三检，检出阳性率分别为85.0%与15.2%,两者有显著性差异。从流行病学角度看，广东省华支睾吸虫病的高发流行区也是肝癌高发地区，表明两者在地区分布上密切相关。华支睾吸虫寄生于肝内的胆管中，其吸盘引致胆管上皮反复溃疡和脱落，形成腺瘤样增生，加上虫本身的代谢产物与降解产物以及继发性细菌感染(如化脓性胆管炎)的长期机械与化学刺激引起的胆管周围纤维组织增生与胆管上皮细胞腺瘤样增生或间变及粘液性变，导致原发性粘液性癌。塘普等(1980)报道一例因发热、黄疸、消瘦乏力住院患者，行胆管造影与胆管插管引流中，发现引流液中有华支睾吸虫成虫及大量虫卵，后行胆囊与胆总管切除术及病理切片检查，诊断为华支阜吸虫病合并胆管癌。后睾吸虫病并发胆管癌麝猫后睾吸虫(Opisthorchisviverrini)及猫后睾吸虫(Opisthorchisfelineus)均能引起后睾吸虫病并发胆管癌，而以前者更为多见。前者主要流行于泰国东北部与北部、老挝及马来西亚，后者主要流行于欧洲波兰、德国、俄国。1991年泰国的麝猫后辜吸虫感染率为15.2%,以东北部居民的感染率(24.0%)为最高，其次为北部(22.8%)、中部(7.3%)及南部(0.3%)。在东北部的KhonKaen省，男性与女性居民的麝猫后睾吸虫病并发胆管癌的经年龄调整后的感染率分别为84.6/10万/年与36.8/10万/年，而在泰国以外，仅分别为0.2—2.8/10万/年与0.1—4.8/10万/年，前者较后者高出达40倍。因此胆管癌在泰国是最常见的肿瘤，而在其他国家却少见。Srivatanakul等(1991)在泰国五个不同地区比较了胆管癌发病率的地理差异与麝猫后睾吸虫感染、乙型肝炎病毒感染及接触黄曲霉素的关系，结果证明胆管癌在五地的发病率的高低与麝猫后睾吸虫的感染率密切相关，而麝猫后睾吸虫的长期感染为发生胆管癌的病因学因素。Kurathong等(1985)应用前瞻性临床病例对照研究方法研究了麝猫后睾吸虫感染与胆管癌的关系。他们对Ramathibodi医院内科、外科、儿科住院病人及内科门诊部病人551例进行24个月随访，其中389例粪检麝猫后睾吸虫虫卵阳性，72例临床诊断为肝胆道疾病、慢性肝脏疾病或肝癌。在72例中，28例经肝组织活检发现7例粪检阳性病例患胆管癌，而粪检未找到虫卵的4例胆管癌患者，均在剖腹探查手术中从肝内胆管抽吸出的肝汁内检到麝猫后睾吸虫虫卵。另l例粪检阳性者同时患胆管癌及肝细胞癌，结果证明胆管癌患者仅见于粪检、肝脏活检或胆汁镜检发现麝猫后睾吸虫虫卵的病例。统计学分析显示麝猫后睾吸虫感染者的胆管癌感染率较无此虫感染者明显为高(P<0.05)。Bhamarapravati等(1966)分析泰国9964例肝脏病患者活检标本，发现有麝猫后睾吸虫感染的病例中胆管癌与肝细胞癌的比例为8：1,而在无麝猫后睾吸虫感染的病例中的比例却为1：8。他们还发现在14例胆管癌中，ll例并存麝后睾吸虫感染，而在33例肝细胞癌中，未发现l例感染麝猫后睾吸虫。本病的病理组织学改变与华支睾吸虫病合并胆管癌的相似，但肝脏多明显肿大，肝重可达4000—6000克。此外，增大的胆囊及胆总管中，可检出麝猫后睾吸虫成虫。Mairiang等(1993)对泰国KhonKaen省95例麝猫后睾吸虫感染患者用40mg/kg单剂量毗喹酮治疗。治疗前用B超检查，发现肝脏与胆地囊增大，胆囊收缩功能丧失；治疗后10个月复查，多数患者的肝脏及胆囊均明显回缩，胆囊收缩功能恢复；但若发生癌变，应作外科手术治疗。粪类圆线虫病合并淋巴瘤粪类圆线虫感染是免疫缺陷病人经常发生的最严重的蠕虫感染。粪类圆线虫是唯一能在人体内完成生活史的蠕虫。一般人感染后无明显症状，多数为带虫者，但在营养不良或接受免疫抑制剂治疗的患者，常致反复自身感染，发展为全身弥漫性粪类圆线虫病，引起全身衰竭以至死亡。Genta等（1989）报告一例64岁小肠淋巴瘤患者，在应用methotrexate治疗6周后发生呕吐、腹泻、失水、白细胞减少而入院，支气管肺泡灌洗液、胃抽出物、腹水及尿中均发现粪类圆线虫丝状蚴，诊断为弥漫粪类圆线虫病，18天后患者死于衰竭。6例霍奇金病患者、2例网状内皮细胞肉瘤患者均在接受化学药物治疗1个月至14年后发生弥漫型粪类圆线虫病。旋毛虫病合并喉癌旋毛虫病临床表现多种多样，轻者可无症状，症状不典型者易误诊，但均有食生肉史。