血栓栓塞性疾病诊断和治疗课件

血栓栓塞性疾病的诊断和治疗

中南大学湘雅二医院心内科

黄全跃

发病率

?常见的血栓病

?心肌梗死（）

?缺血性脑梗塞（）

?外周血管病（）

?静脉血栓栓塞（）

?每种发病率均为人年

?发病率为心脑血管病的总和

?血栓是老年人死亡的第一位原因

?

发病率

由于饮食不当、久坐的生活方式、吸烟、服用避孕药等因素而导致止血机制失调，

血栓性疾病在年轻人中的发生率呈上升趋势

血栓性疾病将使世纪的医生面临新的挑战

动脉粥样硬化血栓病:世界上首位死亡原因*()?动脉粥样硬化血栓病

?感染性疾病

?肺部疾病

?癌症

?暴力死亡

?

Cardiovasculardiseaseistheleadingcauseofdeathamongadultsworldwide(1996)Coronarydisease7.2millionCancer6.3Cerebrovasculardisease4.6Acutelowerrespiratorytractinfections3.9Tuberculosis3.0COPD(chronicobstructivepulmonarydisease)2.9Diarrhea(includingdysentery)2.5Malaria2.1AIDS1.5HepatitisB1.2血栓形成机理

血流的变化：血流停滞与涡流

血管壁的损伤：管壁破损

胶原

血小板

凝血因

血栓

脂质沉积

微纤维

聚集

子释放

形成

血流性质的改变：血小板数

凝血因子增多

抗凝物增多

纤溶物减少

副凝现象

血管壁的抗凝作用

血栓调理蛋白（）

激活蛋白

成，灭活，

组织因子途径抑制物（）

抑制和

类肝素物质

有浓缩在内皮表面的作用，后者中和和的作用

进入，激活，血管扩张抑制平滑肌，抑制血小板、单核细胞、粒细胞与内皮黏附，抑制血小板聚内皮细胞的抗凝作用

?内皮细胞分泌：

?前列环素

抑制血小板聚集

?腺苷酸

抑制血小板活化和聚集

?

活化蛋白，降解，

?肝素

抑制凝血酶活性

?纤维蛋白溶解

生理性止血机制

血管受损

血管收缩

胶原微纤维

血小板黏附

血小板释放

（，，，

限制血流

血小板聚集成栓

凝血酶

纤维蛋白

促凝与抗凝系统平衡

?健康人促凝与抗凝系统处于平衡状态

?某些血浆凝血因子与血小板表面受体结合有利于形成少量凝血酶

?抗凝因子抑制凝血酶的生成

血小板

纤溶酶活化

凝血因子

凝血抑制因子调节因子

纤溶抑制因子调节因子

蛋白

抗纤溶酶

蛋白

富组织鞍糖蛋白（）

凝血活化

（凝血酶生成）

纤维蛋白溶解

凝血与纤溶途径

?

?内源性

外源性

纤溶酶原

?

?

组织因子

?

（）

?

（）

?

纤维蛋白

凝血

纤溶

动脉粥样硬化的危险因素

吸烟

高血压

高脂血症

其他：糖尿病，

高凝状态，高同型

半胱氨酸

脂肪条纹

动脉粥样硬化斑块

氧化应激反应

中和活性

促进单核细胞衍生的巨嗜细胞浸润血管壁

动脉粥样硬化血栓形成机制

?动脉粥样硬化和血栓形成的第一步：受损血管壁对脂质的炎症和增殖反应；血小板和白细胞与内皮黏附增加

?第二步病理生理改变：血流和血管壁的动力学影响促使血小板血栓形成、加重内皮损伤

?第三步病理生理改变：斑块破裂、凝血活化导致阻塞性血栓形成

动脉粥样硬化的主要临床表现

?

一过性脑缺血（）

?

缺血性脑卒中

?

缺血性猝死

?

心绞痛（稳定，不稳定）

?

