透析患者临床获益相关性探索

透析患者临床获益相关性探索1第一页，共三十一页，编辑于2023年，星期二2中国终末期肾病患者人群基数庞大，即使付出高医疗费用接受透析治疗仍可能面临治疗指标达标率低和生存危机张冬。2011年中国血液净化病例信息登记.中国博士论文库龚智峰,等.中华肾脏病杂志.2010,26(1):55-56肖月,等.中国卫生政策研究.2011,4(5):29-33透析：中国卫生保健面对的巨大挑战透析相关指标达标率低高死亡率：2011年死亡率为4.8%按血透国际标准透析量145次/年，每人年直接医疗费用为8万元截止2011年12月31日，中国现有透析存活患者165936例第二页，共三十一页，编辑于2023年，星期二透析患者存在的几大问题VB12水平低下所引起的神经病变等各种疾病高同型半胱氨酸血症（Hhcy）所引起的心血管疾病中分子物质累积引起的神经病变肾性贫血3第三页，共三十一页，编辑于2023年，星期二多种因素造成透析患者VB12水平低下营养性缺乏1：

由于肾病患者不能通过吃肉获取蛋白质，长期素食造成VB12水平低下功能性缺乏2：

肾病患者血浆维生素B12浓度正常或较高，但对维生素B12的吸收较正常低18%透析造成的流失3：

VB12的分子量为1200，在血液透析时可被高通量透析膜清除降糖药物引起的VB12水平低下4：

透析患者大部分合并糖尿病，而服用二甲双胍会造成VB12吸收不佳，而引起VB12水平低下（有研究显示，比未服用二甲双胍患者低约30%）马虹.浙江临床医学.2009,11(6):651-654ObeidR,etal.NephronClinPract.2005,99(2):42-48SaifanC,etal.InternationalJournalofNephrologyandRenovascularDisease2013:689–93LeifSparreHermann,etal.BrJDiabetesVascDis2004;4:401–064第四页，共三十一页，编辑于2023年，星期二VB12水平与透析患者临床终点事件直接/间接相关5神经系统并发症6高同型半胱氨酸血症3-5透析患者中间终点事件氧化应激水平增高2尿蛋白排泄率增加1

心血管并发症4,5脑血管并发症4,5VB12水平低下透析患者硬终点事件陈爱荣,等.兰州大学学报（医学版）.2006,32(1):18-20罗惠辛,等.天津医药.2011,39(4):329-331宋淑萍,等.现代中西医结合杂志.2011,Sep20(25):3123-3142StopperH,etal.NephrolDialTransplant.

