化学药物申报模板：药物依赖性技术指导原则

指导原则编号滤【窜ZH谦】胀G示P扇T刻3息-音1药物非临床依赖性研究技术指导原则恼二落○○掏七虏年微九母月目录枣一、够概述功……胀……斑……裕……准……船……末……尖……嘉……递……魂……赶…废1享二、顺基本予原则努……芳……产……籍……辉……霞……妈……磁……鼓……狂……芽…锤2零（一励）实出验管你理策……蜓……汁……暗……驶……挖……摸……被……浑……忧……雨2排（二览）具填体问葛题具波体分杰析蓄……道……甲……宰……豆……验……舰……浇……示2它（三方）整合体性齿……荐……韵……跳……闸……编……映……俗……盯……劫……才…游2政（四抬）试预验设柳计佣……馆……佣……采……捷……梯……台……权……姨……暗……滴2棕三、椅基本情内容西…址……变……族……输……内……剩……艘……建……浅……耽……谅2子（一还）勉适用德范围候……丢……霜……贤……斜……志……洲……放……谋…葬……誓…纹2泰（二滨）受庸试物牌……与……粱……初……丘……婆……趣……鉴……报……经……丙…旨3丙1、安中药稍、天贯然药凤物摆……挤……福……膀……蜻……描……软……询……畏…眠…腐3河2、洒化学便药物柱……基……血……购……蔽……柔……玩……办……片……质……侮…呼3新（三子）试敬验系炮统师……吹……杯……愈……仗……钩……丰……抗……建……草……辫4侄1、驻选择厚试验覆系统关的依斗据络……化…俱…很…蒸……明……拔……阅……道……宁……况…纺4摄2、削实煤验葡动物棍……遭……雄……币…氧……肚……桂……众……翅……义……鸭……碍…长4略3、厨离体矿试验眼系统冈……管…磨……晌……模……辱……脑……禾……舅……扇…尚……沸4位（四湾）给根药剂术量武……略……侧……困……端……掘……君……证……回……着……伟4束（五浪）给讲药途辫径外……久……求……樱……骨……超……永……晋……英……桐……请5表（六径）对贸照组房……衫……衔……姥……冰……婆……升……翁……违……才……爽…塞5妇（七间）试蔑验硬要求谅……寨……桑……绳……版……茧……伴……笼……搭……抬……疮5齿1、菌神经鹊药理葛学试河验模……扭……寿……质……功……笑……赔……轨……原……渐…聋5酱2、曾躯体呜依赖墨性试邻验拌…熔……洪……棵……备……映……护……博……牲……遭…盐…嘴6霜3、慎精神较依赖介性轰试验适……绒……樱…茧……雪……挽……侄……鲁……陷……元……尚7颠4、男体外必依赖剪性试继验角……果…如……岔……胃……练……紫……嚷……折……梢……栗8止（八精）依率赖性父研究懒项目宰的选集择仁…折…颤…鸭……类……也……湾……弦……急……央9纹（九裤）依唱赖性夫研究陆的阶习段性舰……炉……祝……蜻……主……温……少……身……捧…或9舌（十汽）结策果分积析与寇评价朝……抖……令……书……潮……去……创……洒……位……疯9尽四、菌参考恶文献滚…租……沈……泉……泽……吹……滴……避……姐……券……瓶……板1笑0毫五、纳附录轮…方……税……企……值……佳……艘……款……麦……棋……厚……齿……器1苦1任（一国）躯落体依冤赖性刑试验广……获……拨……怪……鸡……依……颜……炒……览1母1刊1、阵小鼠共跳跃筛试验稍（催巨促戒堵断试盐验）泊……例……腊……砖……病……隶……桃…剃1贸1栋2、尸大鼠米体重乐减轻禾试验博（自锦然或无催促绕戒断夫试验傍）鸽……齐……细……复……怒1论1计3、筝大鼠故替代饶试验啊（替状代试梳验、夜交叉蹲躯体册依赖证性试肝验）恳……算…背……辛1涨2旺4、己大鼠竿攻击星试验抽（自恩然或赛催促垮戒断帅试验育）塔…销……茎……猜……蒸…块1贵3互5、震戒断姓症状胖的记影分评混定（老自然抬或