中药药品技术转让注册申请审评要点

中药药品技术转让注册申请审评要点1第一页，共七十五页，编辑于2023年，星期二主要内容概述基本要求审评要点小结2第二页，共七十五页，编辑于2023年，星期二一、概述3第三页，共七十五页，编辑于2023年，星期二本次技术转让的研究资料总依据是国家总局办公厅《关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作有关要求的通知》（食药监办药化管〔2013〕101号，以下简称101号文）的内容，企业申报资料主要分为管理信息、综述、药学研究，这里我介绍的内容主要是药学研究部分，在101号文的附件2申报资料项目及要求第二申报资料说明中明确了“药学研究资料”按《药品技术转让注册管理规定》（国食药监注[2009]518号，以下简称518号文）中生产技术转让的有关要求来准备。概述4第四页，共七十五页，编辑于2023年，星期二对技术转让补充申请的审评，应严格按照38号文件要求，重点关注技术转让前后药品质量的一致性，技术转让过程不得涉及国家食品药品监督管理总局审评审批事项内容的变更（如修改药品注册标准、改变影响药品质量的生产工艺等）。概述5第五页，共七十五页，编辑于2023年，星期二二、基本要求6第六页，共七十五页，编辑于2023年，星期二一、一致性不同于其他补充申请“三者”一致性转入方＝转出方＝国家标准基本要求7第七页，共七十五页，编辑于2023年，星期二一致性主要内容：处方：药味及其剂量……工艺：工艺路线、工艺过程、工艺参数、

主要设备、生产中质量控制方法……基本要求8第八页，共七十五页，编辑于2023年，星期二其他：原料药：来源及质量控制…辅料及生产过程中所用材料：

种类、型号、用量和比例、质量标准…包装材料：材质、质量标准…基本要求9第九页，共七十五页，编辑于2023年，星期二二、匹配性生产规模：受让方生产规模的变化一般不超出转让方原规模的十倍或小于原规模的十分之一。变化后的生产规模应符合大生产的一般原则。基本要求10第十页，共七十五页，编辑于2023年，星期二三、安全有效可控质量标准：标准过低，应增加检测指标中药注射剂：应符合《中药天然药物注射剂

基本技术要求》中西复方制剂：化学药品溶出度研究、

生物利用度对比研究…基本要求11第十一页，共七十五页，编辑于2023年，星期二四、申报资料综述（摘要）：综合评价转让前后的一致性等正文（主要内容）：对比研究资料及其结论附件（参考资料）：正文所涉及的证明性资料基本要求12第十二页，共七十五页，编辑于2023年，星期二遵循简单、明了、充实、清晰原则，采用对比研究的方法充分利用图表来展现药品在转让前后的一致性或变化程度注意前后资料表述的连贯性和一致性注意对比研究资料和附件资料的关系基本要求13第十三页，共七十五页，编辑于2023年，星期二附件转让双方的工艺规程原注册的申报资料工艺验证资料质量标准、质控方法研究资料购买证明批准证明性文件……基本要求14第十四页，共七十五页，编辑于2023年，星期二正文按照“一般要求”的内容,对附件进行归纳与提炼，采用对比研究的方式，以图表和文字进行表达。基本要求15第十五页，共七十五页，编辑于2023年，星期二三、审评要点16第十六页，共七十五页，编辑于2023年，星期二5.1工艺研究资料5.2原料药生产工艺的研究资料5.3制剂处方5.4质量研究工作的试验资料5.5样品的检验报告书5.6药材、原料药、辅料等的来源及质量标准检验报告书5.7药物稳定性研究资料5.8直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准518号文规定5.药学研究资料审评要点17第十七页，共七十五页，编辑于2023年，星期二提供转出方详细的品种信息和资料是评价的基础原辅料来源及质量标准生产工艺路线工艺参数生产规模生产设备（型号、原理、产能、生产厂家）制剂处方（具体数据或范围）批生产数据（批量、投料量、出膏量/率、各生产工序情况、辅料用量、成品量/率等）质量控制方法稳定性研究数据和结果内包装材料等资料……审评要点18第十八页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（一）国家药品标准情况1.明确标准出处：中国药典（包括增补本）

部颁标准（中药成方制剂等）

局颁标准（注册标准、地升国…）审评要点19第十九页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（一）国家药品标准情况2.明确最新版次以中国药典（包括增补本）为基准

药品注册标准不得低于中国药典的规定关注国家标准修订情况审评要点20第二十页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（一）国家药品标准情况3.明确主要内容国家标准中处方药味（饮片名称、剂量、炮制方法）、制法（主要工艺步骤、工艺参数、制成总量）、用法用量（给药途径或方式、用量）应完整明确。

