丙肝流行趋势和诊断治疗

丙型肝炎病毒的发现当前第1页\共有51页\编于星期五\22点20世纪60～70年代，随着乙型肝炎病毒（HBV）和甲型肝炎病毒（HAV）相继被发现。大量的传染性肝炎的病因被阐明。非甲非乙型肝炎（NANBH）。在排除其他可能导致肝功能损害的因素之后，仍有大约50%的输血后发生肝炎研究人员发现这种输血后肝炎的潜伏期大约为7周，介于甲型肝炎（3-4周）和乙型肝炎（12-14周）感染之间，当时因为无法做出病原学诊断，暂时将其称为NANBH。当前第2页\共有51页\编于星期五\22点20世纪80年代后，1988年底，美国CDC科学家Chiron等从100多万个克隆中筛选到了5-1-1的阳性克隆，发现该基因序列不同于人体基因库中的已知基因序列，揭开了丙型肝炎病毒核酸序列的序幕，到1995年，HCV的5’端序列才最终确定，完整的HCV基因序列得以公布于世-HCV的发现。源于分子生物学技术迅速发展和科研思路的改变，科学家放弃了以往的“先看到病毒，再研究其核酸和蛋白”的传统思路，而是改由核酸开始着手。当前第3页\共有51页\编于星期五\22点当前第4页\共有51页\编于星期五\22点单股正链RNA病毒，黄病毒属基因组长约9.6Kb，有衣壳蛋白包裹病毒基因组具有高度变异性形成不同基因构成的病毒亚群或准种1,4增殖速度：1012个/天经体液或血液传播1.PurcellR.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997;2.NeumannA,etal.Science1998;282:103;3.LauerG&WalkerB.NEnglJMed2001;345:41;4.HoofnagleJ.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997衣壳RNA基因组病毒颗粒核心蛋白当前第5页\共有51页\编于星期五\22点致死突变株——消亡HCVRNA复制的RNA聚合酶缺乏“校读”功能不同突变株独立演化形成大量的亚型和准种非致死性突变——获益：更强的增殖能力逃脱宿主的免疫清除产生耐药机制无影响：对病毒毒力、增殖能力无明显影响MajorME.Viruses.2009;1(2):144-165.HCV复制酶缺乏校正功能，易于错配，从而导致频繁的基因变异。在自然情况下，HCVRNA每年的突变率高达1920碱基对，是DNA病毒自然突变率的10万倍，其变异性之大甚至超过了HIV。已知6种基因型>80个亚型当前第6页\共有51页\编于星期五\22点丙肝预防性疫苗的研究面临重重困难HCVRNA和病毒蛋白存在高度变异性，彼此之间的抗体可能缺乏足够的交叉保护在宿主免疫压力的作用下，HCV基因高变区很容易形成免疫逃逸突变株缺乏理想的动物和细胞感染模型当前第7页\共有51页\编于星期五\22点当前第8页\共有51页\编于星期五\22点

传统认为的丙肝传播模式输血吸毒者混用注射器其他形式的HCV暴露—10%（职业暴露、透析、家庭传播、性接触）未知形式的HCV传播模式—20-40%JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.60%必须引起重视的丙肝传播途径医源性感染(牙科器械、内窥镜、介入性操作、外科手术)不洁注射生活方式相关(文身、美容、美甲、修脚)当前第9页\共有51页\编于星期五\22点丙肝起病隐匿，部分患者无明显症状，30%慢性丙肝患者ALT正常丙肝感染的慢性化率非常高，并且将导致肝硬化、肝癌等严重后果50～80%慢性HCV感染

60～70%慢性肝脏病变

5～20%肝硬化1～5%死亡.FAQsforHealthProfessionals.当前第10页\共有51页\编于星期五\22点1999年-2006年共检测1097例肝癌：男性925例;女性172例感染HCV的肝癌患者:男性81.5%;女性18.4%;平均年龄66.5岁0.012.80246810121419992000200120022003200420052006感染HCV的肝癌患者比例(%)Weietal.Dataonfile当前第11页\共有51页\编于星期五\22点当前第12页\共有51页\编于星期五\22点中国卫生部公告.庄辉.2012世界肝炎日全国丙肝专题会议.