催关促戒茅断她试验汪）姿……列……象……屡…乓14好（二需）精娱神依科赖性贤试验粪……逐……类……虚……星……拥……脸……先……黎1倘4贸1、疑自身老给药流试验旅…胃……屿……店……家……漫……踢……酿……生……铃……国…吩1佣4沿2、勉大鼠割药物隙辨别药试验鼻造……支……和……滑……途……禁……洽……搞……沟1烛6竖3、龄条件丑位置魔偏爱旨试验范种……夫……容……召……碍……惩……网……悬……咬1嗽6扔药物效非临娇床等依赖咬性研历究技驱术指予导原还则杂一、假概述府药物货依赖框性是水指药咏物长听期与贿机体途相互播作用科，使会机体首在生咸理机孤能、麻生化等过程码和/刘或形纷态学谣发生由特异牛性器、偿代偿牺性龄和寿适应也性赤改变歇的特造性，幻停止医用药圈可导犁致机插体的寇不适勾和/头或心哑理上墙的渴腐求。鹊依赖驼性可炕分为片躯体狼依赖政性和亚精神哀依赖据性。嘴躯体结依赖乖性主膨要是尼机体同对长林期使禾用依耐赖性斜药物哀所产绕生的销一种鼻适应盐状态捞，包斥括耐碎受性蓄和停取药后屯的戒网断症督状。拒精神予依赖吸性是考药物火对中爽枢神析经系鲜统作洗用所惹产生描的一恰种特恋殊的链精神铺效应恶，表脑现为电对药史物的秀强烈奔渴求执和强颤迫性口觅药娇行为相。依盖赖性遵倾向侍可以宴在动证物或物人体怨的药访物研各究过椅程中萄反映葛出来宜。僚躯体矛依赖韵与精唱神依吧赖可沉能同牛时存演在，略也可舞能有仿分离巧，如缘兴奋循剂柳通常教表现线为绪精神求依赖永，躯层体戒等断症罗状并俩不明西显役。兽耐受趟性和壮敏感竭性坚（敏甚化）境是中赚枢神赌经系羞统适捕应性扰改变宋的喉两种洗不同作表现香形式呀。耐龙受性输是指督反复筒使用蜓某种申药物泽以后租，陡机体外对药怪物的陕敏感庆性降司低，软需增贤大剂止量才次能产幕生原诵有的搞效应呜。与况耐受爽性相累反，签敏化吨是指蚊在反肃复使尸用药礼物以述后部，拨机体奏对药叹物的举敏感欺性提共高，内药物哈的册效应袭增讲强躬。成怨瘾洁药物筋敏化筛现象铲表现牌为资行为党反应灰和自损主性勉觅药踏动机沸增强唇。矩目前臭已知洞可产室生依列赖性书的化杠合物粉主要晒有阿忆片类牺、可冲卡因泊、苯童丙胺新类、兄大麻似类、宅苯二短氮卓厚类和个巴比蜘妥类折及某岁些甾拉体激族素类江等。成本指边导原莫则的解目的托，是住为在葡药物蚀研发姑过程饮中进早行动番物潜苏在依伶赖性圈研究玻时提呢供技脾术指驻导。轿非临值床药棵物依晃赖性扫研究狮可尾为临恐床提置供药脏物犹依律赖性印倾向静的信绕息，炊获得天的非咱临床述试验养数据析有利系于指乐导临惜床研在究掀和合厉理用鼓药谨，界警示供滥用闪倾向州。滩本技掩术指虾导原艘则适浇用于绒中药络、天姥然药披物和监化学断药等羡新药描的依享赖性银研究颠。介二、篮基本盛原则叹（一取）实尘验管纵理赔依赖洽性研蔑究是肃药物咐非临匆床安内全性砖研究淹的一桃部分作，根预据《遮中华皮人民梅共和浇国药尖品管气理法锡》，羞必须拳执行贴“冠药物倚非临亦床研环究质主量管对理规属范严”樱。戴（二茧）具括体问拿题具部体分爆析载中药表、天局然药磁物和债化学节药等诱的情萝况复顿杂，告本文士所提递及的排内容亿不可雀能涵敢盖所题有中下药、叶天然爸药物罚和化制学药装依赖消性试远验的阵全部到内容指，依勇赖性楼研究蜓应遵湿循坦“从具体弓问题骡具体佩分析亡”贷的原般则。羽（三光）整副体性胡药物丸的研榆发是轧一个脾连续杜的、腿渐进柱的系啄统工遣程，还依赖厦性试遇验是狭药物些开发沉的一莫个有疗机组慈成部碍分。含依赖神性研曾究应调结合帜该受上试物盯的药倘学、巴药动种学、袄药效蚊学、摩一般北药理蛙学及糠毒理惑学试钱验结州果综竖合分概析与竿评价识。养（四撕）试鸽验设庭计殿试验捆设计籍应符芽合随惧机、委对照映、林盲法耕和平可重捷复性蒸的原巩则。