2008Oct;23(10):3272-9汤群,等.中华心血管病杂志.2004.32(9):812-815.KuwabaraS,etal.InternalMedicine.1999,38:472-475第五页，共三十一页，编辑于2023年，星期二VB12水平低下引起感觉性周围神经病变6SteinerI,etal.JNeurol.1988,235:163-164患者编号12345正常值年龄/性别49岁/男性30岁/男性70岁/女性75岁/女性15岁/女性基线VB12水平(pg/ml)85100505525运动神经NCV（m/s）正中神经胫后神经5542.56044524155415243>52>40感觉神经NCV（m/s）左腓肠神经右腓肠神经右桡神经1822.51732-3831323634-42--38.5>40>40>52第六页，共三十一页，编辑于2023年，星期二弥可保®可改善中国透析患者VB12水平无论口服还是静脉用弥可保®均可改善血液透析患者维生素B12水平停药后，口服弥可保®组维生素B12水平会降至治疗前水平760例中国门诊血透患者，随机分为叶酸组（I组）5mg日1次，叶酸组（II组）5mg日3次，弥可保®组（III组）0.5mg口服，日3次，弥可保®组（IV组）0.5mg静脉注射，周3次，口服叶酸5mg1次/日+静脉注射弥可保®0.5mg3次/周治疗组（V组），治疗2个月；另有32例健康对照组。路建饶,等.中国医师进修杂志.2007,30(4):10-12vs.用药前P<0.01vs.用药前P<0.01vs.用药前P<0.01血浆维生素B12水平（pg/ml）(n=12)(n=12)第七页，共三十一页，编辑于2023年，星期二透析患者存在的几大问题VB12水平低下所引起的神经病变等各种疾病高同型半胱氨酸血症（Hhcy）所引起的心血管疾病中分子物质累积引起的神经病变肾性贫血8第八页，共三十一页，编辑于2023年，星期二近9成透析患者存在高Hcy血症超过85%的透析患者存在高Hcy血症透析患者平均血清Hcy水平较正常高3-4倍9GaribottoG,etal.SeminNephrol.2006;26:3-7>85%存在高Hcy血症透析患者vs.正常高3-4倍血清Hcy水平Hcy:同型半胱氨酸第九页，共三十一页，编辑于2023年，星期二血Hcy水平与心血管事件线性正相关Hcy临床诊疗指南明确Hcy水平与心脑事件风险呈正相关：当血Hcy达到6.3μmol/L时，即提示心脑血管事件高危；当血Hcy水平达10μmol/L时，心脑血管事件发生风险达到2倍。1010GuilliamsTG,etal.JANA.2004；7；11-24心血管事件发生风险血Hcy水平(μmol/L)Hcy:同型半胱氨酸第十页，共三十一页，编辑于2023年，星期二中国研究：高Hcy增加心脑血管事件、脑卒中的风险徐希平等.中国医学前沿杂志.2009;1(1):56-59Hcy:同型半胱氨酸在中国近4万人进行研究队列研究，平均追踪>6年，发现中国人群Hcy升高与心脑血管事件发生风险密切相关，如合并高血压，心血管风险增高更显……Hcy升高者是正常者8.6倍卒中风险心脑血管事件风险Hcy和血压均升高者是正常者12.1倍11第十一页，共三十一页，编辑于2023年，星期二转甲基作用甲基化产物，如：胆碱甲基团接受器一碳单位循环反硫化通路甲钴胺蛋氨酸合成酶卵磷脂乙酰胆碱促进核酸、蛋白质合成参与神经递质恢复促进髓鞘生成为动脉粥样硬化、中风、痴呆等疾病的独立风险因子DNABrownKS,etal.HumGenet.2004Jan;114(2):182-5.MaronBA,etal.AnnuRevMed.2009;60:39-54.黄承夸等.现代中西医结合杂志.2012Jul;21(20):2277-2279.蒋雨平,等.ClinJClinNeurosci2010;18(2):203-207,212.LippiG,etal.ClinChemLabMed.2012Dec;50(12):2075-80.査锡良主编.生物化学（第7版）.P151.甲钴胺参与蛋氨酸循环，可以降低hcy水平12第十二页，共三十一页，编辑于2023年，星期二蛋氨酸循环中重要的辅因子促进Hcy再次甲基化加速Hcy的消耗Hcy的浓度血浆Hcy的浓度降至正常水平（4-15µmol/L）可有效降低慢性心衰、骨质疏松和神经退行性疾病的风险弥可保补充ZhangYF,etal.ExpertOpinInvestigDrugs.2008;17(6):953-964甲钴胺可降低Hcy水平Hcy:同型半胱氨酸13第十三页，共三十一页，编辑于2023年，星期二弥可保单药治疗Hhcy的疗效在糖尿病肾病(DN)患者中，弥可保单用可显著降低血浆Hcy水平临床研究显示，在不同UAER水平的糖尿病患者中，观察弥可保500µg静注,bid,连续3周;之后改为弥可保片0.5mg口服,tid,连续4周;共随访7周)降低血浆Hcy的作用。弥可保®治疗3、7wk后血浆Hcy水平均明显下降，差异有显著意义(P<0.05，P<0.01)组别0周3周差值7周差值对照组(n=24)10.6±2.810.3±2.4-0.3±1.510.2±2.2-0.4±1.5A组(n=30)12±312±3-0.5±1.312±3-0.5±1.2*B组(n=29)14±413.0±2.5-0.8±1.8*12.4±2.3-1.4±2.3**C组(n=28)18±617±6-1.5±2.7*16±6-2±3**治疗前后对比，经配对t检验：*P<0.05，**P<0.01LiY,etal.ChinJNewDrugsClinRem2007;26:331-334对照组为非糖尿病患者；A、B、C均为糖尿病患者；A组=尿白蛋白排泄率(UAER)正常组，UAER≤30µg·mg-1·Cr-1；B组=早期糖尿病肾病组，UAER>30～<300µg·mg-1·Cr-1；C组=临床糖尿病肾病组，UAER≥300µg·mg-1·Cr-114第十四页，共三十一页，编辑于2023年，星期二VB12降低血Hcy等危险因子水平，降低心血管并发症风险VB12治疗4周可显著改善Hcy、MMA和叶酸水平，从而降低心脑血管并发症和贫血风险15DierkesJ,etal.Metabolism.1999May;48(5):631-5均值（μmol/L）14例行透析治疗的终末期肾病患者，每周补充VB121000μg,治疗4周，评估血清Hcy,MMA,血清叶酸等可预测心脑血管事件风险的血清标记物水平P=0.01P=0.001P=0.001Hcy：同型半胱氨酸，心脑血管事件的重要预测因子MMA:甲基丙二酸，其蓄积增高可导致脑组织,肾脏受损叶酸：可导致贫血，直接影响患者生存质量均值（nmol/L）第十五页，共三十一页，编辑于2023年，星期二静脉用弥可保可降低血浆Hcy水平，降低心血管风险血透患者普遍存在高Hcy血症，静脉用弥可保可降低Hcy浓度水平1660例中国门诊血透患者，随机分为叶酸组（I组）5mg日1次，叶酸组（II组）5mg日3次，弥可保®组（III组）0.5mg口服，日3次，弥可保®组（IV组）0.5mg静脉注射，日3次，口服叶酸5mg1次/日+静脉注射弥可保®0.5mg3次/周治疗组（V组），治疗2个月；另有32例健康对照组，路建饶,等.中国医师进修杂志.2007,30(4):10-12第十六页，共三十一页，编辑于2023年，星期二弥可保®静脉治疗使透析患者Hcy水平保持正常，

