2023不可切除肝内胆管细胞癌转化治疗策略（全文）

2023不可切除肝内胆管细胞癌转化治疗策略（全文）肝内胆管细胞癌（ICC）是肝脏的第二大恶性肿瘤，发病率仅次于肝细胞癌，占肝脏肿瘤的1。％~25%，我国ICC发病率7.45~7.55/10万［1-2］。ICC的发病机制尚不明确，炎症-肿瘤机制、干细胞起源假说等均可能是其重要潜在机制。目前认为肝内胆管结石、原发性硬化性胆管炎、病毒性肝炎、先天性胆道异常、毒性物质和职业暴露等均与ICC的发病相关［3］。手术切除仍是ICC最有效的治疗方式，术后5年生存率20%~40%,而无法手术的患者5年生存率仅为5%~10%［4-5］o由于ICC早期症状缺乏特异性，且易出现淋巴结转移和血管侵犯，大部分患者因腹痛、黄疸等就诊时已失去手术机会，根治性手术切除率仅为30%［6］o因此，提高手术切除率是改善ICC患者生存率的重要途径。转化治疗是指对不可切除的肿瘤进行系统治疗或局部治疗，使肿瘤降期并获得R0手术切除机会，延长患者的生存期［7］。转化治疗已在肝细胞癌、胃癌、肠癌等多种肿瘤成功应用并取得显著效果，成为当前肿瘤治疗的热点。因ICC恶性程度高、肿瘤微环境复杂，传统的系统性化疗、放疗等治疗手段对ICC的治疗效果均不理想。笔者单位近年来实施了4124例ICC的外科治疗，部分晚期ICC患者经转化治疗后实现手术切除，生存期显著延长，为不可切除ICC患者迎来曙光。随着药物研究的进展和外科治疗方案的改进，建立针对不可切除ICC的转化治疗新体系将成为未来研究的主要方向。一、不可切除ICC转化治疗适应证ICC的转化治疗适应证目前尚无明确标准。如何定义"不可切除"是转化治疗的关键。不可切除的原因可分为两个方面：（1）外科学不可切除，包括剩余肝体积不足、肝功能不能耐受、患者无法耐受手术创伤等。（2）肿瘤学不可切除，即技术可切除，但手术不能获得较非手术治疗更好的疗效［刀。研究表明，肿瘤体积、数量、血管侵犯、切缘状态、肝外转移和淋巴结转移等均是影响ICC切除的重要因素。根据肝内胆管癌的TNM分期标准,T1期分为T1a期（肿瘤直径45cm）和T1b期（肿瘤直径＞5cm）,无血管侵犯；T2期为孤立的肝内肿瘤合并血管侵犯，或多发肿瘤伴或不伴血管侵犯；T3期为肿瘤突破脏层腹膜；T4期为直接侵犯肝外结构。部分研究将T2期和T3期ICC患者和部分T1b患者作为转化治疗对象［8］。ICC早期即易发生淋巴结转移，是影响ICC预后的独立危险因素。关于ICC术中是否常规行淋巴结清扫尚存争议，而肝门部以外的淋巴结转移（腹腔或腹膜后）可能导致更差的治疗预后。美国肝胆胰协会（AmericasHepato-Pancreato-BiliaryAssociation,AHPBA）2015版指南将肝门部以外的淋巴结转移纳入ICC手术禁忌证，将局限于肝门部淋巴结转移的ICC纳入手术相对禁忌证［9］。因此,部分学者将肝门部以外的淋巴结转移纳入ICC转化治疗的适应证［10］o肝功能对ICC切除术后的预后影响显著。研究表明，肝纤维化和肝硬化相关S指数是ICC预后的独立危险因素，术前高S指数患者术后生存明显差于低S指数患者［11门静脉高压症对ICC患者术后近期和远期预后均有显著影响，术前经严格肝功能筛查的非门静脉高压症患者术后效果显著优于门静脉高压症患者。因此，晚期肝硬化或门静脉高压症的ICC患者也被纳入不可切除范畴。二、针对ICC的转化治疗.系统治疗：美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐吉西他滨联合粕类药物的方案作为ICC的一线系统化疗方案［12］。Riby等［13］研究表明,不可切除ICC患者接受以吉西他滨为主的系统化疗可使部分患者实现肿瘤降期和根治性手术，其治疗预后与可切除患者相当。Shroff等［14］研究显示，吉西他滨+顺粕+白蛋白紫杉醇的三药联合化疗方案对于进展期胆管癌有较好的疗效，客观缓解率(objectiveresponserateQRR)达45%,中位总体生存期(OS)19.2个月，且20%的患者实现了降期和手术治疗。