疾三、顺基本不内容帜（一齐）适应用范怀围橡1、贞与已惧知具白有潜街在依铺赖性沟化合妄物结勺构相脖似的晓新的惠化合课物；血2、版作用钓于仓中枢歌神经悔系统廉，产材生明踩显的食镇痛琴、茫镇静杏、催春眠及谅兴奋姐作用栋的药谎物；凶3、命复方末中含暴有已伶知较松强依塘赖性真成分祖的药还物；越4、牛直接午或间逮接作君用于影中枢丛阿片河受体瑞、大佳麻受犁体、舟多巴动胺受煌体、秆去甲顿肾上狡腺素管受体挤、封5-来羟色皂胺受齿体、湖N-垂胆碱善受体任、晒γ彩-氨分基丁塌酸受潮体世、苯赶二氮岂卓倍受体塘等趴受体悄的陡药物谈；胜5、梳已懒知街代谢论物中纷有依炉赖性诊成份虹；杆6、锄拟用母于戒银毒的托药物痰；奉7、喷原认敌为不洁具依级赖性须，押而在导临床响研究告或临滨床应巷用中帐发现吧有依伶赖性艘倾向馆的药汉物。贞（二骑）受顺试物胀1、欺中药押、天笑然药仇物轮依赖蚕性试庙验拟脊用受纤试物卧应能瞎充分运代表拆拟临拨床试创验受矿试物纷或拟准上市睬药品努，因咸此该亡受试成物应渡采用辜制备活工艺寸稳定钢、符搭合临宇床试砖用质颗量标完准规虫定的带样品确，并搂附有姻研制加单位估的自役检报鞭告。桨一般唯采用静中试饭样品抵，并厦注明腿受试淡物的痕名称避、来前源、马批号御、含僻量（尚或规剖格）偷、保研存条鲁件及窄配制脆方法愉等。匀如不概采用罚中试瓶样品圣，应幻有充仗分的父理由候。如刻果由幸于给弃药容篮量或牲给药界方法俘限制耀，可童采用帆原料享药进太行试饶验。惑试验联中所雅用溶蚕媒和瑞/或想辅料晓应标痒明批悟号、原规格删及生敌产厂戏家。泰2、雷化学血药物肆依赖鱼性试播验的挂受试裳物应睡采用充制备珍工艺让稳定桂、符超合临锦床试笨用质测量标冠准规搭定的帖样品搭，并对注明希受试挨物的棕名称俗、来捉源、颜批号笑、含州量（玻或规白格）朴、保擦存条托件及摩配制申方法禽等，执并附倚有研线制单县位的趴自检肤报告镇。所剃用辅倦料、埋溶媒石等应重标明雁批号棵、规炉格和糖生产扁厂家姿，并峰符合够试验娘要求急。骄（三盲）试疼验系烤统讨1、蜂选择唤试验轰系统驴的依肆据命为了废获得勇科学狂有效旁的依缸赖性茧信息稍，应丸选择侧最适壶合的关动物快模型仪或其悟他试粪验系伏统。介选择姨试验忘系统骆的因稀素包乐括试季验系拴统的狱药效玉学反忆应，岩如敏威感性提、特欺异性滋和重膀现性阵；受荣试物狮的背纪景资敏料，翁如药膀效学腐、药记代动舱力学炼等械特点纽；试利验动浮物的开种属券、品尚系、央性别购和年忧龄等耽。如魂果选扔择特界殊的鸣试验幼系统命，应渐说明考原因霸。驱2、炼实验呼动物记常用路实验售动物系包括蚊小鼠跪、大把鼠、燕猴等宗，黑一般项情况犁下选屡用话雄性瘦动物卸，必满要时引增加创雌性扮动物栏。通吨常选窑用大羽、小艰鼠，票对于筑高度杂怀疑碌具有捐致依唤赖性陡潜能甚的药京物，阴而啮酒齿类疲动物它试验喷结果堵为阴分性，屑则应布选择兼灵长侍类动词物。炼动物伍应符吹合国喂家有农关规晓定的悦等级寨要求桃。壤3、必离体牲试验安系统搬离体怒试验应系统劝可用书于支脚持性岔研究达（如跳研究骂药物丢的活乐性特歉点和撑作用塑机理休）。跑常用辽离体康试验退系统葱主要袋包括回：离弄体器族官勉、阔组织扰、细就胞、廉亚细众胞器碰、受尊体、奋离子归通道遮和酶倘等。肝（四隔）给之药剂龙量识依赖赠性研师究应宇在一愿个较证宽的筝剂量慈范围触内进真行，百可根冷据不扇同的斜试验疯方法傍和目概的选正择不慰同的颂给药锁剂量做。一嘉般采叼用杜主要捕药效费ED夹50振的倍躲数递遍增或催最小派有效悬剂量楚的倍轿数递管增，能同时挖结合闪药物翠的萝溶解女性、掘毒性银及对廊运动泡功能西、学内习能威力和阳记忆壤能力屠的影凉响来苦设计伏剂量赶。每世个试概验至知少应府设三隐个剂速量组墙。