医学试验设计

医学试验设计第一页，共三十五页，编辑于2023年，星期二新疆医科大学随机化分组与试验设计

1．常用的两种随机化分组方法(1)完全随机化：是对全体实验对象进行随机化分组的方法，可把全体实验对象分为2，3，4，…，组。常用抽签法或随机数法实现，这种方法保证了每一个实验对象都有同等概率分配到对照组或实验组中去。(2)区组随机化：又称配伍组。按影响实验效应的主要干扰因素设置若干区组，随机化是在每一个区组内进行，同一区组内的实验对象用抽签法或随机数法进行分配，同一区组内的每一实验对象都有同等概率分配到各处理组中去。第二页，共三十五页，编辑于2023年，星期二随机化分组与试验设计

2.单因素试验和多因素试验(1)常用的单因素试验有成组设计和配伍组设计。①单因素试验时，若用完全随机化方法分配实验对象，称之为成组设计或完全随机化设计。研究目的：比较该因素不同水平的差异是否有统计学意义，推断该因素是否有效。②单因素试验时，若用区组随机化分配实验对象，称之为配伍组设计或随机区组设计。研究的目的：比较该因素不同水平的差异是否有统计学意义，推断该因素是否有效。第三页，共三十五页，编辑于2023年，星期二随机化分组与试验设计

(2)常用的多因素试验。①析因试验是多因素试验。实验对象可按完全随机化分配，也可按区组随机化分配。析因试验既研究各因素独立作用，还研究因素间的交互作用。②正交试验也是多因素试验，析因试验是全面试验，正交试验是部分试验。正交试验是析因试验的部分实施。其研究目的与析因试验相同。③交叉试验的处理因素是单因素，影响实验效应的因素除处理因素外，还有两个干扰因素，即处理顺序因素和阶段因素。由于阶段因素的作用包含在受试者个体差别之中，交叉试验重点只分析处理因素各水平和顺序因素各阶段的差别，并假定三个因素之间不存在交互作用。第四页，共三十五页，编辑于2023年，星期二方差分析l.方差分析的用途方差分析也称F检验。F检验的用途很多（1）比较多个总体均数的差别；（2）直线回归在内的多因素分析中的假设检验；

试验设计，如交叉试验、拉丁方试验、析因试验和正交试验的假设检验。第五页，共三十五页，编辑于2023年，星期二方差分析2．方差分析的基本思想把反映所有观察值总变异的离均差平方和分解为几部分(总自由度也进行相应分解)，每个部份解释为某因素的作用，通过F检验，可以推断这些因素是否有效。3．方差分析的过程和结果由方差分析表体现成组设计方差分析和配伍组设计方差分析的计算过程和结果由方差分析表7．1和表7．2来体现。第六页，共三十五页，编辑于2023年，星期二方差分析表7.1成组设计方差分析表

变异来源

SSνMSF(1)(2)(3)(4)＝(2)／(3)(5)＝(4)／MSe

组间

SS处理

k-1M5处理

MS处理／MSe

组内

SSen-kMSe

总

Σx2—Cn-1

注：校正数C＝(Σx)2／n

第七页，共三十五页，编辑于2023年，星期二方差分析表7．2配伍组设计方差分析表变异来源

SSνMSF(1)(2)(3)(4)＝(2)／(3)(5)＝(4)／MSe

处理间

SS处理

k-1MS处理

MS处理／MSe

配伍间

SS配伍

b-1MS配伍

误差

SSen-k-b+1Mse

总

Σx2—Cn—l

注：校正数C＝(Σx)2／n第八页，共三十五页，编辑于2023年，星期二方差分析4.方差分析有时需要两两比较

两两比较不宜用前述的t检验而选择q检验或其他检验进行两两比较，否则将会增大犯第一类错误的概率。

5.进行方差分析是有条件的

首先是方差齐性。多个样本方差齐性检验和两个样本方差齐性检验的概念是一样的，只是检验统计量不同，前者用χ2检验，而后者用F检验。第九页，共三十五页，编辑于2023年，星期二单因素成组设计及其方差分折1．实验设计方法例7．1欲比较单克隆抗体、胸腺肽和利巴韦林(病毒唑)三种药物治疗乙脑患者的疗效，观察指标为治疗后的退热时间(详见表7.3)。按成组设计原则，将18名乙脑患者随机分成三组，分别接受不同药物的治疗，并用F检验比较三组退热时间的差别。第十页，共三十五页，编辑于2023年，星期二单因素成组设计及其方差分折表7.3三种药物治疗乙脑患者的退热时间（天）治疗分组

