降压治疗与卒中二级预防

降压治疗与卒中二级预防第一页，共五十页，编辑于2023年，星期二中国卒中发病率持续走高ZhaoD,etal.Stroke.2008,39(6):1668-1674.发病率(1/100000)SINO-MONICA研究：中国21年卒中流行病学特点第二页，共五十页，编辑于2023年，星期二卒中患者长期处于复发风险中MohanKM,etal.Stroke.2011,42(5):1489-1494.30天累积复发率为3.1%1年累积复发率为11.1%5年累积复发率为26.4%10年累积复发率为39.2%第三页，共五十页，编辑于2023年，星期二

WHO-MONICA:1984-2002年北京25-79岁居民卒中复发率中国复发性卒中居世界各国之首中华流行病学杂志,.2003;24:236-239第四页，共五十页，编辑于2023年，星期二在卒中一级预防中，降压治疗是最重要的措施O'DonnellMJ,etal.Lancet.2010,376(9735):112-23.危险因素风险比（99%CI）高血压34.6%（30.4–39.1）吸烟18.9%（15.3–23.1）腰臀比值26.5%（18.8–36.0）饮食18.8%（11.2–29.7）

体力活动28.5%（14.5–48.5）糖尿病5.0%（2.6–9.5）酒精3.8%（0.9–14.4）心理因素4.6%（2.1–9.6）心源性因素6.7%（4.8–9.1）脂蛋白B/脂蛋白A1比值24.9%（15.7–37.1）INTERSTROKE研究——10个可控危险因素解释了90%卒中风险第五页，共五十页，编辑于2023年，星期二IntArchMed.2009;2:30-38荟萃分析显示：积极降压显著降低卒中复发在卒中二级预防中，积极降压也非常重要第六页，共五十页，编辑于2023年，星期二国内外指南均强调降压治疗在卒中二级预防中的重要性对于缺血性脑卒中和TIA，建议进行抗高血压治疗，以降低脑卒中和其他血管事件复发的风险(ⅠA)降压治疗预防脑卒中和TIA复发的益处主要来自于降压本身(ⅠA)所有卒中或TIA患者发病24小时后均应接受降压治疗以预防卒中复发及其它血管事件(ⅠA)不论有无高血压病史，以上推荐适用于所有缺血性卒中或TIA患者(ⅡaB)血压平均降低10/5mmHg，即可降低卒中的发病风险；根据JNC7指南，正常血压定义为<120/80mmHg(ⅡaB)ESO-GuidelinesforManagementofIschaemicStroke2008中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中国医学前沿杂志(电子版).2011,3(3):84-93.FurieKL,etal.Stroke.2011,42(1):227-76.2010中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2011AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南二级预防：建议急性期后降低血压，其中也包括正常血压患者(ⅠA)虽然血压达标值及降低水平尚不确定，应个体化，但已知平均降低10/5mmHg即能获益，且血压正常值定义为<120/80mmHg2008ESO缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)指南ESO：EuropeanStrokeOrganisation,，欧洲卒中组织第七页，共五十页，编辑于2023年，星期二国内外卒中指南对降压目标值的推荐2011AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南2010中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2008ESO缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)指南ESO-GuidelinesforManagementofIschaemicStroke2008中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中国医学前沿杂志(电子版).2011,3(3):84-93.FurieKL,etal.Stroke.2011,42(1):227-76.第八页，共五十页，编辑于2023年，星期二2013年最新发布的ESH/ESC高血压指南推荐：

伴卒中史高血压患者的收缩压应降至140mmHg以下2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension伴卒中/TIA病史的高血压患者，推荐SBP目标值应＜140mmHg第九页，共五十页，编辑于2023年，星期二众多研究探索了各类降压药物

对卒中二级预防的作用1995：卒中后降压治疗研究(PATS)ChinMedJ(Engl).1995Sep;108(9):710-7.PROGRESSCollaborativeGroup.Lancet.2001Sep29;358(9287):1033-41.YusufS,etal.NEnglJMed.2008Sep18;359(12):1225-37.2001：培哚普利预防卒中复发研究(PROGRESS)2008：卒中二级预防有效性研究(PRoFESS)第十页，共五十页，编辑于2023年，星期二1995年进行的PATS研究：