丢（五零）给让药途舰径箩原则架上给截药途市径应亲和临充床一建致旗，尽翠可能仍增加烧静脉秀给药拆途径剧。壤由于伸模型谋的选钉择或什者考夹虑到灭以后必可能程的非舍临床厌滥用青的不稠同给尿药途惹径，颂也可追考虑割增加获其他煤给药腾途径驱。猴（六劣）对健照组桌应设伴立阳冈性对碧照和扇溶媒永对照用组，舒如受悔试物炕需采南用特串殊的胃溶媒走溶解颤，还茫应增妄设空我白对点照。牙如果掌受试堂物为蜂较纯窝的单教一化栏合物安，势与逝其投母核纹结构廉类似发的化摸合物桥具有休明显滔的依止赖性质，则恰还应份选择信此化亡合物套为阳铸性对叙照药葬。里（七女）试霞验调要求持药物碍依赖佩性研和究一仰般包按括神肆经药老理学节试验再、躯啄体依驳赖性甜试验躺和精御神依拢赖性浆试验奥三部分分内晚容。叶1、严神经宿药理绘学试缝验受如有准早期艺的体格外依奶赖性择试验娘，所睬获阳蜘性试港验结嗓果还蚀应通孝过体袋内研别究来什进一佛步确疾认（扰除1孝.撞1型的情攻况外雄）。瞧可利化用神迫经药出理学倘方法叨，恶对纤行为处学效乒应介和神闻经递姨质唇进行良测定曲，柜初步耻判断寺受试穷物有花无依主赖性哥倾向尺，这突些内仁容僻可通发过轮药效勒学试牲验、姐一般伐药理莲学试色验或泄毒理映学试凡验进草行观反察扬，具它体方透法不锁再列期出暑。款1．券1一膜般情月况下珍，充液分揭华示药惜物的拉药理桥特性漫之后招，还肠需要蚀进行拦进一流步潜腐在纠躯体胶依赖掉性和北精神珍依赖皮性神的研捧究。练同时建出现遣下述洞三种早情况夏除外茅：圈（1借）在狸有效蹲浓度娘范围笨内，椒药物储与依口赖性庙相关认的分图子靶独点无但相互栋作用店，或柔者虽呈然观坚察到逮药物赵与相闸关靶弱点的手结合循，但俱这种胀结合穴不会扔引起爱相应秧的功为能变莲化。荐（2韵）体漫内研既究结感果未缸显示女出潜脆在依贷赖性展。嚷（3批）未钉发现师此药是物海具蜂有可待能与裳依赖翻有关锯的新关的作役用机沈制。衡1．圣2当创潜在掌依赖暂性的精类别释和程过度已趋经从模体外笑试验拍中充嫁分暴炸露出去来（块例如秤一个何完全插μ掘受体订激动泄剂）装，就缩不需展再进顶行进串一步倍的研折究。应1．纳3如廊果发奶现此段药物扶有可键能与躬依赖横有关余的新芬的作借用机雷制，蛛则需脑要作间进一房步的赶研究吐。病2、循躯体艳依赖扫性剩试验检各种资有依梢赖潜中力的传药物诉产生末躯体增依赖倡症状练不同径，没钩有理读想的缴反映钻躯体过依赖崭性的莫单一糠指标都，所乖以需若要多哲种指浅标来键综合饲评价昨。生卸理指是标可杀采用奇体重与、体融温、越呼吸稠、摄扰食量牺等；摇在行拨为学隐试验婚中欣，可层采用故反映誓运动冰功能胁、学检习能阻力、节记忆铲能力郑和动藏机行葡为改惜变的荷指标搏。指妙标选腥择的炭标准计为：腊适宜幸在给磁药前筹、给穷药期扇间和为给药捧后进截行动如态观屈察，糕从而赠有利贤于描幼述机撇体产姓生的崖耐受搂及敏遣化的洒程度驴、特跌征及生发展劳过程词。糖2．销1澡方法织评价达药物筐躯体鞋依赖雕性的把一般婶试验定方法健有三林种：撕自然喇戒断挤试验隐、催化促戒兔断试平验、躁替代劣试验昆。无者论是罪自然量戒断内还是扯催促遥戒断沿，动逆物都置会出漏现一涛系列眉程度鄙不同那的谅表现绿，紫但不洒是所行有戒阀断症个状在提一个胀受试桨动物瘦身上唯都能絮出现丽。由刘于每承种方阁法观说察的摔指标舰都不哪相同立，可滔结合罢药效咽学、吐一般梁药理堤学表米现选亿择适懂当的置方法食。结证合我爆国的坟具体筋情况紧，可扁以采认用：塑小鼠岸自然惨戒断忧试验童小鼠涛催促扁戒断桐试验慨大鼠煤自然俩戒断蝶试验径大鼠海催促拼戒断食试验券大鼠栋替代企试验渗小鼠墙替代假试验拢猴自表然戒贼断试北验摧猴催羊促戒提断试厘验怎也可务采用葵其他唉的方比法，按但需悄加以志说明皂。孕2．复2公戒断层反应钥观察鲜主要狐注意屡事项电a.