他汀类药物现状与展望

什么是血脂血脂是血浆中的中性脂肪和类脂的统称。

中性 脂肪： 胆固醇 甘油三脂类脂： 磷脂，固醇，类固醇1当前第1页\共有38页\编于星期六\21点胆固醇的来源

来源：外源性(由食物中摄取) 2040%

内源性(在小肠、肝脏和皮肤等处合成)6080%

胆固醇2当前第2页\共有38页\编于星期六\21点胆固醇的合成

合成： 乙酰辅酶A 三羟三甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)

HMGCoA还原酶(限速酶)

甲羟戊酸 胆固醇胆固醇3当前第3页\共有38页\编于星期六\21点胆固醇的功能胆固醇重要生理功能：

细胞膜的必需成分；胆汁酸的前体；卵巢、睾丸及肾上腺制造类固醇激素的前体。

过量胆固醇的危害：冠心病(心绞痛、心肌梗塞、心律失常)中风胆结石

4当前第4页\共有38页\编于星期六\21点脂蛋白的构成

脂蛋白的五种主要成分：

载脂蛋白 (Apoprotein) 胆固醇 (Cholesterol) 胆固醇酯 (Cholesterolesters)

甘油三脂 (Triglycerides) 磷脂(Phospholipids)

5当前第5页\共有38页\编于星期六\21点脂蛋白的分类脂蛋白分类：乳糜微粒CM

极低密度脂蛋白VLDL

中间密度脂蛋白IDL低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL脂蛋白外周为亲水物质，中心为亲脂物质根据漂浮密度离心法(根据蛋白密度)脂蛋白6当前第6页\共有38页\编于星期六\21点高脂血症血脂或脂蛋白水平经常超过或低于正常界限应考虑为高脂血症。7当前第7页\共有38页\编于星期六\21点主要脂蛋白临床意义LDL：是所有血浆脂蛋白中首要的------致动脉粥样硬化性脂蛋白，经过氧化或其他化学修饰后的LDL，致动脉粥样硬化能力更强。HDL：被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，是冠心病的保护因子。8当前第8页\共有38页\编于星期六\21点TC，LDL-C与冠心病的关系LRC-CPPT研究(血脂研究临床中心CHD一级预防试验)

确定了二换一的规律

TC、LDL-C1%，CHD危险性2%

总胆固醇(TC)，特别是LDL-C是CHD的独立危险因素！

9当前第9页\共有38页\编于星期六\21点TG，HDL-C与冠心病的关系HDL-C

有助于降低血中TC浓度

所以HDL-C是冠心病的负性危险因素TG

TG对CHD的影响尚未明确 所以TG不是CHD的独立危险因素

10当前第10页\共有38页\编于星期六\21点11当前第11页\共有38页\编于星期六\21点中国血脂异常防治建议12当前第12页\共有38页\编于星期六\21点13当前第13页\共有38页\编于星期六\21点预防冠心病(ABC疗法)A--阿斯匹林B--阻制剂C--Ca2+拮抗剂降脂治疗(他汀类)冠心病的预防研究14当前第14页\共有38页\编于星期六\21点15当前第15页\共有38页\编于星期六\21点他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂

洛伐他汀(美降之默沙东)

辛伐他汀(舒降之默沙东)普伐他汀(普拉固施贵宝)氟伐他汀(来适可诺华)阿托伐他汀(立普妥辉瑞)

16当前第16页\共有38页\编于星期六\21点贝特类第一代：安妥明/益多酯、特调脂/洛尼特第二代：苯扎贝特/必降脂、脂康平

吉非贝齐、康利脂、洁脂第三代：非诺贝特/力平脂17当前第17页\共有38页\编于星期六\21点中药类血脂康地奥脂必妥。。。18当前第18页\共有38页\编于星期六\21点他汀类药物19当前第19页\共有38页\编于星期六\21点作用机制