利尿剂较安慰剂更多降低血压国际第一项大规模卒中二级预防降压治疗研究随机、双盲、安慰剂对照研究，入选5665例有TIA史或未遗留严重残疾脑卒中后患者，接受利尿剂吲哒帕胺2.5mg/d或安慰剂治疗3年ChinMedJ(Engl).1995Sep;108(9):710-7.利尿剂组与安慰剂组基线血压均为154/93mmHg患者随机分组前停用所有降压药物，进入为期2周的安慰剂导入期利尿剂组血压降幅为11.4/7.3mmHg较安慰剂更多降低血压达6.2/2.9mmHg第十一页，共五十页，编辑于2023年，星期二1995年进行的PATS研究显示，

利尿剂可降低卒中风险

安慰剂利尿剂0246810首发致死性或非致死性卒中发生率(%)危险降低29%P=0.000912.39.41214ChinMedJ(Engl).1995Sep;108(9):710-7.第十二页，共五十页，编辑于2023年，星期二2001年发表的PROGRESS研究显示，

ACEI/±利尿剂活性治疗，可降低卒中复发风险

风险降低28%PROGRESSCollaborativeGroup.Lancet.2001Sep29;358(9287):1033-41.活性治疗组(包括培哚普利单药治疗和培哚普利/吲达帕胺联合治疗)第十三页，共五十页，编辑于2023年，星期二2008年，迄今为止最大规模的卒中二级预防研究PRoFESS探索了ARB在卒中二级预防中的作用

YusufS,etal.NEnglJMed.2008Sep18;359(12):1225-37.SaccoRL,etal.NEnglJMed.2008Sep18;359(12):1238-51.第一项在卒中二级预防中比较ARB替米沙坦与安慰剂的研究第十四页，共五十页，编辑于2023年，星期二研究目的研究方法研究终点评估在常规降压治疗和抗血小板治疗的基础上加用ARB替米沙坦是否能进一步降低卒中再发的风险一项为期2.5年的2X2析因、随机、双盲、安慰剂对照试验在2003-2006年，35个国家695家中心参与该研究，从中共纳入20332名缺血性卒中患者患者被随机分组接受了Aggrenox®(阿司匹林25mg+缓释潘生丁200mg)每天两次或氯吡格雷75mg每天一次，并同时随机选择性给予80mg美卡素®(替米沙坦)或安慰剂主要终点为卒中复发，次要终点为主要心血管事件(卒中、心肌梗死、心血管死亡)和新发糖尿病PRoFESS研究旨在评估在常规降压治疗和抗血小板治疗的基础上加用ARB替米沙坦能否进一步降低卒中复发风险SaccoRL,etal.NEnglJMed.

2008;359(12):1238-51.第十五页，共五十页，编辑于2023年，星期二替米沙坦（双嘧达莫+阿司匹林ASA）氯吡格雷替米沙坦安慰剂（双嘧达莫+ASA）+氯吡格雷安慰剂+替米沙坦（5,000名患者）氯吡格雷+（双嘧达莫+ASA）安慰剂+替米沙坦（5,000名患者）（双嘧达莫+ASA）+氯吡格雷安慰剂+替米沙坦安慰剂（5,000名患者）10,000名患者氯吡格雷+（双嘧达莫+ASA）安慰剂+替米沙坦安慰剂（5,000名患者）10,00010,00010,000名患者20,000试验设计Hans-ChristophDiener,etal.CerebrovascDis2007;23:368–380.PRoFESS研究采用2X2析因设计第十六页，共五十页，编辑于2023年，星期二PRoFESS研究入选标准55岁以上的男性或女性患者90天内发生过卒中；50-54岁的患者和/或发生卒中后90-120天，且至少具有其中两个危险因素：糖尿病高血压（收缩压≥140或舒张压≥90）卒中期间吸烟肥胖（BMI＞30）既往有血管疾病（卒中，心肌梗死或卒中前有外周动脉疾病）终末器官损害（视网膜病，左心室肥大或微白蛋白尿）高血脂卒中定义：局灶性脑血管缺血超过24小时；头颅影像资料显示出现新的梗死灶；头颅影像资料排除出血性卒中，如果临床症状足以诊断卒中，则不需要脑梗死的影像学证据Hans-ChristophDiener,etal.CerebrovascDis2007;23:368–380.第十七页，共五十页，编辑于2023年，星期二N=880(8.7%)N=934(9.2%)HR=0.95;95%CI0.86-1.04,P=0.23PRoFESS研究显示：与安慰剂+常规降压治疗组相比，