返给药获剂量逮、频娘率和宫周期施应该学使动沸物产秒生神智经适谦应性它反应额。散b.伸戒断辨反应茂的观贺察应熟该有世足够晒时间勿和频怪度，队并且决注意陪给药材前后凶的自阅身比锦较。绸c．声自然疮戒断艺和催膊促戒看断两锻种方县式都筐需进煮行，闪但可枕在不容同动种物模羽型上艇进行垒。认d.姻尽可计能采环用仪侄器检功测的赴客观汪指标胞。集e.械有依释赖性赏的药断物在屋戒断损后往扛往表锹现出而反跳熔现象献（要急性骡药理妖学投作用逗相反示的症婚状收）煌，在弃选择宪观察只指标鼓时迷加以盖注意围。滴3、团精神盆依赖灯性累试验隶具有冤精神纯依赖把性的臣药物陵能促闪使用抽药者梨周期活性或倒连续晋性雄地出淡现感丘受欣笛快效惨应的葬用药慎渴求坝，但恶这扰是称一种烟主观歌体验别，只广能间宇接用砌药物絮所导伶致的予动物棚行为字改变展来熄反映胳。裳常的选用狱的方钳法有修：自辨身给沈药试名验、件药物颈辨别就试验牙、条进件性采位置延偏爱蝴试验园、行岩为敏乎化试圆验。慈3．栏1方危法遍猴自渐身给洽药满试验美大鼠时自身胆给药答试验晒大鼠铁条件狗性位模置偏趋爱陪试验纤小鼠刻条件锻性位絮置偏聚爱爷试验当大鼠存药物脖辨别赵试验萍小鼠考行为丧敏化叹试验注大鼠裂行为撕敏化刺试验述也可忘采用裹其他吨的方薪法，攻但需嗓加以小说明谜。享3．斗2精洪神依未赖性患研究炕主要趟注意幕事项丛：岛c.的在自粘身给汤药试碗验中转需要酬注意纠药物翻毒副晌作用谱相关震的您无应蚊答期席（动食物表衡现出够觅药羊行为既之前肺的一星段时祸间）晃、增郑加剂肌量的药时间乱点和裁替代顺的程循序。主d.程自身厘给药龙试验塑中潜，尽协可能撇结合殖躯体煎依赖枯性试牲验结佳果，筋设计跃合适陡的剂俘量，准并至究少扩变换撑三次病剂量唇。夺e.督在条掏件性唉位置两偏爱嘉实验最中应她使用征平衡蓄的实扯验设阿计，让避免昏动物润天然待倾向投性影荒响。永4、盐体外夹依赖么性试匀验裙（八孝）依章赖性毒研究卡项目坟的选浑择循为了暑获得积足够都的药糖物依刻赖性岭信息牌，药精物依扶赖性绵研究阴内容式的选辛择需嚼要参以考药洲效学铁、一钱般药木理学愈及其塑他毒袭理学兽试验侧结果己，同胁时至卡少应也进行颤躯体顽依赖谈性试奉验奏（自毅然戒永断和锡催促篇戒断跑）泼和一漫项精厅神依闲赖性类试验陪。有遣强烈立精神乱活性奴并拟狮用于晕改变炎精神拴神经司活动糖的药硬物，塞应有科灵长浑类动葱物试稀验数忌据。种（九钱）依愤赖性握研究喇的阶袄段性境1、达对于肺可能馋存在豪依赖俊性的另单一碍化合水物：肉体内针神经便药理询学研薄究应掀该在敞Ⅰ纳期临需床试赌验前匙完成乌。在路早期势非临灾床或说临床品研究碰中观掩察到严的安匠全性捷信息紫可以因为进裂一步轿非临带床依捧赖性昼研究乳提供尊参考梢。更切进一学步的黎躯体顽依赖膀性和揪精神湖依赖严性试厕验观卡察应群在机Ⅱ蛙期临中床试赢验开圈始前好完成巴。畅必要障时需孕进行规体外掠试验奴和依循赖性陕的机讲理探铺讨。京2、佣对于疤中药胞有效融部位卡或中询药复闷方制肠剂：众中药北有效营部位践或中露药复暗方制煮剂成重份复皱杂，坐作用勉靶点氏多，姐体外忌试验减结果弯参考辨意义边有限权。体巾内神灰经药绣理学物研究桶结果殃对于乌判断锁是否响具有幻依赖裁性有长一定盆的意雅义，佣但其慧结果概的评炮价往恒往有酒较大和的难射度和越局限舅。体坚内依厘赖性太试验鞭应作糕为中恒药准有效卵部位命或中完药复膝方制诱剂发依赖察性考扭察的板主要酒方法旷。崖对于捞需进邪行药煮物依嚷赖性兽研究湿的中剖药有压效部之位或垒中药津复方坚制剂笑，应脏在戒Ⅱ睡期临搭床开骄始前慢提供多全面订的体捐内依皇赖性枣试验椅的相各关数汪据。胞（牢十才）结谁果分凤析与馒评价连在对研所得桨到的伟非临楼床试弦验数夜据进淋行分钥析与钢评价芝时，预一般蜜应从虾以下援几方垄面进湖行考缘虑：益1、访统计洁学差庆异与写生物广学差缸异的钱问题延。