骨髓增生异常综合征课件-参考

骨髓增生异常综合征（MyelodysplasticSyndrome）1内容i历史背景和演变iMDS的分类iMDS的诊断iMDS的治疗2历史背景和演变3MDS的定义和特点i异质性克隆性髓系肿瘤，获得性骨髓衰竭综合征i髓系细胞异常发育及成熟异常i发病机制不明i血细胞减少呈顽固性，骨髓造血为病态性和无效性i遗传不稳定性，明显的转白倾向i至今无特效治疗4MDS发病率i国内缺乏大规模流调资料i国外资料，不低于AL–总人群5/105–

＞70岁22～45/105–随增龄可进一步升高iMDS是一种较常见的髓系肿瘤5历史背景i1920年代初vonLeube注意到有的AML患者发病前可有一段时间表现为血液学异常i1949年Hamiliton-Paterson采用了白血病前性贫血（preleukemicanemia）i1953年Block等将此类疾病延伸至贫血以外的血细胞减少，就此提出了“白血病前期的概念”preleukemicstate）i1970年Drefus等描述了伴有原始细胞增多的难治性贫血i1976年Miescher等报道了老年人的慢性粒-单核细胞白血病6历史背景i初期命名混乱：

–

低原始细胞性白血病（oligoblasticleukemia）

–

冒烟性白血病（smoulderingleukemia）–

原发性难治性铁粒幼细胞贫血（idiopathicrefractorysideroblasticanemia）–

骨髓增生性全血细胞减少症（pancytopeniawithhyperplasticmarrow）i命名和诊断标准的不同造成了诊断上的混乱，也造成了治疗、疗效判断和预后评价上的不统一7历史背景iFAB协作组（1976巴黎）推荐用MDS命名iFAB协作组（1982伦敦）提出形态学为主FAB分类iWHO在FAB分类基础上，制定了WHO2000分类标准iWHO主要根据遗传学变化，又制定WHO2008分类标准8MDS的分型iFAB协作组（1982）按形态学将MDS分为5型：–

难治性贫血（RA）

–环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血（RARS）

–

原始细胞增多性难治性贫血（RAEB）

–

转化型RAEB（RAEB-T）

–

慢性粒-单核细胞白血病（CMML）

9FAB（1982）MDSClassificationRA:refractoryanemiaRARS:refractoryanemiawithringedsideroblastsRAEB:refractoryanemiawithexcessofblastRAEBT:refractoryanemiawithexcessofblastin

transformation

CMML:chronicmyelomonocyticleukemia10WHO分型i

WHO将髓系肿瘤分为4大类：

–

慢性骨髓增殖性肿瘤（MPN）

–

骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）–

骨髓增生异常综合征（MDS）–

急性髓性白血病（AML）11WHO（2000）MDS分型i

难治性贫血（RA）i

环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血（RARS）i

难治性血细胞减少伴多系增生异常*（RCMD）

i

难治性血细胞减少伴多系增生异常和环形铁粒幼细胞增多*

（RCMD-RS）i

原始细胞增多性难治性贫血1型和2型（RAEB-1&RAEB-2）i

不能分类骨髓增生异常综合征*

（MDS-U）i

骨髓增生异常综合征伴单纯5q缺失*

（MDS-5q-）*WHO2000分类新分型12WHO（2000）MDSClassificationiRA:refractoryanemiaiRARS:refractoryanemiawithringedsideroblastsiRCMD:refractorycytopeniawithmultilineagedysplasiaiRCMD-RS:RCMDwithringedsideroblastsiRAEB:refractoryanemiawithexcessofblast（1，2）iMDS-U:myelodysplasticsyndrome,unclassifiediMDS-5q-