竞争性抑制HMG-CoA还原酶肝细胞内胆固醇含量降低肝细胞表面的LDL受体表达增加，促进LDL和LDL前体从循环中清除抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，同时减少富含甘油三脂蛋白的合成与分泌20当前第20页\共有38页\编于星期六\21点药理学来源霉菌发酵--洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀人工合成--氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀亲脂/水性亲脂性--洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀西立伐他汀亲水性--普伐他汀亲脂/水性--氟伐他汀

21当前第21页\共有38页\编于星期六\21点OHCH3CH3H3CH3COHO辛伐他汀H3CHOOOHCH3HH3CHOOHHO普伐他汀COONaHHH3COOHCH3HH3CH3COHO洛伐他汀HH3CHOOFNO*Na+OHOHOCH3CH3氟伐他汀西立伐他汀阿托伐他汀O*NOHOHOFCH3CH3NHCONOHOHOFCH3CH3NHCOO*Ca++FO*Na++OOHOHCH3CH3NCH3CH3OCH2CH3他汀类药物化学结构比较*萘类亚组(共同拥有hydronaphthalene环)Fluorophenyl亚组(共同拥有fluoropheny环)*这些差异对临床影响尚不清楚ClinPharmacokinet1997May;32(5):403-42322当前第22页\共有38页\编于星期六\21点药物动力学洛伐他汀

辛伐他汀

普伐他汀

氟伐他汀

阿托伐他汀

西立伐他汀

31

6034>90

未知 >98

20

5

203012

60

321-31

14

2-3

>9595

50

>98>98>99性质吸收率%生物利用度%半衰期(小时)蛋白结合率(%)23当前第23页\共有38页\编于星期六\21点阿托伐他汀相对其它他汀有更长的半衰期

这差异对长期安全性的临床重要性尚不清楚血浆半衰期(小时)洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀24当前第24页\共有38页\编于星期六\21点对血浆脂质和脂蛋白的影响LDL-C：显著降低HDL-C：中度升高TG：与基线TG水平和药物有效降低LDL-C的程度成比例

25当前第25页\共有38页\编于星期六\21点新26当前第26页\共有38页\编于星期六\21点27当前第27页\共有38页\编于星期六\21点不良反应

他汀类药物具有良好的耐受性最主要的不良反应：对肝脏和肌肉的毒性28当前第28页\共有38页\编于星期六\21点不良反应

肝毒性转氨酶增高超过正常上限3倍的发生率大约是1%发生上述情况，立即停药，转氨酶在2至3个月恢复至原来水平29当前第29页\共有38页\编于星期六\21点不良反应

肌病发生率大约是千分之一，且与剂量相关表现为肌痛或肌无力，伴随CK升高至正常上限的10倍以上若肌病未能及时发现而患者继续服药，可致横纹肌溶解症和急性肾功能衰竭，及时发现并停药则可避免30当前第30页\共有38页\编于星期六\21点使用降脂药物的Guidline31当前第31页\共有38页\编于星期六\21点高脂血症药物治疗32当前第32页\共有38页\编于星期六\21点Total/HDLratioCHDincidence/1000033当前第33页\共有38页\编于星期六\21点临床建议

动脉粥样硬化患者所有这类患者都应给予他汀类药物治疗这类患者应该尽可能早地开始治疗降低LDL的标准是低于100mg/dL34当前第34页\共有38页\编于星期六\21点临床建议

糖尿病患者发生主要冠脉事件的危险性等同于冠心病患者用他汀类药物治疗所产生的危险性降低程度大于非糖尿病患者血脂异常治疗中，降低LDL是首选的措施2型糖尿病且LDL>100mg/dL，应给予他汀类药物治疗35当前第35页\共有38页\编于星期六\21点临床建议

中度高甘油三脂血症或混合型高脂血症患者TG<500mg/dL的高危患者，他汀类药物作为一线用药严重高甘油三脂血症患者，他汀类药物不宜作为一线用药36当前第36页\共有38页\编于星期六\21点临床建议

低HD