此外，mFOLFOX作为ICC系统化疗的二线方案，可显著延长吉西他滨+顺铀治疗后进展的晚期胆管癌患者的生存期，但其转化治疗应用价值有限。作为不可切除ICC最常用的治疗方式，系统性化疗目前多与靶向、免疫、介入等治疗方案联合应用。针对ICC基因突变位点的靶向治疗异军突起，其疗效相比系统化疗具有更高的临床应答率。目前公认的ICC基因突变包括成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)融合、可溶性异柠檬酸脱氢酶(isocitratedehydrogenasesoluble,IDH)1/2突变、BRAFV600E突变和胚系突变，其中FGFR融合是最常见的突变［15］。佩米替尼是首个被美国食品药品监督管理局批准用于治疗FGFR2融合型晚期胆管癌的靶向药物，中位OS达21.1个月客观应答率35.5%疾病控制率达82%［16］。研究显示，IDH1/2突变靶向抑制剂艾伏尼布可显著延长化疗耐药ICC患者的无进展生存期（PFS）［17］o曲美替尼联合达拉非尼在少数BRAFV600E突变的晚期胆管癌患者中体现出良好的肿瘤应答率和药物耐受性口8］0此外，部分小样本研究提示，聚腺甘二磷酸-核糖聚合酶抑制剂联合免疫治疗或系统化疗在BRCA胚系突变的ICC患者中具有积极疗效［19］0NCCN指南推荐PD-1抗体用于治疗错配修复缺陷和高度微卫星不稳定性的ICC,同时对PD-L1表达阳性和肿瘤突变负荷＞10的患者亦具有一定疗效［20］。然而，PD-1/PDL-1抗体单药对胆管癌的治疗获益率低，基于PD-1/PDL-1的联合治疗方案正在不断探索。纳武单抗联合吉西他滨/顺粕治疗不可切除或转移性胆管癌,18.6%患者获得完全缓解,疾病控制率达92.6%,1年存活率33.3%,并体现出良好的安全性,被中国临床肿瘤学会指南推荐为晚期ICC的一线方案［21］。一项开放标签的口期临床研究显示,PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗不可切除胆管癌的中位OS达17.7个月，约34.2%患者实现肿瘤降期和转化切除，其中46.2%患者病理学完全或部分缓解［22］。因此，免疫治疗联合系统性化疗、靶向药物等将为ICC转化治疗提供更多一线治疗选择。.放射治疗：随着计算机技术和图像技术的进步，肿瘤的放疗也跨入了新阶段。新兴放疗技术如立体定向放疗、质子放疗等，因其精确度高、创伤小、并发症少等优点，改善疾病预后的同时提高了患者的耐受性，具有广阔的肿瘤治疗前景。Cho等［23］对64例不可切除的ICC患者实施同步放化疗，其中25%的患者部分缓解,12.5%的患者成功实施根治性切除，其治疗效果与初始手术切除患者相当。单独放疗的治疗效果并不理想，放疗联合局部化疗、免疫治疗等方法可能取得更为满意的转化效果。部分小样本研究显示，放疗联合免疫治疗在部分晚期ICC患者及术后复发患者中体现出良好的应答率，肿瘤获得部分或完全缓解，可能和放疗促进PD-L1抗原暴露有关［24-25］。.经肝动脉介入治疗：血管途径的介入治疗对于不可切除ICC可实现控制进展、降期转化的目的。经肝动脉介入技术包括TACE、肝动脉灌注化疗(hepaticarterialinfusionchemotherapy,HAIC)、经动脉放疗栓塞(transarterialradioembolization,TARE)等。HAIC联合系统化疗可提高ORR和疾病控制率，显著延长患者的PFS和OS,部分患者达到降期切除标准［26-27］。TACE和TARE对不可切除ICC具有相似的治疗效果,可显著延缓疾病进展，TACE的不良反应发生率略高于TARE,且对于血管侵犯的患者效果欠佳［28］。