:myelodysplasticsyndromewithisolateddel5q13WHO（2008）MDS分型分类血象/骨髓象预后RCUD1系或2系细胞减少，无或罕见原始细胞（<1%）；骨髓中单一系列病态造血>10%~66月RARS贫血；无原始细胞；骨髓中环形铁粒幼>15%；仅有红系病态造血50%5年OS5q-贫血；血小板正常或增多；无原始细胞；存在单纯5q-染色体~145月RCMD细胞减少；无原始细胞；无Auer小体；单核细胞<1×109/L；骨髓2系病态造血~30月RAEB1型细胞减少；原始细胞<5%；无Auer小体；单核细胞<1×109/L；有病态造血；骨髓原始细胞5～9%~30月RAEB2型细胞减少；原始细胞5-19%；+/-Auer小体；单核细胞<1×109/L；有病态造血；骨髓原始细胞10–19%~12月MDS-U细胞减少（全血细胞减少）；原始细胞<1%或骨髓原始细胞<5%以及病态造血不明确，有细胞遗传学异常~12月TR-MDS符合上述MDS的描述；发病前有化/放疗史；骨髓衰竭<5年OS<10%14WHO（2000）MDSClassificationi

RCUD=RefractorycytopeniaswithUnilineagedysplasia

难治性细胞减少伴单系病态造血

i

RARS=Refractoryanemiawithringsideroblasts

难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多

i

5q-=MDSassociatedwithisolateddel5q

骨髓增生异常综合征伴单纯5q缺失i

RCMD

=Refractorycytopeniawithmultilineagedysplasia

难治性细胞减少伴多系病态造血i

RAEB

=Refractoryanemiawithexcessofblasts（1，2）

难治性贫血伴原始细胞增多

i

MDS-U=Myelodysplasticsyndromeunclassifed

不能分类骨髓增生异常综合征i

TR-MDS=TherapyrelatedMDS

治疗相关性骨髓增生异常综合征

15WHO（2008）MDS分型说明

RCUD可见两系减少，全血减少者应诊断为MDS-U

如BM原始细胞<5%，但PB2%到4%，诊断为RAEB-1

如BM原始细胞<5%，但PB为1%，诊断为MDS-U

如BM见Auer小体，原始细胞PB<5%，BM<10%，应诊断为RAEB-2。16WHO分型的进步形态学：细化

–RA,RCMD,RCUD,MDS-U

–

RAEB分为1型和2型

取消RAEB-T：划归多系增生异常的AML

细胞遗传学：加入分型：5q-，危险度分层

临床相关性和指导意义增强17MDS/MPN分类WHO分类的MDS/MPN是一组髓系疾病，兼具骨髓病态造血和骨髓增殖的双重特征。包括：①慢性粒-单核细胞白血病②不典型慢性髓性白血病③幼年型粒-单核细胞白血病④

RARS-T（暂命名）RARS-T=血小板增高的难治性贫血伴环状铁粒幼细胞增多18MDS发病机制i

发病机制仍未完全阐明

i

多因素造成造血干细胞异常

–癌基因突变：N-RAS–表观遗传学：如DNA异常甲基化–无效造血与细胞凋亡：低危apop高危apop–免疫病理机制

：自体反应性T细胞活化i

异常造血克隆获得生长优势i

髄系发育异常：病态造血19MDS的诊断20MDS的初始诊断步骤MDS的诊断步骤（血细胞减少怀疑MDS者的初诊评估）项目解释病史血细胞减少症状，放化疗/毒物暴露史，AML/MDS家族史等体检贫血/出血/感染体征，部分肝脾肿大CBC包括网红计数+周血涂片人工镜检造血元素血清铁及叶酸/VitB12（记录输血史）血清EPO力争输血前采集标本骨髓检查穿刺+活检+铁染色/组化/免疫组化骨髓FCMMDS血细胞免疫表型骨髓核型染色体/FISH基因检查疑及MD/MPN者检测JAK2/PDGFR/重排排除反应性酗酒/HIV/巨幼贫/PNH/LGLL/自免病/甲状腺病/肿瘤/化疗/G-CSF等21MDS形态学特点MDS髓系发育异常形态学特点细胞系细胞核细胞浆红系核出芽/核间桥/核碎裂/多核/核多分叶/巨幼样变环形铁粒幼/空泡/PAS阳性粒系分叶减少（假Pelger-Huet畸形）/不规则核分叶过多胞体过小或过大/颗粒减少或缺如/假Chediak-Higashi畸形/Auer小体巨核系小巨核/微巨核/分叶过少/多核（正常巨核为单个核分叶）22MDS形态学特点原始细胞标准