替米沙坦组卒中复发风险有降低趋势YusufS,etal.NEnglJMed.2008Sep18;359(12):1225-37.第十八页，共五十页，编辑于2023年，星期二N=1367(13.5%)N=1463(14.4%)HR=0.94;95%CI0.87-1.01,P=0.11PRoFESS研究显示：与安慰剂+常规降压治疗组相比，替米沙坦组主要心血管事件发生风险有降低趋势YusufS,etal.NEnglJMed.2008Sep18;359(12):1225-37.第十九页，共五十页，编辑于2023年，星期二YusufS,etal.NEnglJMed.2008Sep18;359(12):1225-37.N=125(1.7%)N=151(2.1%)HR=0.82;95%CI0.65-1.04,P=0.10PRoFESS研究显示：与安慰剂+常规降压治疗组相比，替米沙坦组新发糖尿病发生风险有降低趋势第二十页，共五十页，编辑于2023年，星期二同为RASI，为何PROGRESS研究与PRoFESS研究在卒中二级预防中的获益存在差异？第二十一页，共五十页，编辑于2023年，星期二PRoFESS研究基线：替米沙坦组与安慰剂组均已接受常规降压治疗，基线血压仅为144/84mmHg无研究导入期，替米沙坦组与安慰剂组基线均已接受常规降压治疗，且ACEI约占37%YusufS,etal.NEnglJMed.2008Sep18;359(12):1225-37.替米沙坦组与安慰剂组基线血压均为144/84mmHg第二十二页，共五十页，编辑于2023年，星期二PROGRESS研究：PROGRESS基线血压稍高，且58%活性治疗组患者接受ACEI/利尿剂联合治疗

PROGRESSCollaborativeGroup.Lancet.2001Sep29;358(9287):1033-41.纳入来自亚洲、大洋洲和欧洲172个研究中心的6105例伴有脑卒中或TIA病史的高血压患者随机接受ACEI(培哚普利4mg/d)部分加吲哒帕胺2.5mg或安慰剂治疗，随访4年为期4周的培哚普利导入期伴有脑卒中或TIA病史的高血压患者(n=7121)活性治疗组(n=3051)安慰剂组(n=3054)6105例合格患者随机分组ACEI单药治疗组(n=1281)ACEI/利尿剂联合治疗组(n=1770)单剂量安慰剂组(n=1280)双倍剂量安慰剂组(n=1774)ACEI/±利尿剂组与安慰剂组基线血压均为147/86mmHg58%第二十三页，共五十页，编辑于2023年，星期二PRoFESS研究相比

PROGRESS研究：基线血压较低，且治疗组及安慰剂组均持续接受常规降压治疗2、无导入期，替米沙坦组与安慰剂组基线均已接受常规降压治疗，且ACEI约占37%YusufS,etal.NEnglJMed.2008Sep18;359(12):1225-37.1、替米沙坦组与安慰剂组基线血压均为144/84mmHg1、ACEI/±利尿剂组与安慰剂组基线血压均为147/86mmHgPRoFESS研究PROGRESS研究2、为期4周的ACEI导入期3、研究期间安慰剂组未合并使用降压药物治疗3、研究期间安慰剂组继续接受常规降压治疗4、研究仅分为替米沙坦+常规降压治疗组与安慰剂+常规降压治疗组4、ACEI/利尿剂联合治疗组占活性治疗组的58%(1770/3051)基线差异会给疗效带来哪些影响？第二十四页，共五十页，编辑于2023年，星期二随访时间收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)1个月-5.4-2.86个月-4.5-2.31年-4.1-2.12年-3.6-1.73年-3.1-1.3平均变化-3.8-2.0YusufS,etal.NEnglJMed.2008Sep18;359(12):1225-37.替米沙坦组与安慰剂组的血压降幅差异PRoFESS研究显示：在安慰剂组仍接受常规降压治疗的基础上，替米沙坦组仅更多降低血压3.8/2.0mmHg第二十五页，共五十页，编辑于2023年，星期二PROGRESSCollaborativeGroup.Lancet.2001Sep29;358(9287):1033-41.血压降幅(mmHg)SBPACEI单药治疗组(n=1281)ACEI/利尿剂联合治疗组(n=1770)DBP血压降幅(mmHg)SBPDBPPROGRESS研究显示，ACEI/利尿剂联合治疗血压降幅达12.3/5.0mmHg，而单药治疗组仅4.9/2.8mmHg第二十六页，共五十页，编辑于2023年，星期二PRoFESS研究VSPROGRESS研究：ACEI/利尿剂联合治疗组血压降幅高,是PROGRESS研究卒中二级预防获益的基础ACEI单药治疗组并未获益PROGRESSCollaborativeGroup.Lancet.2001Sep29;358(9287):1033-41.血压降幅-12.3/-5.0mmHg-4.9/-2.8mmHgPROGRESS研究中，ACEI单药治疗血压降幅约5/3mmHg，而卒中复发风险仅降低5%，与安慰剂相比无统计学意义☞由此可推测，PRoFESS研究基线血压较低，且治疗组与安慰剂组均持续接受常规降压治疗，导致血压降幅差异仅3.8/2.0mmHg，可能影响研究获益第二十七页，共五十页，编辑于2023年，星期二2011AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南指出，PRoFESS研究中替米沙坦降压治疗在卒中二级预防中的作用可能被低估