心肌梗死

?

间歇性跛行

?

严重缺血、静息性疼痛，发绀、坏死

临床血管综合征

?不稳定性心绞痛（）

?心肌梗死（）

?缺血性脑卒中（）

?外周动脉疾病（）

什么是动脉粥样硬化血栓形成？

?动脉粥样硬化血栓形成的特征是突然（不可预测的）动脉粥样硬化斑块破损（破裂或者侵蚀），导致血小板活化和血栓形成

?

?动脉粥样硬化血栓形成构成引起心肌梗死、缺血性脑卒中和血管性死亡事件的病理基础

?动脉粥样硬化血栓形成事件的危险性不可预料，持续终生

动脉粥样硬化的病理过程

斑块破裂

微血管阻塞

栓塞

动脉粥样硬化血栓形成和微循环

动脉粥样硬化血栓形成:具共同病理基础的进展性过程

脑缺血

严重下肢缺血心血管死亡

稳定性心绞痛,间歇性跛行

临床无症状

正常

脂肪

条纹

纤维

斑块

粥样硬化

斑块

斑块破裂

血栓形成

动脉粥样硬化血栓形成的表现多见于同一病人一个以上的动脉血管床*

冠状血管病

脑血管病

外周动脉疾病

24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%?动脉粥样硬化血栓形成以突然的斑块破裂导致血小板活化和血栓形成为特征

?动脉粥样硬化血栓形成是所有血管疾病主要临床表现共同的病理联系：心肌梗死、缺血性脑卒中和外周血管疾病

?某一血管床具有动脉粥样硬化的临床表现病人，不但同一动脉分布区复发事件增加，而且其他血管床发生缺血时间的危险也增加

?动脉粥样血栓形成是世界范围内死亡的主要原因

血小板和动脉粥样硬化

血栓栓塞性疾病的预防

?血小板在血栓形成中起着中心和关键的作用

?

——在动脉粥样硬化斑块上启动血栓形成

?抗血小板药物可阻止破裂斑块表面富含血小板的血栓形成

?预防血栓形成可预防各类急性血管性事件()的发生

抗血小板药物

?血栓素

抑制剂

?乙酰水杨酸()?磷酸二酯酶抑制剂

?潘生丁

?糖蛋白()阻滞剂

?胃肠外用药:阿昔单抗、,?受体拮抗剂

?氯吡格雷（波立维）

?噻氯匹定（抵克力得）

血栓的分类及组成

?白色血栓：

?

血小板聚集体

纤维蛋白交联体

?

这种血栓主要是由血小板聚集所组

?

成，前提是血管内膜受损，血小板

?

聚集粘附并释放促凝物，故在血小

?

板聚集体表面往往覆盖以纤维蛋白，

?

称为白色血栓，常见于动脉硬化斑

?

及动脉炎症部位。

?红色血栓：纤维蛋白交联体

红细胞

?混合血栓：血小板

红细胞

白细胞

纤维蛋白交联体

血小板参与启动血栓形成过程

VonWillebrand因子

GpIIb/IIIa复合物

血小板

纤维蛋白原

纤维蛋白原

血小板粘附

斑块破裂

血小板激活

血小板聚集

受体拮抗剂

凝血酶

水蛭素

肝素

噻氯匹定

氯吡格雷

阿司匹林长期抗血小板治疗减少

动脉粥样硬化血栓形成事件

—研究（抗血小板临床试验荟粹研究）

抗血小板治疗

?随机对照临床试验荟萃分析显示

心梗患者

服用阿司匹林可减少％的再梗和死亡

?

剂量范围：阿司匹林～日

?％－％的患者出现抵抗，或不能耐受阿司匹林，此时

?