审评要点21第二十一页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（一）国家药品标准情况4.其他毒性药味：(大毒剧毒等)用量、炮制情况化学药品：主要不良反应、撤市情况可控性：质量标准可控性……

审评要点22第二十二页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（二）国家标准处方组成：中药饮片有效成份有效部位

中药提取物

…

审评要点“三者”必须一致，不能变更23第二十三页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（二）国家标准处方中药饮片应有国家标准，标准名称与饮片名称应一致。炮制品应明确具体方法、炮制标准等。转让双方的饮片标准、炮制方法、炮制标准等应相同。审评要点24第二十四页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（二）国家标准处方中药饮片基原、入药部位等“三者”应相同，产地转让双方应尽量保持一致。多基原的中药饮片，如转出方固定使用一种或几种按照固定比例混合使用，转入方应保持一致。审评要点25第二十五页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（二）国家标准处方中药饮片购买来源：转让双方应有合法的饮片供应商，提供购销合同、供应商的资质证明、购买清单、发票复印件等。饮片或药材来源应符合国家有关规定，如罂粟壳、麝香、羚羊角等。审评要点26第二十六页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（二）国家标准处方中药饮片购买来源：如使用有批准文号管理的饮片，如冰片、人工牛黄，应提供相关的批准证明性文件。审评要点27第二十七页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（二）国家标准处方中药提取物、有效成份、有效部位转让双方在来源、制备工艺、质量控制、关键指标等方面应保持一致。提供对比研究资料。购买的应提供有关购买证明等资料。有批准文号的应提供有效的批准证明性文件。

审评要点28第二十八页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（三）工艺研究－要求一致性：审评要点生产工艺设备原理工艺参数生产过程生产中质量控制方法29第二十九页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（三）工艺研究－要求匹配性：审评要点生产规模设备参数30第三十页，共七十五页，编辑于2023年，星期二工艺路线：不得改变工艺参数：不得改变生产设备：设备原理应一致，生产能力应与生产规模相一致生产过程：一致技术要求审评要点（三）工艺研究31第三十一页，共七十五页，编辑于2023年，星期二生产中过程中所用材料：来源和质量一致生产中的质量控制方法：应不低于转让方的质控方法，如中间体的质控、生产过程中的质量监测、转运过程中的质量控制方法、中间体的放置时间等规模：1/10～10倍技术要求审评要点（三）工艺研究32第三十二页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（三）工艺研究转让双方的工艺流程图应涵盖主要工艺步骤、工艺参数，有相应的洁净级别，有各物料的加入顺序及主要监控环节。转让双方应保持一致。转让双方应有明确批量数据，并与生产设备产能相适应。生产规模不一致的，差异应控制在1/10～10倍。审评要点33第三十三页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（三）工艺研究以生产工艺的单元操作为基础，对该单元操作内的工艺过程、参数、主要设备、质量控制方法的一致性进行评价。工艺研究除包括提取、纯化、成型等主要工艺过程，还应包括饮片前处理、包装等（每一个单元的操作都要详细的描述是否一致）。审评要点34第三十四页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（三）工艺研究前处理工艺评价要点：前处理方法与过程应一致生产饮片规格应一致粉碎工艺应在粉碎粒径、收率、成份等方面保持一致审评要点35第三十五页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（三）工艺研究提取工艺评价要点：提取设备原理应相同，容积允许有差异，但提取效率应一致。提取用溶媒及用量、次数、温度、时间等参数应相同。审评要点36第三十六页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（三）工艺研究提取工艺评价要点：浸膏或干浸膏得率范围应一致。提取挥发油的设备应有提油率、提油量的对比研究数据，得率范围应保持一致。审评要点37第三十七页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（三）工艺研究纯化工艺评价要点：纯化工艺过程、参数、设备原理应相同，特殊纯化设备的关键技术参数应相同，如大孔吸附树脂柱、超临界萃取设备。应有纯化得率对比研究数据，转让双方应保持一致。审评要点38第三十八页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（三）工艺研究浓缩或干燥工艺评价要点：浓缩或干燥工艺原理、设备、温度、时间、终点控制指标或方法等应一致。应有浓缩得率或干燥得率对比研究数据，转让双方应保持一致。审评要点39第三十九页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（三）工艺研究浓缩或干燥工艺评价要点：变更浓缩或干燥设备，应提供详细的对比研究资料，根据结果来评价变更前后的一致性。审评要点40第四十页，共七十五页，编辑于2023年，星期二举例减压干燥改为喷雾干燥原工艺:湿法制粒后减压干燥，受热时间长，效率低，干燥困难，损耗大。现工艺:改为喷雾干燥分析:1.对药物（非热敏、非挥发）成分的影响2.变更后引起药物成分含量的明显变化,不属于I类变更。成分A成分B变更前0.61-0.67mg/片4.6-5.3mg/片变更后1.85-1.97mg/片19.5-21.2mg/片41审评要点第四十一页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（三）工艺研究浓缩或干燥工艺评价要点：如含有热敏性成份、挥发性成份等，提高温度或延长时间均可能导致药用物质基础的改变，应判断为不一致。如变更为特殊干燥方法或设备，如微波干燥，应判断为不一致。审评要点42第四十二页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（三）工艺研究成型工艺评价要点：转让双方成型工艺过程、操作步骤应一致。国家药品标准中有明确辅料名称、用量的，转让双方应与其保持一致；如未明确，转入方应与转出方保持一致。调整总量的辅料用量应有一定范围，转让双方应保持一致。审评要点43第四十三页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（三）工艺研究成型工艺评价要点：成型工艺设备应保持一致。如压片、胶囊填充、灌装等设备有差异的，应提供具体资料说明如何保证药品成型及质量的一致性。应提供生产数据对比资料，说明制剂工艺的一致性。审评要点44第四十四页，共七十五页，编辑于2023年，星期二饮片前处理方法改变举例转出方三七：……流通蒸汽灭菌**分钟，70～80℃干燥**小时。转入方三七：……