I型原始细胞：

–

无嗜天青颗粒

II型原始细胞：–

有嗜天青颗粒

–未出现核旁高尔基区

–出现核旁高尔基区者则为早幼粒细胞23MDS形态学特点骨髓活检的意义组化/免疫组化染色与再生障碍性贫血鉴别CD34CD34+细胞多灶性集聚CD34CD34+细胞的异常分布/定位（ALIP）CD34巨核细胞的形态学和集聚异常CD31/CD42或CD61明确骨髓纤维化Gomori银染色诊断MDS-U和SM-MDS*FISH进行细胞遗传学检测常规染色体检查失败*SM-MDS=系统性肥大细胞增多症伴MDS24细胞遗传学检测对所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测需检测20~25个骨髓细胞的中期分裂相对疑似MDS者，染色体检查失败时，进行FISH检测至少包括5q31/CEP7/7q31/CEP8/20q/CEPY/p53疾病进展者随访中应检测核型，一般6~12个月1次25细胞遗传学检测MDS染色体异常及其频度（WHO2008）异常MDS（%）t-MDS（%）非平衡性8*10-7/7q-1050-5/5q-104020q-*10-Y*5-8I(17q)t(17p)3-5-13/13q-311q-312p-/t(12p)39q-1-2Idic(X)(q13)1-226细胞遗传学检测MDS染色体异常及其频度（WHO2008）异常MDS（%）t-MDS（%）平衡性t(11;16)(q23;p13.3)3t(3;21)(q26.2;q22.1)2t(1;3)(p36.3;q21.2)1t(2;11)(p21;q23)1inv(3)(q21;q26.2)1t(6;9)(p23;q34)1*形态学未达到标准，仅有该核型异常不能作为诊断MDS的确切证据。如伴有持续性血细胞减少，可考虑拟诊MDS，t-MDS或治疗相关性MDS27核型异常与MDS危险度的关系低危占MDS73%中位生存4年中危-1占MDS6%中位生存2～3年中危-2占MDS9%中位生存1～2年高危占MDS12%中位生存4年正常核型5q--Y20q-+2112p-t(1q)-X9q--21t(17q)t(7q)t(15q)15q-+811q--73个异常任何3q异常7q-T(11q23)+193个异常t(5q)28基因检测包括基因表达谱和点突变检测：i