波立维是很好的替代药物

?耐受阿司匹林的，阿司匹林＋波立维效果更佳

获益和风险的证据水平

最弱的

尚未系统化的个人经历和轶事

文献对照

历史性对照

同期非随机对照

随机化

所有相关随机试验的系统回顾

最强的

强有力的临床证据:抗血栓试验专家合作研究

'

?目的:?在闭塞性血管事件的高危病人确定抗血小板治疗的效果

?回顾项研究:?

病例对照抗血小板与安慰剂治疗

?

病例对照不同的抗血小板治疗

?主要后果衡量:

':

抗血小板治疗对血管事件的效果*类别

比值下降

急性心肌梗死

急性脑卒中

先前的心肌梗死

先前的脑卒中短暂脑缺血发作

其他高度危险

冠状动脉疾病

(如不稳定性心绞痛、心衰)

外周动脉疾病

(如间歇跛行)

±

栓塞高度危险(如房颤)

其他(如糖尿病)

高危病人抗血小板治疗对

血管事件的效果

治疗

有数据的试验数

病人数

比值比下降

所有试验

任何阿司匹林剂

潘生丁

抵克立得

氯吡格雷*

阿斯匹林抵抗

?阿斯匹林抵抗的实验室标准：

?血小板聚集试验

?：血小板聚集率

?*花生四烯酸：血小板聚集率

?阿斯匹林抵抗的相关因素：

?年龄，性别

?吸烟情况

?水平

?缺血性心肌病，

?高脂血症

阿斯匹林抵抗

?检测方法

?

的代谢产物脱氢

?

血小板聚集率

?

血小板功能仪（）测定血小板聚集

?

阿斯匹林抵抗的机制

?用药剂量：尚不明确阿斯匹林抵抗与的确切关系剂量

?的可能作用：阿斯匹林抑制：，炎症情况下，

表达增强倍；花生四烯酸存在跨细胞代谢，血小板以外的途径

?其他血小板活化途径的可能作用：

?不能阻断脂氧化代谢途径花生四烯酸

?凝血酶，，

?剪切力

血小板

血小板第因子

介导应力抵抗的单核细胞内皮细胞俘获

血小板源生长因子()诱导平滑肌细胞增殖

(配体)调节巨噬细胞和平滑肌细胞功能

影响巨噬细胞粘附于内皮细胞

血栓反应蛋白

与细胞表面受体相互作用

转化生长因子?

刺激平滑肌细胞生物合成

一氧化氮

作用于单核细胞、白细胞、内皮细胞和平滑肌细胞

氯吡格雷:新型抗血小板药物

（新型受体拮抗剂）

HSCl,H2SO4NCOOCH3波立维和阿司匹林的协同作用模式

氯吡格雷

(纤维蛋白原受体)阿司匹林

胶原、凝血酶

激活

(环氧化酶)(二磷酸腺苷)(血栓素)联合氯吡格雷对血栓形成的协同作用

-100-80-60-40-20005101520253035404550时间(分钟)血流

(降低%)

氯吡格雷+ASA(10mg/kg+10mg/kg)氯吡格雷(10mg/kg)ASA(10mg/kg)安慰剂

波立维–

独特的抗血小板制剂

血小板激活通道

血小板

纤维蛋白结合点

凝血酶

血小板激活

纤维蛋白原

波立维阻断受体

?血小板

波立维

纤维蛋白结合位点

纤维蛋白原

纤维蛋白原结合减少

?通过选择性抑制与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程

波立维的药理学

?吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸药物影响

?代谢:快速和广法的肝脏代谢

?半衰期:小时(但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为–

天)?排泄:天后

出现在尿中，

通过大便

?标准剂量:每天一次

?负荷剂量

能快速起作用

?小时内提供全部的抗血小板效果

波立维的药理学

?波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物药物相互作用;?在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿司匹林的好处依然维持

?当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等)同时应用时，应当注意

（氯吡格雷治疗症状性动脉粥样硬化病人的剂量反应曲线（用

μ诱导血小板凝聚抑制的稳定状态测定）().氯吡格雷;噻氯匹定.）

N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY7DAY28clopidogrelplacebo10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060Mean