统梯计学粘差异版可判央断受斜试物筋对考辩察的毙试验眠结果矮是否苗存在歉影响矛，但羽由于绘样本闹数的废限制糕，有轰时可拘能掩姓盖真翅正的识生物姨学差晨异，移故样依本数告应足钉够充态分，饺同时药，还厉应注目意对款每个廉样本森试验落结果盛进行荷分析绵。对触于统像计学里上的奇差异万，还岸应结赶合动棚物的驶正常荒反应前加以缩分析理。悟2、液阳性脑药的巩选择灰。僵尽可统能选茄择结斧构相命似和偶/或杏作用项机理砌相似君的撞合适暂阳性改药。车3、壳对动宋物异潜常行勤为出第现的含时间酱、持架续时充间及倡作用臂强度给的观卵察。丈4、真所选宣择的厌动物迟是否精合适室，模桨型是临否可乞靠。秀5、疫分析鸣所选金择指图标的竖灵敏孙性、百特异沾性和翼可靠雀性。惕6、侨对具得体试迅验结浅果忽进行缺评估掩及整浸体评逢估。榨7霜、比磨较产毫生依送赖性指的剂梅量与恶有效泉剂量种、中姻毒剂际量的伐关系仙。筑8货、分搂析是常否存疑在耐根受性选，及吨耐受左与依颈赖的屿关系字。警9蔑、根培据药棍物拟潮定的常适应耻症、汇有效曾性，敌综合针分析弄继续傍进行熔临床粮研究冠的可豪行性醉。改总之急，在兴对药尖物潜衔在依吩赖性累风险尸评估溪中，距应充亩分利刮用所充有的父非临典床研妖究数凑据，援并结蔽合药栗学、退药理岂学和烛临床垦研究堵信息齐，进炸行科枯学客延观的伪分析锯和综畏合评执价，羞以判时断是话否具斑有潜谊在依浩赖性阁。卖四、筛参考吹文献君药物缎依赖夺性试呼验，浓新药枯（西疗药）深临床吐前研住究指色导原阴则汇密编（砌药学阳、药允理学柱、毒漂理学锡）。缺中华沫人民钓共和洽国卫匠生部询药政天局，刻19都93侨:2茧19代-2势21就药物因依赖当性试以验，逼徐叔汉云主茫编，猪药理级实验窝方法唐学，阻第三烦版，图人民捉卫生蒜出版垄社。棋北京省，2壁00塌2：剖25挥1-捏25揉8侨Gu扫id缝el泊in恩e陪on获th堵e捐No景n-蒸Cl愉in色ic具al误In筒ve尿st姑ig犁at狱io渐n堆of胶De范pe透nd疾en挡ce便Po煎te恩nt卧ia油l掩of脚Me旧di峰ci社na终l牛Pr胳od功uc掠ts蠢.队EM罚EA熊,补20翁0忍6穴五、欣附录汗（一剩）疑躯扁体依帽赖性消试验蔑1、架小鼠察跳跃责试验始（催网促戒拨断试浸验）率(1估)原刮理：略短期狮内重疮复大兆剂量章给药辞，然谎后注徐射阿双片受河体拮制抗剂驱，如剑受试屈物属寿于阿冈片类超药物蔑，则攻动物友发生突跳跃神反应裕，跳费跃次盘数可引反应骂依赖有性程氧度。正(2限)动饭物：警健康隐小鼠扎。安(3莲)实泊验步大骤：丽药物渐剂量叹常按妥递增疑法，最有时册也配混合采羡用恒煎量法乞，给福药总暗量可血按镇吹痛E挤D辩50胁的倍煤数计惊算。窗连续爷给药还数天岭（根影据药光物镇恼痛作浸用的项强弱躁确定裹给药化时间个），腥末次贵药后搜2h负（以慌吗啡苗为例比）腹姨腔注者射纳虑络酮征，观鞠察3搏0m帆in都内的山跳跃蜡动物象数及考跳跃倍次数诚，还韵可观梨察1将h内伯的小讨鼠体住重减蛮轻程酒度。赌2、蚂大鼠姑体重划减轻倦试验煤（自上然或冈催促齿戒断咬试验馅）紫(1确)原耕理：迁阿片祖类药陈物的繁戒断蜘症状扭出现忠后，沸大鼠穗体重宵减轻证，但彻非阿卷片类屠镇痛肿药和山镇静零催眠权药则源无明僵显作员用。防阿片拣类戒卖断后慌大鼠遮体重科急剧状下降探，以拒戒断渠后2绑4-梦48会h最中明显止，是头考察己阿片驴类身姿体依脸赖性蒜的较翠好指而标。科(2羞)动奔物：扶健康赏大鼠完。甚(3饶)实付验步目骤：套自然冤戒断昼试验奔每天共早、棉晚相赖同时屿间测洒定大龙鼠体恐重，叙每次忘测重忍后按眨体重麦给药推，每舌天2芦次，谢连续川给药胶数周储。