基于CD34+或CD133+细胞的GEP检测

–

能发现特异的，有预后意义的基因标志

–

与FAB、WHO或IPSS亚型存在一定相关性i

怀疑肥大细胞增多症或伴有血小板增多症者

–

检测KIT突变（D816V）或JAK2突变（V617F）GEP=geneexpressionprofiling29流式细胞术检测i

CD34+细胞质/量检测计数

–数量/比值改变及CD表达异常（失同步）i

髄系细胞（粒/单/红）表型检测

–发育异常：失同步/失保真i

尚未发现MDS患者特异性的抗原标志或标志组合i

诊断与鉴别诊断意义

–反应性骨髓改变与克隆性异常

–低增生MDS与AA

30MDS诊断MDS的最低诊断标准（Vienna2007）必要标准（必须具备2条）1.持续性1系或多系血细胞减少，（≥6月）：

Hb<110g/L；ANC<1.5×109/L；Plt<100×109/L2.排除其他可以导致血细胞减少或发育异常的造血及非造血系统疾患重要标准（必须具备任1条）1.发育异常：骨髓涂片红系、粒系、巨核系中任一系至少达10%；环状铁粒幼细胞>15%2.原始细胞：骨髓涂片中持续达5～19%3.典型染色体异常（常规核型分析或FISH）辅助标准*1.流式术显示骨髓细胞表型异常，提示红系或/和髓系存在单克隆细胞群2.单克隆细胞群存在明确的分子标志：HUMARA分析，基因芯片谱型或点突变（如RAS突变）3.骨髓或/和循环中祖细胞的CFU集落（±集簇）形成显著和持久减少*用于符合必要标准，但不符合重要标准，但临床呈典型MDS表现者，如输血依赖的大细胞贫血31MDS诊断ICUS的定义和诊断（Vienna2007）定义1．1系或多系血细胞减少，持续≥6月；Hb<110g/L；ANC<1.5×109/L；Plt<100×109/L2．不符合MDS最低诊断标准3．排除血液病和非血液病引起的血细胞减少ICUS诊断初步检查1．详细病史询问（毒物、药物及致突变剂等）2．全面临床检查，包括脾X线和超声检查3．白细胞分类和生化全套4．骨髓病理学和免疫组化检查5．骨髓涂片（包括铁染色）6．流式细胞术检测7．染色体FISH检测*8．分子学分析（有条件者），如Neu减少者检查TCR重排测9．排除病毒感染（HCV、HIV、CMV、EBV等）推荐随诊项目1．每1～6月进行血细胞计数和白细胞分类、生化检查2．随访中疑似者MDS表现显著时，再进行骨髓检查*包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p5332危险度分层MDS危险度分层与治疗33MDS国际预后评分系统（IPSS）MDS国际预后积分系统预后变量标准积分骨髓原始细胞＜5%05~10%0.511~20%1.531~30%2.0染色体核型良好（正常/-Y/5q-/20q-）0中间（其余异常）0.5不良（复杂/7号染色体异常）1.0血细胞减少*无或1系减少0≥2系减少0.5*Hgb＜100g/L;ANC＜1.5×109/L;PC＜100×109/L34MDS国际预后评分系统（IPSS）MDSIPSS危险度积分与预后分组积分中数生存期（年）低危05.7中危1度0.5或1.03.5中危2度1.5或2.01.2高危≥2.50.435MDS国际预后评分系统（IPSS）MDSIPSS积分与预后36WHO分类的预后评分系统（WPSS）MDSWHO危险度积分系统（2011）变量积分0123WHO亚组RA,RAS,5q-RCMD,RCMD-RARAEB-1RAEB-2IPSS核型良好中间不良▬贫血*无有*男性Hgb＜90g/L/女性Hgb＜80g/L2007WPSS变量为输血与否（定义为RBC1U/8W），因输血的标准不易统一，而贫血对预后有显著影响。故2011年改为贫血，亚组评分不变37WHO分类的预后评分系统（WPSS）WPSS危险度积分系统是动态观察系统，不仅对诊断时，

也对病程中有评估意义WPSS危险度分组积分生存率（年）极低危011.3低危15.3中介23.7高危3~41.6极高危5~60.738WHO分类的预后评分系统（WPSS）WHO积分与预后39MDS的治疗i