其中,多项研究证实忆90微球放射性栓塞联合吉西他滨/钳类等系统化疗方案对于不可切除ICC的治疗效果显著，约20%患者成功降期并实施转化切除，术后中位OS达22个月［29-30］。三、针对剩余肝体积的转化治疗剩余肝体积(FLR)不足是术后肝衰竭发生的主要原因之一，多发生在大范围肝切除患者。将FLR不足转变为FLR足够是这部分患者转化治疗的目标。其中，促进FLR增生后再切除肿瘤的二步肝切除策略是FLR不足患者实现转化切除的常用模式。.门静脉栓塞:门静脉栓塞(portalveinembolization,PVE)是目前公认的促进FLR增生的首选标准方法，但往往由于等待增生时间长、肿瘤进展或FLR增生不足等，导致转化失败。目前，PVE联合TACE、肝静脉栓塞(hepaticveinembolization,HVE)和动脉结扎等手段的出现进一步提高了PVE的转化切除成功率。针对合并慢性肝病的ICC患者，AHPBA及国内指南推荐PVE联合TACE方案促进FLR增生，同时控制肿瘤进展［31-32］。研究发现，针对前期PVE失败患者，HVE也可进一步诱导FLR增生［33］。目前对于PVE联合HVE和动脉结扎等方案应用较少，仍需进一步验证。尤其对于肝硬化严重、年龄较大及肿瘤进展较快的患者，PVE需要谨慎使用。.ALPPS:ALPPS被认为是近年来肝脏外科最具创新性的技术之一，因其可在短时间(1~2周)内有效促进FLR增生，二次手术切除率高，还被用于PVE术后FLR增生不足的补救性手术。研究表明,ALPPS与PVE联合TACE相比，具有更高的转化切除率和长期生存率，但术后并发症发生率和死亡率较高［34-35］。近年来，部分肝离断、绕肝止血带或腹腔镜、机器人ALPPS等改进术式的出现，使ALPPS并发症发生率和围手术期死亡率较经典术式明显下降，但手术耐受性仍不理想，可能与肝纤维化或肝硬化的严重程度相关。因此，ALPPS的进一步改进有赖于基于肿瘤数量和FLR的严格病例筛选。研究发现ALPPS一期术后FLR增生与肝功能储备并不完全成正比，有学者提出采用功能性肝体积作为新的肝功能评估标准,但评估技术尚不成熟。此外，因ALPPS在肝脏手术的应用时间短，其肿瘤学转归尚无定论，需更高证据级别研究证实。四、不可切除ICC的转化治疗模式探索转化治疗作为一种新的治疗模式，正在改变部分ICC患者的结局。ICC转化治疗仍存在诸多问题需要进一步探索，包括如何选择最佳方案，如何判断转化切除的关键节点，尤其对于系统治疗效果可观的人群，是否还有接受手术治疗的必要等。因此，在优化转化治疗适应证的同时，保障转化治疗的质量是另一个核心内容。.联合治疗：联合治疗是提高疗效的有效方法。常见的联合方案包括化放疗联合、化疗联合靶向、放疗联合免疫等，其疗效显著高于单药或单纯治疗。近年来靶向和免疫治疗备受关注，两者联合治疗可增强肿瘤细胞免疫原性、重塑肿瘤免疫微环境，体现出"协同互补、1+1>2"的增效结果，如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案X仑伐替尼联合帕博利珠单抗等［36-37］。止矽卜，化疗联合靶向免疫的治疗模式也备受关注，如GEMOX+仑伐替尼+PD-1、GEMOX+特瑞普利单抗+仑伐替尼等，其治疗效果也不断被肯定。.个体化、精准化治疗：个体化、精准化成为转化治疗的新策略。随着二代测序技术的发展，基于基因表达、突变、蛋白质组学等技术构建的分子分型进一步加深我们对ICC发病机制的理解，国内外学者相继提出基于肿瘤微环境、C1/C2信号通路及单核苗酸多态性等多种ICC分子分型［38-39］。樊嘉院士团队建立了包括炎症型、间质型、代谢型和分化型等4个亚型的ICC分子分型，在基因组、免疫微环境、治疗策略、临床预后等方面具有独特的临床指导意义［40］。.MDT治疗：MDT为转化治疗开辟新途径。MDT在晚期肝癌治疗中发挥重要作用，显著延长了患者生存[41-42]。目前，MDT在ICC转化治疗过程中的病例选择、疗效评估及不良反应处理等重要环节发挥作用，但由于