例数ni退热时间Xij

合计ΣXij

单

抗

60，

2，

0，

0，

5，916

胸腺肽

632，13，

6，

7，10，270

利巴韦林

60，11，15，11，

3，141

合

计

18--127

第十一页，共三十五页，编辑于2023年，星期二单因素成组设计及其方差分折第十二页，共三十五页，编辑于2023年，星期二单因素成组设计及其方差分折3．成组设计的优缺点

（1）优点：l该设计简单易行，统计计算简单，研究结论真实可靠，即使各组例数不相等，也不影响设计和计算。l在完全随机化设计的基础上，采用双盲法，可进一步避免医患双方心理因素和精神情绪方面的影响，减小非处理因素对试验效应的影响，反映处理因素真实的作用。l目前国内外提倡在新药的Ⅱ、Ⅲ期临床试验使用这种随机对照的临床试验设计方案。l样本例数多，完全随机化分组后，组间可比性好。若样本例数少，虽经完全随机化分组，也不一定能保证组间有较好的可比性。（2）缺点：

要求各实验对象有较好的同质性，如果同质性不好，则需要观察较多的样本量。第十三页，共三十五页，编辑于2023年，星期二单因素配伍组设计与方差分析1．实验设计方法例7．2为了比较三种不同剂量雌激素对大白鼠子宫重量的影响。研究者认识到大白鼠种系的不同是影响子宫重量的重要干扰因素，决定按“种系”设置4个配伍组，配伍组设计原则是在同一区组内进行随机化，即每个配伍组内三只小白鼠各接受什么剂量的雌激素是随机分配的，详见表7.5。第十四页，共三十五页，编辑于2023年，星期二单因素配伍组设计与方差分析第十五页，共三十五页，编辑于2023年，星期二单因素配伍组设计与方差分析第十六页，共三十五页，编辑于2023年，星期二单因素配伍组设计与方差分析3．配伍组设计是灵敏度较高的单因素设计(1)表7．5资料的研究因素是雌激素，种系因素是研究者认识到的干扰因素，以影响实验效应的重要干扰因素设置配伍组是配伍组设计的一大技术。只须对研究因素进行F检验即可。(2)影响实验效应(子宫重量)的干扰因素很多，这些干扰因素的总和所引起大白鼠子宫重量的变异由误差离均差平方和体现，详见表7.7中的SSe＝7001．00。由于配伍组的设置，就把种系从干扰因素的总和中分割出来，误差离均差平方和SSe＝543.33(见表7．6)，显然明显减小。一般来说，配伍组设计的检验灵敏度提高了。第十七页，共三十五页，编辑于2023年，星期二单因素配伍组设计与方差分析第十八页，共三十五页，编辑于2023年，星期二交叉试验设计及其方差分析1．配对设计

研究交叉设计应当从配对设计开始。配对设计有两种基本设计形式：一、异体配对，这是一般意义上的配对;

二、自身配对，理论上这是理想的配对。第十九页，共三十五页，编辑于2023年，星期二交叉试验设计及其方差分析(1)自身配对有三种形式：①在较短的时间内对每个观察对象进行两次处理，第一次观察不给处理(或给予A处理)，第二次观察施加某种处理(或给予B处理)，两次结果的差值作为试验效应。例如，原发性高血压病人服用鱼油前后观察其血浆纤维蛋白原含量(g/L)变化的研究。常称其为治疗前后的配对设计。②在同一时间内对每个观察对象进行两次处理，第一次进行A处理，第二次进行B处理，以两次观察指标的差值作为试验效应。例如，某医师用新旧两种试剂同时测定42份血清的总蛋白量(每份标本分为两个小标本)。③交叉设计。第二十页，共三十五页，编辑于2023年，星期二交叉试验设计及其方差分析

(2)自身配对中的第一种形式，即治疗前后的配对设计，因为可能产生顺序误差而破坏其设计的合理性，所以增设一组平行的空白对照是研究者常采用的方法之一。交叉设计则是研究者可以采用的方法之二。(3)顺序误差是一种比较隐蔽的系统误差。它与时间有密切的相关关系，时间间隔越长，越有可能产生顺序误差。所谓顺序误差是指当试验按照一定的时间次序进行时，因“这个时间次序”而发生的一种系统误差。若构成研究环境的某些重要因素具有周期性变化的特性，则有可能引发顺序误差。这些重要因素包括研究者、受试者和实验手段等。第二十一页，共三十五页，编辑于2023年，星期二交叉试验设计及其方差分析(1)交叉设计的概念：

将A、B两处理先后施加于同一批受试对象，随机地使半数受试对象先接受A处理后接受B处理，另一半则先接受B处理后接受A处理，由于两种矗立在全部试验过程中交叉进行，故称交叉设计。由于A、B两种处理方式前后试验的机会均等，因而平衡了试验顺序的影响。

第一阶段

间隙

第二阶段

A处理

a1,a2,…anb1,b2,…bnB处理

b1,b2,…bna1,a2,…an

第二十二页，共三十五页，编辑于2023年，星期二交叉试验设计及其方差分析(2)间隔期的清洗问题：甲组接受A因素处理，乙组接受B因素处理的时间阶段称为为I阶段；甲组接受B因素处理，乙组接受A因素处理的时间阶段称为Ⅱ阶段。治疗在I阶段的效应是否会延续到Ⅱ阶段呢?