剂斤量根巡据L牙D怨50炎和E愿D宰50炭及给伶药途趟径制胡定。挨末次蜻给药豆后每睡隔一莲定时拣间测轿量体型重1玻次，井比较镜停药贯后不姓同时穗间的春体重统变化铜。（瘦按体斯重给贝药，派每天伞2-础3次惠，连攻续给野药4汁周。柿剂量索根据潮LD甩50娃和E寨D崭50补及给缝药途揪径制府定。禾原则丈低剂置量应穿高于喂药效泥学有普效剂居量，商高剂笋量应榆尽可盆能高狸，但莫不能答出现鼠毒性后反应鄙。末尊次药巾后每妥天测谁量体抵重2哑-3糕次（否与给驶药次销数相蒜同）后，计啊算平即均值术，比奔较停饶药前辱后不蜡同时雪间的斤体重隶变化赏。催峡促戒侧断试降验以腐剂量捞递增弄法给前药，忠连续践给药跟1周源，末麦次药窗后2粗h注哨射拮轿抗剂喉，在里2h属内每渣隔3躬0m叠in辽测量币体重喊1次东，比愉较体礼重下名降百掏分率仅。也援可同毛时观缎察大亿鼠给肠药后遭行为言变化把和体史温及近自发驾活动款的变亩化情料况，句并以团第1羊次给倍药至斑反复铃给药渠1周筝内为咸重要剖。杂(4肠)结革果评历价：兴如戒孟断后丘大鼠惕体重驾急剧销下降羽，则膏反应芳受试郊药具星有身屯体依旁赖性勿。貌3、手大鼠帆替代种试验禁（替谨代试脱验、恼交叉插躯协体依泥赖性掀试验挠）超(1勾)原持理：制阿片秒类药深物都选有基鄙本相酷同的毛药理普作用烘，给叠动物顶阿片均类药帝物并乔使之辆产生检身体皮依赖您性后欲停药睛，代阅之以冻受试筹药，焰观察挠动物耗是否恋发生眼戒断笨症状谎。砍(2姨)动偷物：侄健康壤大鼠信。针(3廉)实尚验步孔骤：搂掺食愧法连六续给钥以吗愈啡使虽动物勾产生考身体鸦依赖家性，怀5天移后以正生理释盐水怨、吗俭啡或雅不同哪剂量倦受试锯药代抚替，尺每8晕h给燃药1拆次，幼连续均6次踪。替奥代前驰（基墙础值备）及兄替代鞋后每萝隔4笼h测袍定体筹重1写次，丰计算笼各组疑大鼠薪的体啦重变买化，互比较孟替代风药物法组和恰吗啡升依赖伪组之汽间的封差异乞。甩(4下)结辈果评缴价：冲按等谨效镇衰痛E简D变50坐的倍申数计抛，比卷较达院到同怒样替扔代程与度的隐受试鞭药的未剂量落和吗踪啡的苏剂量脖，可炸以确刚定受判试药绵物的貌身体渴依赖苍性潜着力的群强弱救程度旋。对听体内半代谢和迅速键、皮雷下给欢药不全易形令成依臭赖性放的药湖物，偷用掺蔽食法汉诱发坊依赖唱性可劲以获道得较挥明确偷的结湿果。陆4、捞大鼠脏攻击刺试验灾（自照然或旦催促仔戒断突试验夫）塘(1脚)原墙理：纲大鼠敢对阿倘片类文药物犬形成贷依赖促性后私停药跨或用泡拮抗模剂催湿促，蜡可发扯生戒斯断症过状，理易与滤同笼施大鼠随发生禁相互花攻击旗（一袄般停器药后爬72芝h最仍明显城，2黎4h悟时极掠不明初显；灯具有械间断冈性的败特点圾，可路连续夹几小朋时甚达至几忽天）屑。呜(2扯)动吩物：贯健康丝大鼠驼。乘（坑3)唇实验蚂步骤庸：按举递增键剂量狡给药蔬，连党续数拥天，男如有勇依赖道性，恳则停滤药后档大鼠野出现吧体重少减轻关、摇四体、近眼睑烤下垂羡及扭便体等乳戒断铅症状丹；此锡时如零将大激鼠同崭居一屑笼，伏则出坚现嘶剧叫、三对阵美和相梢互攻绘击现牵象，扇甚至巨受伤橡致死榨。一交般于箩停药嗽后第齿3天脏进行冠试验羊（将兄动物员同居揭一笼歪），你观察虽1h伸，记更录对拴阵时篮程和笑嘶叫胸，以岛及攻血击和章互咬随次数逐。昆(4劳)结供果评渣价：刃本试延验可歇反应沈吗啡明成瘾晒后脑温内多巨巴胺风能神宽经系钳统的畏功能爪。停尺药后到戒断续症状谢是多彩巴胺恼功能疑亢进肝的表害现，砌多巴发胺受坡体激载动剂煮可增宜强攻傍击反括应。前所以辛注意耻排除堪药物陈对多生巴胺掉功能突的干奉扰所尾产生惜的假娘阳性妈或假侄阴性恐。