%

Inhibition

PlateletAggregationticlopidine

':

结论()?所有危险病人都应该考虑常规抗血小板治疗

?在广泛的高危病人抗血小板治疗降低严重血管事件:?急性脑卒中和急性心肌梗死()?先前的脑卒中短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死

?冠状动脉疾病(如不稳定性心绞痛、心衰)?外周动脉疾病(如间歇跛行)?栓塞高危(如房颤)?其他高度危险因素(如糖尿病)?抗血小板治疗应当长期维持

':

结论()?长期使用低剂量阿司匹林(–

天)与较高剂量的阿司匹林一样有效

?按照危险性下降的标准，受体拮抗剂（抵克力得和波立维）是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂

?在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物(如氯吡格雷*或者一种

拮抗剂)带来额外的更多获益

非段抬高的急性冠状动脉综合征的治疗

试验的结果提示：不论处理策略和治疗计划的差异，对所有适合的不稳定性心绞痛非波性心肌梗死患者，均应尽早开始并长期?应用波立维治疗

在非段抬高的急性冠状动脉综合征患者，无论是否介入治疗，阿司匹林波立维治疗应视为新的标准治疗

血小板受体拮抗剂

?是血小板最终被激活而聚集并结合纤维蛋白形成血栓的关键受体

?制剂分类

?阿昔单抗：单克隆抗体

小时

?整和素：肽类化合物

小时

?替罗非班：非肽类化合物

小时

?目前主张患者准备性的应在术前开始输注受体拮抗剂，手术后继续应用小时

抗凝治疗

肝素

?为不同长度的硫酸粘多糖的异源混合物，为未分馏的肝素（），分子量

?肝素与结合后

?增加抗凝血酶与因子的亲和力，降低因子的活性

?同时结合凝血酶（），形成三联复合物

?抗凝血酶还可抑制因子、和

?肝素具有抗

和活性的作用

?汇总分析显示：在使用阿司匹林的基础上用于

可降低死亡和相对危险

?使用方法：

，继

而，—

抗凝治疗

低分子肝素

?为通过化学分解或酶催化裂解等方法制成的分子量较小的肝素片段，

?抑制活性之比为

：—

：，明显高于普通肝素

?个大规模的临床研究显示：

?对不稳定性心绞痛或非波性心肌梗死患者，低分子肝素皮下注射在预防死亡、和再发心绞痛方面至少与静脉滴注疗效相等或更加优秀

?不需要监测凝血指标，应用方便

调

脂

治

疗

?调脂治疗是血栓高危人群的重要治疗手段

?心梗二级预防的重要内容

?确立性冠心病

?冠心病等危症

?启动降脂治疗的一般标准：

≥()和或

≥()?研究提示他汀治疗应扩展到那些血脂水平更低的患者，包括老年人＊

?年新资料表明：

?低的患者在达标后，应考虑贝特类药物

调脂治疗的临床试验

冠心病＋高胆固醇水平

冠心病

无冠心病＋高胆固醇水平

无冠心病＋一般胆固醇水平＋低胆固醇水平

基础

终点

下降幅度

（）

事件

↓

调脂治疗

?在脑梗塞中的应用

?日益得到重视

?在周围血管病中的应用

?远不如在中的应用

周围动脉疾病

?是全身血栓栓塞性疾病的主要征象

?与、卒中、下肢功能受损和无症状性颈动脉狭窄危险增加有关

?症状：间歇性跛行、休息痛、组织坏死；但是多数病人症状不典型

周围动脉病（）

?发病率高：

?估计>岁人群中，大多数为无症状性

?>岁，

?糖尿病人群中，>岁为

??腿痛或高危因素

?>岁

?>岁并危险因素者：如吸烟、糖尿病

周围动脉病

?诊断：

?依靠症状会漏诊

?床旁脉