“中国约有4000万人感染丙肝病毒，约占全球总感染人数的1/4，居世界之首。”当前第13页\共有51页\编于星期五\22点0102030405060702005200620072008林潮双,等.中华肝脏病杂志.2010;18(1):63-4.李宗芬,等.中华传染病杂志.2009;27(12):746-8.广东省广州市丙肝病例／病毒性肝炎总数（%）010203040506070809020032004200520062007发病率（/10万）辽宁省建平县丙肝乙肝当前第14页\共有51页\编于星期五\22点丙肝发病率率呈青年（30岁左右）与老年（>60岁）的双峰分布早筛查、早诊断、早治疗对青年丙肝患者尤为重要，可减少远期疾病危害发病率（/10万）北京市不同年龄组丙肝报告发病率韦懿芸,等.现代预防医学.2010;37(20):3917-21.年龄分布当前第15页\共有51页\编于星期五\22点当前第16页\共有51页\编于星期五\22点抗-HCV阳性率随年龄增长而显著上升68.3%的患者呈明显家庭聚集现象，≥2例抗-HCV阳性者的家庭有84个抗-HCV阳性者与普通村民的生活背景、疾病史等各方面均无显著差异早筛查、早诊断、早治疗对于控制此类丙肝传播模式尤为关键林国贤,等.中华实验和临床感染病杂志(电子版).2009;3(4):28-31.<10岁≥10岁≥2O岁≥30岁≥40岁≥50岁≥60岁≥70岁≥80岁01020304050607080抗-HCV阳性率(%)当前第17页\共有51页\编于星期五\22点当前第18页\共有51页\编于星期五\22点JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.接受有创操作的患者比例(%)0102030405060708090100HCV阳性组HCV阴性对照组153/427136/74962/42755/749257/427319/74968/42754/74962/42762/749内镜检查流产肌注静注美容美甲、修脚36%18%P<0.000115%7%P=0.02560%43%P=0.02716%7%P=0.02715%8%P=0.00624%14%P=0.007104/427101/749当前第19页\共有51页\编于星期五\22点MMWRMorbMortalWklyRep.2011;60(17):537-41.张晓红,等.中华肝脏病杂志.2011;19(2):146-7.0%20%40%60%80%吸毒史血液暴露纹身监禁服刑史美国麻省0%10%20%30%40%50%60%输血及血制品吸毒史手术性接触不明途径中国广东省当前第20页\共有51页\编于星期五\22点HeN,etal.BiosciTrends.2011;5(1):1-9.中国4个地区HIV人群合并感染其他病毒的横断面调查，共1110例HIV/AID患者。Anti–HCV阳性率（%）结果：HIV感染者总体anti-HCV阳性率为59%当前第21页\共有51页\编于星期五\22点ThomasDL,etal.Medicine(Baltimore).1995;74:212-220.DesJarlaisDC,etal.AIDS.2005;19(suppl3):S20-S25.VassilevZP,etal.IntJSTDAIDS.2006;17:621-626.KempR,etal.NZMedJ.1998;111:50-53.020406080100

HCV(%)898067647463BulgariaNewZealandRussiaAmsterdamBaltimoreNewYork当前第22页\共有51页\编于星期五\22点余为民,等.肝脏.2008;13(2):112-4.史小楚,等.中国公共卫生.1998;14(1):8-9.朱宏斌,等.疾病控制杂志.2007;11(1):55-7.0.9838.31.4562.26P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01人数比例%83.87P<0.0112.2160.712.3865.2921.50P<0.01有偿献血者性病门诊患者一般人群(孕妇)安徽职业献血员一般人群广东吸毒者一般人群上海透析患者吸毒者

未输血性工作者输血

吸毒者非静脉注射静脉注射当前第23页\共有51页\编于星期五\22点余为民,等.肝脏.2008;13(2):112-4.洪楷,等.放射免疫学杂志.2004;17(6):471-3.CatalaniC,etal.EurJEpidemiol.2004;19(1):73-7.医护人员一般人群中国广东12其他科室口腔科医护人员一般人群P<0.01P<0.01人数比例%0.984.6210.42.622.930.98中国上海11医护人员一般人群意大利13P<0.014.71.6外科医技6.35.7当前第24页\共有51页\编于星期五\22点大量接受输血者血液透析治疗者静脉注射毒品者性乱行为者合并HIV感染者母婴传播曾经使用非一次性注射器和针头曾经接受未经严格消毒的医疗器械进行侵入性操作曾经接受传统方式治疗导致皮肤破损出血接受创伤性美容操作，例如纹身、穿耳洞当前第25页\共有51页\编于星期五\22点丙肝是我国漏报率最高的法定传染病的原因之一

就诊率低：丙肝本身的症状比较隐匿，患者可无症状地发展数年容易被忽视，我国丙肝患者就诊率仅为1.6%。就诊科室非专科：因食欲减退、恶心、腹部不适等症状到普通内科看病，因丙肝的肝外表现首先到皮肤科、肾内科、血液科、内分泌科或风湿科看病。非专科医生认知度：一项针对非传染科临床医生的调查显示，只有38%的医生会把丙肝抗体筛查作为住院常规检测，在发现丙肝抗体阳性后，仅有56%的医生会请患者到专科就诊。医院管理：大多数医院内缺乏连续性的管理制度。当前第26页\共有51页\编于星期五\22点高危人群抗HCV阳性率远高于一般人群此类患者及早确诊、治疗，避免其作为传染源有创操作仍是HCV传播的重要途径操作前筛查可尽量减少HCV传播，避免医疗纠纷医护人员注意自身防护及暴露后规范处理强化高危人群的HCV筛查、诊疗，有利于控制院内传染源，减少医疗纠纷，降低职业暴露风险当前第27页\共有51页\编于星期五\22点当前第28页\共有51页\编于星期五\22点鉴别患者基线特征制定治疗方案治疗过程抗HCV检测评价病毒学应答筛查诊断评估病变程度评估预后HCV