傍5、浅戒断室症状璃的记研分评闷定（涝自然傍或催玉促戒榴断试句验）持(1拳)原品理：朴动物堂长期钩获得怒阿片岔类药出物后援，其录中枢醋神经翅系统博能产惰生一己种适般应状胞态，惧停药吓或注论射拮饰抗剂还后机汽体出谦现一婆系列和生理纲干扰绑现象珍即戒资断症阿状。步对这气些戒扰断症危状的框轻重硬程度饲进行碰综合陷评分兰即可偏判断吨药物族的身颗体依戚赖性哥潜力绪。零(2锣)动泛物：某常用挡大鼠茅和猴顽。其仰中阿筹片类矛药物炼在猴墙上的抬依赖山性表带现与业人较樱接近抓，戒草断症但状比潜较明滔显且贼易于坊观察旷。咏(3障)实柜验步桶骤：慰按剂旁量递比增法盒并配辣合恒晶量法壤给药纸，也摔可用膛拮抗堡剂纳侍络酮厅催促忠戒断森。自斑然戒薯断或照催促疾戒断孩后观胀察一敢系列涨戒断钻症状当，根蝇据戒撑断症震状的逐严重锁程度笛和持反续时锣间进谋行综沉合评拉分。僵(4侨)结怪果评阅价：衬戒断有症状惨的综造合评理分目然前尚懂无统什一标主准，鼻可对筛戒断施症状霞进行穴全面凯综合半评分树，也恨可对盲其中建主要庙戒断泪症状非进行幸综合蚀评分凑。猴贡戒断黄症状惠可分门为轻换、中询、重赢、极回重4踩个等辛级，解每一惧等级花的评狭分可脸根据膀症状突种类头的多墙少和泽出现鹅的频腥率定播分，稍但不叙能大亩于级颠差分圆值。慎依赖文性潜鱼力的售大小淘可依境据等烤效依贼赖性轻剂量自来判肆断，榨即产雄生近忧似依控赖状出态的努剂量活来判匠定，密也可桐按相煤同的旧等效娱镇痛私ED扎50选的倍辆数剂险量来笋比较筐。负本方克法同舰时也缝可进练行替让代试帅验。遵可在愧自然强或催铸促戒桐断试赢验中折观察逝。拖附录蹦（二梨）精宰神依剑赖性膛试验屿1烤、自素身给坝药试稼验座(1坑)原脏理：键药物团的精起神依跑赖性胁可产棍生对漠该药流的渴旗求，居对觅亏药行秧为和框用药办行为能具有引强化来效应撑。本冒试验佩模拟裕人的秃行为建，通剩过压圈杆方者式来登获得彻药物泉，反横映药曲物的浑强化川效应攀，可木信度判较高洋且可库进行恭定量火比较撑。听(2蠢)动光物：某常用伤大鼠怒和猴街。忍(3狗)实吓验步浅骤：别动物厘麻醉撇后无帐菌条叛件下沾行静艰脉插太管并亮用马溉甲背吓心固恶定，尖连接巨弹簧鹿保护择套及镰转轴枯，弹章簧套吊内硅朱胶管色与插墓管相升连，保转轴削使动垫物在演笼内牙能自痛由活氏动，舍转轴恶另一国端与很恒速兽注射宜泵及甩储药飞系统龄相连后。术板后常正规抗旦感染电，恢武复4宣-7匆天后市进行馋踏板孝训练榨，使恒动物他形成婚稳定屠的自约身给披药行转为。客试验亩过程毙中注岭意保桐持套榴管畅芹通。煎如药推物具亚有强愤化效舌应，坏动物侄经过岛短期来训练境后产膏生稳示定的制自身疏给药尸行为盘，能染自动店踩压波踏板膝接通铃注药虾装置长将药狼物注莲入体盐内。雷(4乒)结狮果评炊价：蚊通过索观察恭是否准形成惧自身蝇给药庙行为朽来判旷断药撒物是气否具脉有强下化效纵应；坏由于束动物露个体批差异哑较大小，建禾议将闪每只骆动物而自身刃给药闯前后腰踏板坟次数仍变化傅的百古分率浙进行份组间最统计狐。拿本试债验中兰也可款同时右进行爬替代损试验测。推通过较更换有受试求药的毕剂量用，比织较它姻们在俘等效蹄ED娇50命倍数终剂量颜条件腔下的慕踏板盐次数扩或比租较产消生类雅似踏甲板模涨式的裳药物狮剂量字，即葛可反柄映受释试药回的精躺神依犹赖性波的强谣度。疏本试娇验设脑计适底用于劝静脉硬给药系，实勿验中堆应注云意药坐物稳递定性辫和配敏药时匹间的波关系害。如紫受试汤药为寻口服聪给药塔，则弊不需清进行音手术疑，而涌仅将场每次骄踏板吓的反演应变妖为给令一次澡口服搭制剂犯即可延。睡2艇、大愁鼠药铅物辨胃别试师验额(1起)原切理：吗依赖喊性药钞物使锦人产例生的体情绪裕效应束如欣蒜快、果满足贸感等南，属展于主慧观性惩效应搅。具恰有主愧观性嫌效应耻的药敏物可锄以控愿制动图物的出行为扫反应雾，使雹之产编生辨狡别行研为