微波灭菌**分钟。灭菌方法和原理不同，不能判断为一致审评要点45第四十五页，共七十五页，编辑于2023年，星期二设备名称设备型号生产厂家工作原理产能结论转出方多功能提取罐DT-3**制药机械公司本机是将不同溶剂和药材装入提取罐内，根据提取工艺的要求通过夹层蒸气加热，使罐内的提取液到达煎煮或浸提的温度和时间，从而提取出药材有效成分。该设备配有油水分离器和回流冷凝器可同步完成回流提取和挥发油提取工艺。容积3m3一致转入方多功能提取罐HDT-3/025**公司容积3200L转让双方提取单元操作生产设备对比表举例审评要点46第四十六页，共七十五页，编辑于2023年，星期二举例

工艺路线改变：混合提取改为单独提取原工艺:黄连、黄柏、赤芍、白芍、车前子混合提取，滤液浓缩至1.25-1.30（50℃）的清膏变更后:“黄连、黄柏”与“赤芍、白芍、车前子”单独提取，滤液浓缩至1.08-1.12（50℃）的清膏原因：原工艺盐酸小檗碱和芍药苷转移率低分析:1.变更后含量显著提高。2.属于Ⅲ类变更。47审评要点第四十七页，共七十五页，编辑于2023年，星期二举例设备名称工作原理三维混合机本机利用装物料的筒体在主动轴的带动下，作周而复始的平移、转动和翻滚等复合运动，促使物料沿着筒体作环向、径向和轴向的三向复合运动，从而实现多种物料的相互流动、扩散、积聚、掺杂，以达到均匀混合的目的滚筒式混合机及振荡筛混合机：对物料进行上下垂直方向的旋转混合，振荡筛：对物料进行水平方向的振荡过筛混合。单臂快夹容器混合机将混合料斗移放于回转体底盘上，启动控制系统，将料斗提升至预定高度、加紧，然后驱动系统按设定的时间、转速等参数进行混合，达到设定时间后，回转体能自动停止水平状态、并可靠制动，随后、自动松开夹紧系统，料斗随回转体地盘一起下降到地面，PLC控制系统立即切断系统电源，完成一个混合循环。转让双方混合单元操作生产设备对比表审评要点48第四十八页，共七十五页，编辑于2023年，星期二举例设备名称设备型号生产厂家工作原理参数结论转出方真空干燥箱FZG-15南京腾飞制药机械设备厂本机利用水环式真空泵或水力喷射泵对真空干燥箱在密闭情况下进行减压抽气，在真空作用下，被干燥的物料中所含水分能在较低的温度下蒸发，从而提高了物料的干燥速度和降低了热敏性物料在高温加热下易分解和变质情况的发生、从而达到物料能够在低温和快速情况下进行干燥的目的。真空度-0.1Mpa最高温度80℃蒸汽压力：0.2-0.6Mpa参照《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》进行研究和评价，结果判断为I类变更，认可。转入方热风循环干燥箱TG-Z-II江阴市干燥成套设备厂制造热风循环烘箱空气循环系统采用风机循环送风方式，风循环均匀高效。风源由循环送风电机（采用无触点开关）带动风轮经由加热器，而将热风送出，再经由风道至烘箱内室，再将使用后的空气吸入风道成为风源再度循环，加热使用，确保室内温度均匀性。蒸发面积：28.3M2有效容积：4.9M3每次干燥量：240kg散热器面积：48M2耗用蒸汽：40kg/h箱内温差：±2℃转让双方干燥单元操作生产设备对比表审评要点49第四十九页，共七十五页，编辑于2023年，星期二举例