降低心血管风险弥可保®静脉治疗较叶酸治疗可使更多长期血液透析患者Hcy水平保持正常，从而降低透析患者心血管风险17KoyamaK,etal.AmJKidneyDis55:1069-1078Hcy水平保持正常的患者比例P<0.001随机对照研究，纳入40例血液透析患者，随机分为叶酸治疗组（15mg/d,20例）和弥可保®静脉治疗组（500μg3次/周,20例）第十七页，共三十一页，编辑于2023年，星期二透析患者存在的几大问题VB12水平低下所引起的神经病变等各种疾病高Hcy所引起的心血管疾病中分子物质累积引起的神经病变肾性贫血18第十八页，共三十一页，编辑于2023年，星期二19尽管透析技术不断改进，但中国大部分透析方式仍是单纯血液透析，同型半胱氨酸等中/大分子毒物无法得到有效清除龚智峰,等.中华肾脏病杂志.2010,26(1):55-56毛伟君,等.中华中西医学杂志.2005,3(11):18-19中国单纯血液透析居多，无法有效清除大中分子毒物2%血液透析滤过57%单纯血液透析32%血液透析+间断透析滤过9%血液透析+间断血液灌流小分子溶质（尿素、肌酐等）中分子溶质（Hcy等）大分子溶质（蛋白质等）清除方式扩散对流血液净化方式血液透析血液滤过、血浆置换、吸附、灌流等第十九页，共三十一页，编辑于2023年，星期二长期透析易导致大中分子毒物蓄积中国患者平均透析时间为2.9年，长期治疗易导致大中分子毒物蓄积20张冬。2011年中国血液净化病例信息登记.中国博士论文库人群百分比（%）透析龄（年）第二十页，共三十一页，编辑于2023年，星期二透析治疗中诸多因素加速神经损伤21颜开萍,等.医药专论.2010,31(11):张冬。2011年中国血液净化病例信息登记.中国博士论文库常规透析无法清除大中分子毒物长期透析（平均2.9年）大中分子毒物蓄积透析相关淀粉样变性神经轴突膜功能障碍神经系统病变发生、发展第二十一页，共三十一页，编辑于2023年，星期二血液透析患者神经损伤导致腕管综合征血液透析患者正中神经运动末端潜伏期延长，与桡/尺神经传导速度相比，正中神经感觉纤维传导速度减低22KumarS,etal.CanMedAssocJ.