FurieKL,etal.Stroke.2011,42(1):227-76.第二十八页，共五十页，编辑于2023年，星期二此外，PRoFESS探索性分析显示：6个月后，替米沙坦组卒中复发风险显著降低0-6个月替米沙坦组卒中复发率与安慰剂组相当6个月后替米沙坦组卒中复发率显著低于安慰剂组HR=1.07;95%CI0.92-1.25HR=0.88;95%CI0.78-0.99两个时间段存在组间差异，P=0.04YusufS,etal.NEnglJMed.2008Sep18;359(12):1225-37.第二十九页，共五十页，编辑于2023年，星期二PRoFESS探索性分析还显示：6个月后，替米沙坦组主要心血管事件发生风险显著降低0-6个月替米沙坦组主要心血管事件发生率与安慰剂组相当6个月后替米沙坦组主要心血管事件发生率显著低于安慰剂组HR=1.10;95%CI0.97-1.26HR=0.87;95%CI0.80-0.95两个时间段存在组间差异，P=0.004YusufS,etal.NEnglJMed.2008Sep18;359(12):1225-37.第三十页，共五十页，编辑于2023年，星期二我国2010高血压防治指南指出，

PRoFESS入选急性脑卒中发作后平均15天的患者，可能影响疗效

FurieKL,etal.Stroke.2011,42(1):227-76.YusufS,etal.NEnglJMed.2008Sep18;359(12):1225-37.卒中后急性期应何时开始积极降压治疗？第三十一页，共五十页，编辑于2023年，星期二2003：急性卒中存活者中进行的坎地沙坦治疗评估(ACCESS)已有两项设计类似的研究

探索了卒中急性期积极降压治疗对获益的影响

2011：斯堪的纳维亚坎地沙坦急性卒中试验(SCAST)SchraderJ,etal.Stroke.2003Jul;34(7):1699-703.SandsetEC,etal.Lancet.2011Feb26;377(9767):741-50.第三十二页，共五十页，编辑于2023年，星期二2003年发表的多中心小样本ACCESS研究

在缺血性卒中发作平均30小时内给予ARB治疗7天

SchraderJ,etal.Stroke.2003Jul;34(7):1699-703.一项多中心的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期研究，入选342例德国缺血性卒中患者(入院后6-24小时血压≥200/110mmHg或入院后24-36小时血压≥180/105mmHg)入院后7天予以坎地沙坦4~16mg或安慰剂治疗，7天后均予以坎地沙坦治疗以使血压达标ARB组与安慰剂组基线血压分别为188/99、190/99mmHg在缺血性卒中发作平均30小时内给予ARB组或安慰剂治疗第三十三页，共五十页，编辑于2023年，星期二2003年发表的多中心小样本ACCESS研究显示，

缺血性脑卒中患者早期采用ARB控制血压可显著获益

ARB组与安慰剂组血压无显著差异与安慰剂组相比，ARB组血管事件发生率显著降低SchraderJ,etal.Stroke.2003Jul;34(7):1699-703.评论：此研究结果还需更大样本量的研究证实第三十四页，共五十页，编辑于2023年，星期二2011年发表的多中心大规模SCAST研究

在缺血性卒中发作平均30小时内给予坎地沙坦治疗7天

SchraderJ,etal.Stroke.2003Jul;34(7):1699-703.一项多中心的随机、双盲、安慰剂对照研究，入选来自9个北欧国家146家医疗中心的2,029例缺血性卒中患者(卒中发作30小时内、收缩压≥140

mmHg)入院后7天予以坎地沙坦4~16mg或安慰剂治疗，7天后均予以坎地沙坦治疗以使血压达标坎地沙坦组与安慰剂组基线血压约为171/90、172/91mmHg第三十五页，共五十页，编辑于2023年，星期二2011年发表的多中心大规模SCAST研究显示，卒中急性期患者，过早积极降压治疗并未带来获益，甚至产生不利影响