RNA定性检测肝活检HCV

RNA定量检测HCV基因型检测HCV

RNA定量检测当前第29页\共有51页\编于星期五\22点2004年中国指南、2009年美肝会指南、2011年欧肝会指南——50%～85%HCV急性感染者无法自愈抗-HCV酶免疫法（EIA）适用于HCV筛查第三代EIA检测的特异度可达99%1.中华内科杂志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.当前第30页\共有51页\编于星期五\22点HCV抗体检测作为筛选工具较理想廉价重现性好对于免疫功能正常者高敏感(99%)、高特异(99%)HCV抗体检测可以发现>95%的慢性感染者50%-70%的急性感染者当前第31页\共有51页\编于星期五\22点2004年中国指南、2009年美肝会指南、2011年欧肝会指南——有必要进行HCVRNA检测的人群：抗-HCV阳性者出现明显肝炎症状者1.中华内科杂志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.JHepatol,2011.当前第32页\共有51页\编于星期五\22点当前第33页\共有51页\编于星期五\22点当前第34页\共有51页\编于星期五\22点流行病学史有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2-16周（平均7周），散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究临床表现全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分可出现脾肿大，少数可出现黄疸部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染实验室检查ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV和HCVRNA阳性HCVRNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCVRNA持续阳性者丙型肝炎防治指南当前第35页\共有51页\编于星期五\22点有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史抗HCV(+)和HCV-RNA(+)维持6个月以上伴ALT↑或ALT正常慢性丙肝患者症状的严重程度与肝脏病变的发展不成正比，即使没有明显症状，部分患者可能已经出现肝纤维化，甚至早期肝硬化丙型肝炎防治指南当前第36页\共有51页\编于星期五\22点类风湿关节炎扁平苔藓肾小球肾炎混合型冷球蛋白血症恶性淋巴瘤迟发性皮肤卟啉症抑郁等精神症状丙型肝炎防治指南当前第37页\共有51页\编于星期五\22点血液中心手术科室住院部透析中心健康体检中心献血者手术患者住院患者透析患者体检者采血前HCV抗体检测术前HCV抗体检测住院时HCV抗体检测初次透析前和透析疗程中HCV抗体检测重视HCV抗体检测结果HCV抗体阳性者应及早前往专科门诊确诊、治疗当前第38页\共有51页\编于星期五\22点筛查咨询检测评估治愈治疗当前第39页\共有51页\编于星期五\22点具有HCV感染高危因素或ALT增高者

检测抗-HCV(EIA)丙型肝炎<5%丙型肝炎>95%专科医生评估和治疗阴性阳性EIA=enzymeimmunoassayHCVRNA(viralload)和HCV基因型当前第40页\共有51页\编于星期五\22点当前第41页\共有51页\编于星期五\22点干扰素+利巴韦林丙肝是一种可治愈的疾病。美国、欧洲和中国的丙肝防治指南均明确指出：长效干扰素联合利巴韦林是目前最有效的丙肝治疗方案之一，在足剂量足疗程治疗下，中国丙肝的治愈率可达70%～80%。当前第42页\共有51页\编于星期五\22点RGT策略：ResponseGuidedTherapy治疗中的应答指导用药可以更精确的预测治疗转归，从而提高SVR率有助于对所有的慢性丙肝患者开展有针对性的个体化治疗通过强化治疗方案提高难治性患者的SVR率当前第43页\共有51页\编于星期五\22点RVR，rapidvirologicalresponse=快速病毒学应答EVR，earlyvirologicalresponse=早期病毒学应答pEVR：partialEVRcEVR：completeEVR,SVR,SustainedVirologicalResponse

当前第44页\共有51页\编于星期五\22点延长疗程至72周cEVRHCVRNA(–)HCV基因型检测HCV-1型HCV-2/3型聚乙二醇干扰素+利巴韦林800mg/天治疗聚乙二醇干扰素+利巴韦林1000–1200mg/天治疗非EVR下降<2logpEVR下降≥2log，HCVRNA(+)治疗48周基线时RVR检测(4周)EVR检测(12周)延长疗程或使用新的化合物RVRHCVRNA(–)非RVRHCVRNA(+)治疗24周延长疗程至48周当前第45页\共有51页\编于星期五\22点SwainMG,etal.Gastroenterology.2010.所有PEG-IFN治疗后获得SVR的患者，平均随访3.9年(0.8-7.1年)，超过99%维持HCV