1975;

113(11-12):1070–1072.患者编号末端运动神经潜伏期(ms)正中神经（正常<4.6）尺神经（正常<4.6）差异（正常<1）患者编号感觉神经传导速度(m/s)拇指无名指正中神经桡神经正中神经尺神经130503448235493851第二十二页，共三十一页，编辑于2023年，星期二弥可保®改善透析患者的神经传导功能静脉注射弥可保®治疗6个月可显著改善透析患者尺神经运动传导速度、正中神经感觉传导速度，提示可降低神经并发症23KuwabaraS,etal.InternalMedicine.1999,38:472-4759例接受慢性透析治疗的尿毒症和糖尿病肾病患者，每周3次弥可保®500μg静脉注射，治疗6周尺神经运动传导速度正中神经感觉传导速度传导速度(m/s)P＝0.05P=0.03第二十三页，共三十一页，编辑于2023年，星期二弥可保®可改善透析患者神经性疼痛症状静脉注射弥可保®治疗6个月显著改善透析患者神经性疼痛评分，握力和神经残疾评分有改善趋势24KuwabaraS,etal.InternalMedicine.1999,38:472-475P=0.0139例接受慢性透析治疗的尿毒症和糖尿病肾病患者，每周3次弥可保®500g静脉注射，治疗6周(kg)第二十四页，共三十一页，编辑于2023年，星期二甲钴胺改善透析患者的自主神经病变静脉注射甲钴胺治疗6个月可显著改善透析患者心率变异性（糖尿病并发心血管事件的有效预测指标），提示可降低心脏自主神经并发症风险，降低心血管事件风险25TaniguchiH,etal.ClinicalTherapeutics.1987,9(6):607-6148例接受慢性透析治疗的尿毒症和糖尿病肾病患者，甲钴胺1500μg/日静脉注射6个月，评估基线时、治疗3个月和6个月时心率变异性糖尿病患者非糖尿病患者心率变异性(次/分)第二十五页，共三十一页，编辑于2023年，星期二透析患者存在的几大问题VB12水平低下所引起的神经病变等各种疾病高Hcy所引起的心血管疾病中分子物质累积引起的神经病变肾性贫血26第二十六页，共三十一页，编辑于2023年，星期二肾性贫血是透析最常见的并发症诸多因素导致透析患者易发生肾性贫血1-227>90%存在肾性贫血3透析患者NurkoS.CleveClinJMed.2006;73(3):289-97.任文英.中华全科医学2010,8(6):713-715张冬。2011年中国血液净化病例信息登记.中国博士论文库肾性贫血诊断和治疗共识中国专家组.中华肾脏病杂志.2013,29(5):389-392失血多因血小板功能丧失红细胞寿命缩短血透患者约缩短1/3维生素缺乏VB族等水溶性维生素缺乏EPO缺乏肾性贫血最重要的因素铁缺乏透析患者每年丢失3-5g铁炎症

EPO治疗低反应患者血清炎症因子水平增高尿毒症状态尿毒症毒素如PTH水平升高贫血诊断标准4（按WHO推荐，海平面水平地区）年龄>15岁男性Hb<130g/L，成年非妊娠女性Hb<120g/L，妊娠女性Hb<110g/LEPO:促红细胞生成素；Hb：血红蛋白；PTH，甲状旁腺素第二十七页，共三十一页，编辑于2023年，星期二中国维持性血透患者Hb达标率极低中国血液净化病例信息登记系统1录入91715例维持性血透患者，平均Hb为91g/L，仅21%的患者Hb达标（≥110g/L）28张冬。2011年中国血液净化病例信息登记.中国博士论文库肾性贫血诊断和治疗共识中国专家组.中华肾脏病杂志.2013,29(5):389-392按Hb水平（d/L）分层患者比例Hb达标率仅21%*贫血治疗靶目标2：

Hb>110g/L（2013年肾性贫血诊断与治疗中国专家共识推荐）第二十八页，共三十一页，编辑于2023年，星期二贫血增高CKD患者的卒中发生风险ARIC研究在13716例中年心血管危险人群中随访9年发现：CKD使卒中风险增加81%（HR：1.81，95%CI1.26-2.02）合并贫血的CKD患者较无贫血患者卒中风险增高7倍（粗化RR：6.92）29JeromeL,etal.KidneyInt.2003;64:610-