内控工艺参数改变转出方……板蓝根、栀子、金银花加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20(50℃)的清膏，放冷，

……转入方……板蓝根、栀子、金银花加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20(50℃)的清膏，放冷，

……转出方……板蓝根、栀子、金银花加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.17(50℃)的清膏，放冷，

……转入方……板蓝根、栀子、金银花加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.18～1.20(50℃)的清膏，放冷，

……不一致审评要点50第五十页，共七十五页，编辑于2023年，星期二举例

浸膏量不同转出方干膏量=200g转入方干膏量=300g不一致审评要点51第五十一页，共七十五页，编辑于2023年，星期二举例

制剂处方不同转出方成型工艺取干膏，加淀粉适量，混合，制粒，干燥，制成1000g。转入方成型工艺取干膏，加淀粉适量，混合，制粒，干燥，制成1000g转出方成型工艺干膏200g淀粉800g制成1000g转入方成型工艺干膏300g淀粉700g制成1000g不一致审评要点52第五十二页，共七十五页，编辑于2023年，星期二举例

口服液增加灭菌和冷藏工艺变更前变更后原

因灌装前无灭菌增加煮沸灭菌30分钟保证产品质量初配液过滤之后无冷藏静置增加冷藏静置24小时便于生产管理操作分析:属于Ⅲ类变更。53审评要点第五十三页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（三）工艺研究制剂处方一般由饮片细粉、浸膏、干浸膏、挥发油、有效成份、有效部位、辅料、溶剂等组成。转让双方的制剂处方组成和用量应一致，提供对比数据，其中浸膏、干浸膏、调整总量的辅料或溶剂的用量可以用范围表示。审评要点54第五十四页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（三）工艺研究生产过程中的质量控制详细描述生产过程中关键点的质量控制，转让双方应保持一致。审评要点55第五十五页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（三）工艺研究工艺验证资料转入方应提供工艺验证资料，按照国家标准中明确的工艺路线和参数进行生产，其他参照转出方的工艺规程。审评要点56第五十六页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（四）原料药制备工艺主要是中药有效成份制剂和有效部位制剂所用原料药，要求基本同上。审评要点57第五十七页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（五）质量研究转让双方应提供制剂的质量标准、质量对比研究资料，对比资料中增加的质控指标应提供方法学考察资料，并附有图谱、照片等。通过对比研究，转让双方药品的质量应基本一致。审评要点58第五十八页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（五）质量研究应增加检测指标进行对比研究的：未建立中药药味含量测定中西复方制剂未建立化学药品含量测定和溶出度检查含有毒性饮片的未建立质控方法中药注射剂应符合《中药、天然药物注射剂基本技术要求》中质量研究和质量标准要求审评要点59第五十九页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（五）质量研究对转出方批准证明性文件中的有关要求应进行说明，提供研究资料。审评要点60第六十页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（六）检验报告书提供连续生产的3批样品的检验报告书检验数据要具体，不能用符合规定来表述审评要点61第六十一页，共七十五页，编辑于2023年，星期二（七）饮片辅料等来源及质量标准、检验报告应提供处方药味（中药饮片、中药提取物、有效成份、有效部位等）、辅料、生产过程所用材料（乙醇、大孔吸附树脂等）的符合药用要求的来源资料、质量标准、检验报告书等，并逐一提供转让双方的对比资料，说明一致性情况。审评要点62第六十二页，共七十五页，编辑于2023年，星期二中药饮片

可在质量标准、来源、基原、产地、炮制方法、前处理等项目进行对比。转让双方所用饮片的质量应一致。审评要点63第六十三页，共七十五页，编辑于2023年，星期二炮制方法举例转让方半夏（制）受让方姜半夏结论无法判断一致取净半夏，大小分开，用8%白矾溶液浸泡至内无干心，口尝微有麻舌感，取出，洗净，切厚片，干燥。取净半夏，大小分开，用水浸泡至内无干心时；另取生姜切片煎汤，加白矾与半夏共煮透，取出，晾至半干，切薄片，干燥。不一致审评要点64第六十四页，共七十五页，编辑于2023年，星期二饮片质量标准、基原－北败酱举例中国药典（2010）本品菊科植物苣荬菜SonchusarvensisL.的干燥全草。湖南省中药材标准（2009版）本品为菊科植物长裂苦苣菜

SonchusbrachyotusdeCandolle

的干燥全草。山东省中药材标准（2002版）本品为菊科植物苦菜Ixeris

chinensis(Thunb.)Nakai的干燥全草。审评要点65第六十五页，共七十五页，编辑于2023年，星期二饮片质量标准、基原－白花蛇舌草举例收载在中国药典附录和地方药材标准中，不少于20个质量标准，但基原均相同“本品为茜草科植物白花蛇舌草Oldenlandiadiffusa(Willd.)Roxb.的