在7天治疗期间，与安慰剂组相比，坎地沙坦治疗组患者血压显著较低在6个月随访期内，两组间主要复合血管终点事件发生率无显著差异SchraderJ,etal.Stroke.2003Jul;34(7):1699-703.2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension1521478482脑功能结局分析显示，坎地沙坦治疗组患者脑功能更差此外，PRoFESS研究讨论中，作者也指出，卒中后急性期和缓降压可能预后更佳，因为可维持缺血区灌注2013年ESH/ESC高血压指南无论血压水平如何，不推荐卒中急性期第一周开始降压治疗第三十六页，共五十页，编辑于2023年，星期二PRoFESS研究对卒中二级预防管理的启示在卒中二级预防中，积极降压治疗非常重要卒中后急性期何时开始积极降压治疗还需进一步探索，但和缓平稳的降压方式可能获益更大第三十七页，共五十页，编辑于2023年，星期二替米沙坦在卒中预防中的作用在全球最大的ARB临床研究ONTARGET中进一步得到证实第三十八页，共五十页，编辑于2023年，星期二长期单独应用替米沙坦以及联合应用替米沙坦与雷米普利多中心终点试验全球最大的ARB临床研究第三十九页，共五十页，编辑于2023年，星期二ONTARGET研究背景

ACEI治疗高危患者的主要临床研究研究患者人群(N)活性药物终点随访时间HOPE2000年心血管高危人群且≥1个CV危险因素(N=9297)雷米普利vs.安慰剂复合终点：心血管死亡、心梗、卒中3.5年ALLHAT2002年≥1个CV危险因素(N=33357)赖诺普利vs.氨氯地平vs.氯噻酮复合终点：全部冠心病相关死亡、非致死性心梗4.9年ASCOT2005年≥3个CV危险因素(N=19342)氨氯地平/培哚普利vs.阿替洛尔/苄氟噻嗪主要终点：非致死性心梗和致死性CHD5年ADVANCE2007年2型糖尿病患者(N=11140)培哚普利/吲达帕胺vs.安慰剂主要终点：心血管死亡、卒中、心梗、肾病的新发或加重、视网膜疾病4.3年ACCOMPLISH2008年≥60岁有心血管或肾脏疾病或靶器官损害的证据(N=11,462)氨氯地平/贝那普利vs..贝那普利/HCTZ主要终点：心血管事件发病率和病死率5年第四十页，共五十页，编辑于2023年，星期二HOPE研究证实：

雷米普利显著降低卒中风险达32%YusufS,etal.NEnglJMed.2000;342:145–153.雷米普利,n=4645;安慰剂,n=4652MI,卒中,心血管死亡心血管死亡MI卒中–22%P<0.001–26%P<0.001–20%P<0.001–32%P<0.001%%雷米普利治疗相比安慰剂危险性降低-第四十一页，共五十页，编辑于2023年，星期二具有划时代意义的ONTARGET研究入组最广泛的心血管高危患者，包括卒中/TIA史患者雷米普利美卡素n85768542年龄66.466.4%女性27.226.3%冠状动脉疾病(CAD)74.474.5%卒中/TIA21.020.6%糖尿病36.738.0入组时的血压*(mmHg)141.8/82.1141.7/82.1研究入组了符合以下标准的卒中/TIA患者近6千名：卒中病史TIA（短暂性脑缺血发作）大于7天小于1年TheONTARGET/TRANSCENDInvestigators.AmHeartJ2004;148:52-61.第四十二页，共五十页，编辑于2023年，星期二0.000.00ONTARGET研究显示，替米沙坦减少高危患者心血管死亡、心肌梗死、卒中和因心力衰竭住院的疗效与雷米普利相当NEnglJMed2008;358:1547-59.8542817777787420705185768214783274737095替米沙坦雷米普利16871703二者联合850281337738737570221718替米沙坦雷米普利替米沙坦+雷米普利患者例数随访时间（年）累积危害发生比例012345第四十三页，共五十页，编辑于2023年，星期二ONTARGET中国亚组分析显示，

替米沙坦减少高危患者卒中风险与雷米普利相当YuLi-tianetal.ChinMedJ.2011;124(12):1763-1768第四十四页，共五十页，编辑于2023年，星期二PublishedonlineAugust31,2008DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8ONTARGET平行研究-TRANSCEND研究显示，

替米沙坦降低心血管死亡、心梗、卒中发生率达13%第四十五页，共五十页，编辑于2023年，星期二PRoFESS&TR