治疗目的

–针对骨髓衰竭及其并发症（改善QOL）

–阻止转白（延长生存期）i

治疗选择

–支持治疗（适用于全部患者）

–化疗（包括去甲基化）

–免疫治疗

–干细胞移植i

选择治疗的原则

–适危性治疗（IPSS/WPSS）

–个体化（年龄/PS等）40MDS的治疗低危MDS（低危/中危1）治疗原则i

以改善QOL为主旨i

以支持治疗为主，辅以其他治疗

–

成分输血

–造血因子

–

免疫调节剂

–表观遗传学药物i

一般不推荐化疗及造血干细胞移植41MDS的治疗高危MDS（中危2/高危）治疗原则

i

阻止转白，延长生存

i

宜采用较强的治疗

–

化疗

–

表观遗传学药物

–

造血干细胞移植

i

较高的治疗相关并发症和病死率！

42MDS的治疗支持治疗：改善症状，提高生活质量

i

RBC输血：

–一般指证：Hgb<60g/L，或伴有明显贫血症状

–

老年/心肺功能不全者应适当放宽

i

促红细胞生成治疗：

–EPO指证：低危MDS/输血依赖者

–

检测EPO基线水平

–4~6万单位/周，持续6周

–

加用G-CSF可以增加红系反应

–

待取得最大疗效，逐渐减少EPO/G-CSF剂量

–最小的剂量维持，直至失去反应43MDS的治疗支持治疗：改善症状，提高生活质量

i

血小板输注：

–

病情稳定者输注指证：PC10×109/L

–出血高危者（发热/出血）：PC20×109/L

i

促中性粒细胞治疗（未见明显促白转作用）：

–

指证：ANC＜1.0×l09/L

–G-CSF（75g递增至300g/d）

–

使ANC＞1.0×l09/L（调整剂量）

i

不推荐MDS患者常规使用抗生素预防感染44MDS的治疗支持治疗：改善症状，提高生活质量

去铁治疗：

–MDS患者达到下列情况，应开始祛铁治疗

SF达到1.000ng/ml

预期生存期1年

–

输血依赖者欲行HSCT者应开始祛铁治疗

治疗目标：SF1.000ng/ml＜500ng/ml且停止输血时可终止去铁

–

去铁药物：去铁胺（肠道外）/地拉罗司（口服）

–

对于RBC输注依赖者，应每年监测3~4次SF45MDS的治疗支持治疗：改善症状，提高生活质量

去铁治疗：

–

祛铁治疗可能获益最大的MDS患者

输血≥2URBC/月，输血时限1年

限于SF1.000ng/m低危MDS

–IPSS低危或中危-1

–WHO分型：RA,RA,RARS及5q-综合征46MDS的治疗化疗（细胞毒）：

指证：高危组（尤其是原始细胞增高者）

可采用类似AML的治疗（CR40~60%）

CR持续时间短

个体化原则（年龄/PS等）耐受差

＜65岁/核型正常者化疗后5年OS约27%细胞毒化疗选择

–

低强度化疗

–

高强度化疗（适应人群少）

–

临床试验47MDS的治疗化疗（细胞毒）：低强度治疗举例

CAG及类似方案

–

适应征：老年高危MDS和耐药AML

–

用法：Ara-C10mg/m2,s.c.q12h,d114Acla14mg/m2/d,iv,d14G-CSF200g/m2/d,sc.d114

–副作用：副作用较轻，耐受较好

–

评价：有效率60~70%，CR率40~60%–Acla可用MIT或三尖杉代替48MDS的治疗化疗（细胞毒）：低强度治疗举例

地西他滨+半量CAG–适应征：老年高危MDS、CMML和耐药AML

–用法：地西他滨15mg/m2,iv.d15Acla10mg/d,iv,d36Ara-C10mg/m2,sc.q12h,d39G-CSF300g/d,sc.d1ANC＞1.0×109/L

–副作用：最初2疗程可伴有较重的BM抑制和感染

–评价：不劣于CAG49MDS的治疗化疗（细胞毒）：联合化疗

蒽环为主：类似AML治疗，如DA、HA等

含福达华方案：FLAG或类似方案

骨髓抑制重，并发症多

注意病例选择，适应证窄50MDS的治疗化疗（表观遗传学修饰）：

药物：

–5-阿扎胞苷（Azacitidine/Vidaza/维达扎）

–5-阿扎-2-脱氧胞苷（Decitabine/地西他滨/达珂）

机制：

–

降低细胞内DNA甲基化程度，引发基因表达改变

–

低剂量去甲基化，高剂量细胞毒

–

治疗方案仍在在优化中

适应证：

–

高危MDS患者

–

低危并严重血细胞减少/输血依赖患者51MDS的治疗化疗（表观遗传学修饰）：方案举例

阿扎胞苷

–适应证：高危/选择性低危MDS

–用法：75mg/m2/div/sc.×7d–

疗程：28d重复×6个疗程

–副作用：轻度血小板减少、粒细胞减少非血液毒性少见，如关节痛、腹泻等

–评价：60%反应率，CR7%,PR16%,改善37%

明显改善QOL，延迟转白52MDS的治疗化疗（表观遗传学修饰）：方案举例

地西他滨

–

适应证：高危/选择性低危MDS

–

用法：20mg/m2/d,Iv1h×5d

–

疗程：每4周重复,至少用4疗程，CR后巩固2次

–

副作用：骨髓抑制，多在前2个疗程明显，胃肠道反应（＜5%），总体耐受良好，无累计毒性

–

评价：多数在第2个疗程结束起效，通常足量应用3~4个疗程，无效再考虑终止治疗

53MDS的治疗免疫治疗

免疫抑制治疗：采用抑制Tc功能治疗需慎重

–

方案：ATG±CsA

（同AA治疗）

–

适应证：

无克隆性