Josephson等（1989）报告l例48岁妇女患进行性声音嘶哑10周，检查发现左声带发红增厚，活动变低，活检发现旋毛虫蚴虫及左声带鳞状细胞癌。Simaskos等（1992）报告l例60岁男性患者进行性声音嘶哑14个月，喉镜发现左侧声带前l/3处有溃疡性肿块，颈前肌充满白色小点，冰冻切片示鳞状上皮细胞癌，癌组织中及喉肌内有旋毛虫囊包，部分已钙化。丝虫病合并淋巴瘤晚期丝虫病由于淋巴管发生病理性狭窄、阻塞和废用，淋巴循环回流障碍，淋巴液大量滞积，导致淋巴水肿，并可能并发淋巴瘤。葛循袁（1982）报告l例丝虫病并发淋巴瘤，因右侧胸痛及不规则发热入院，胸部透视示右侧胸腔积液，胸腔穿刺抽出500毫升血性液体，镜检发现班氏丝虫微丝蚴。右胸壁肿块穿刺取活组织送病理检查，诊断为淋巴瘤。Muller等（1987）报告l例印度线虫病流行区患者右腿多发性结节状肿瘤，15年来进行性加重，近2年来结节布满足背及整个小腿，伴发热及右腹股沟淋巴结肿大，活检确诊为淋巴管肉瘤。Devl等报告1例下肢丝虫性淋巴水肿后发展为结节状与溃疡性皮损，活检诊断为淋巴肉瘤。Sordillo等报告1例右下肢丝虫性淋巴水肿，20年后发展为淋巴管肉瘤，施行截肢，8年后转移至脾及腹膜后。以上病例数虽不多，但由于丝虫性淋巴水肿发展为淋巴管肉瘤历时较长，又由于此病合并淋巴瘤不易诊断，因此可能在丝虫病流行区漏诊的病例也不在少数。尽管如此，若能早期诊断，适于外科手术根治。阿米巴病并发大肠癌肠道阿米巴病与大肠癌均为常见疾病，也可同时并存。卢化义等（1963）分析吉林医科大学第一临床医院10年内247例阿米巴病患者的肠道及肠外并发症中，结直肠癌占0.4%。黄书文（1985）报告3例阿米巴病并发大肠癌。朱海龙（1985）报告l例肛管直肠癌并发阿米巴性坐骨直肠窝脓肿。许沈华（1981）报告15年内检查大肠阿米巴病患者57例，其中21例并发大肠癌，18例在直肠，3例在乙状结肠与直肠交界处，均为腺癌，直径大者7.8cm,小者3cm。镜检细胞分化较好者20例，较差者l例。阿米巴滋养体数目不等，14例癌灶表面有一层坏死组织和阿米巴滋养体。疟疾与Burkitt淋巴瘤Burkitt淋巴瘤是源自B细胞的弥漫性未分化的淋巴瘤，是发生在非洲的一种热带病，但可散发于世界各地，与Epstein-Barr病毒感染有密切关系。Ohsllima等(1994)将疟疾与EB病毒并列为Burkitt淋巴瘤的危险因素。Hutt(1990)总结了在肿瘤高发地区儿童的恶性疟与Burkitt淋巴瘤的发生有一定的地理联系。Chen等(1990)对347例鼻咽癌病人的多种危险因素进行了以社区为基础的病例对照研究，采用统一调查表格，调查的项目有EB病毒、疟疾感染、吸烟及家族史，首先进行单因素分析，对所得的有显著关联的因素运用条件Logistic回归模型计算调整比值比(OR),结果得出疟疾史与鼻咽癌联系OR为2.2,但仅限于男性。阴道滴虫病与宫颈癌宫颈癌与人乳头瘤病毒及吸烟的关系已有报道。在南非，阴道毛滴虫感染率高达49%,宫颈癌是最常见的恶性肿瘤之一。Hardn8ton(1975)报道阴道滴虫病患者宫颈粘液中存在亚硝胺。Brandonisio等(1991)报道1809例宫颈癌前病变，认为宫颈肿瘤与阴道毛滴虫感染有关联。Zhang等(1994)联机检索MEDLINE数据库1966—1993年用英文发表的有关阴道毛滴虫及宫颈癌的24篇文章(包括2篇室群研究及22篇病例对照研究)，用等级相关方法及统计分析相对危险度与归因危险度分析，结果提示阴道毛滴虫感染与宫颈癌间存在一定的联系。Yap等(1995)用Westernblot法在新加坡测定121例宫颈癌患者与242名年龄配对随机选择正常妇女的血清抗体，前者阳性率为41.3%,而后者仅为5.0%；患者血清与阴道毛滴虫表面膜蛋白(9.2kDa与11.5kDa)呈强结合反应，认为阴道毛滴虫与宫颈癌有密切联系。弓形虫感染与肿瘤弓形虫寄生于成熟红细胞以外的有核细胞，是免疫功能低下及免疫缺陷病人机会性感染的重要寄生原虫，凡患有能引起机体免疫功能低下的疾病及长期使用免疫性抑制剂的病人，均可罹患获得性急性弓形虫病。肿瘤患者的免疫功能低于健康人，对弓形虫感染有较高的易感性。Vietzke等(1968)、Ca