如果不能有效地控制，交叉试验就会失败。因此，在两阶段之间应有间隔期。间隔期时间的长短取决药物从体内的排除时间。研究者可依据药代动力学的知识决定间隔期的长短。在间隔期要停止任何治疗和安慰剂。第二十三页，共三十五页，编辑于2023年，星期二交叉试验设计及其方差分析

3.交叉试验设计资料的方差分析

例7.3为研究A、B两种方案治疗高血压病的疗效，将12名高血压病人随机分为两组，甲组6例病人先以A法治疗，后用B法治疗；乙组6例病人先用B法治疗，后用A法治疗。记录治疗后血压的下降值(kpa)，结果见表7.9；方差分析结果见表7．10。

第二十四页，共三十五页，编辑于2023年，星期二交叉试验设计及其方差分析第二十五页，共三十五页，编辑于2023年，星期二交叉试验设计及其方差分析第二十六页，共三十五页，编辑于2023年，星期二交叉试验设计及其方差分析第二十七页，共三十五页，编辑于2023年，星期二交叉试验设计及其方差分析4．注意事项：

(1)该设计适用于治疗只缓解某种症状而不治愈的情形。

l如哮喘、头痛、高血压、关节炎、风湿等慢性疾病。这些疾病往往经过治疗，病情有所缓解，而一旦停止治疗病情又逐渐恢复。

l若经过治疗病人转向另一种状态(治愈或死亡)的治疗方法，不能采用交叉设计进行研究。

(2)交叉设计若操作不当，往往会受到病人和试验研究人员的主观心理影响，在试验时应采用双盲法。

(3)交叉设计在临床药学研究中应用很广。研究抗焦虑药的效果时，一半以上的研究采用交叉设计。该设计方法用在药物试验的早期试验中是很适用的。第二十八页，共三十五页，编辑于2023年，星期二交叉试验设计及其方差分析5．实例分析

(1)“精制冠心片双盲法治疗冠心病心绞痛

l12例疗效分析”。作者采用精制冠心片和安慰剂，对112例冠心病心绞痛患者，随机分成两组，甲组6l例，乙组5l例。进行双盲法治疗，采用自身前后交叉试验，各服一个疗程，选用心绞痛及心电图改变作为两项观察指标，见表7.11。

第二十九页，共三十五页，编辑于2023年，星期二交叉试验设计及其方差分析第三十页，共三十五页，编辑于2023年，星期二交叉试验设计及其方差分析

(2)评述：经交叉试验的资料，既有定量资料，又有定性资料。本研究是定性资料，并用卡方检验进行统计分析。以心绞痛指标为例，为比较精制冠心片有效率80％与安慰剂有效率16％的统计学差别，利用了两组的合计数112、90和112、18进行卡方检验。

从表7．11中看到甲乙两组均使用安慰剂时缓解心绞痛的有效率甲组为8％，乙组为25％。经卡方检验χ2＝6.16，P＜0.05，这个结论从理论上说不通。推测作者的间隔期没有处理好，可能甲、乙两组使用安慰剂的起始条件不同，乙组在用安慰剂前没有接受过任何治疗，因此有效率较高；甲组是在服用精制冠心片取得较高有效率的基础上再服用安慰剂的，因此疗效较差。进行交叉试验时，把间隔期前一个阶段药物的效应“清洗”掉是很重要的，否则只能用第一阶段的观察资料进行统计分析。第三十一页，共三十五页，编辑于2023年，星期二析因试验设计及其方差分析1．概念：

析因设计是一种多因素的交叉试验设计，它是将每个处理的所有水平相互搭配进行全面试验的方法。它不仅可以用于每个因素各水平间的比较，而且还可进行交互作用的分析。例如：研究某中药的有效成分，用2×4×2析因设计。

采摘的季节（A）：A1春夏

A2秋冬

采摘的部位（B）：B1根

B2胫

B3叶

B4果

泡制的方法(C)：C1熏烘

C2日晒研究因素是两个因素、每个因素有两个水平的析因试验称2×2析因试验，2×2析因试验是应用最广泛的析因试验。第三十二页，共三十五页，编辑于2023年，星期二析因试验设计及其方差分析2．类型：析因设计中用K表示水平数，以m表示处理数，故用Km表示析因设计的类型。

如：23析因设计：表示有3个处理因素，每个因素各有2个水平。