降胆固醇治疗从指南到实践

第一页，共六十三页，编辑于2023年，星期二请回答：1.冠心病的首要致病因素是以下哪一个？高血压糖尿病LDL-C升高HDL-C降低第二页，共六十三页，编辑于2023年，星期二LDL-C升高是冠心病的首要致病因素第三页，共六十三页，编辑于2023年，星期二LDL-C致动脉粥样硬化机制富含胆固醇的LDL-C颗粒，可透过内膜，进入动脉内皮下层。巨噬细胞摄入LDL-C，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。第四页，共六十三页，编辑于2023年，星期二动脉粥样硬化斑块示意图

“血管内水饺”

第五页，共六十三页，编辑于2023年，星期二冠状动脉中破裂斑块带血栓的显微照片致命性血栓斑块破裂处形成血栓的脂质核心胶原纤维帽第六页，共六十三页，编辑于2023年，星期二上条和中条：高胆固醇组：1％胆固醇、7.5%蛋黄粉、8％猪油喂养12周

下条：对照组：普通饲料喂养12周动物实验：给兔喂胆固醇，

可在短时间内产生AS各组兔主动脉动脉粥样硬化病变情况第七页，共六十三页，编辑于2023年，星期二大量循证研究证实：降低LDL-C能明显减少冠心病的危险性源于真正的人体试验：大规模临床试验第八页，共六十三页，编辑于2023年，星期二22.615.9/13.27.92.8安慰剂组5年心梗发生率（％）WOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-16225项经典他汀类里程碑临床试验CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+胆固醇高冠心病+胆固醇不高无冠心病胆固醇高TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l无冠心病胆固醇不高LDL-C降低35％25％32％26％23％事件降低34％24％23％31％35％第九页，共六十三页，编辑于2023年，星期二TheAngloScandinavianCardiacOutcomesTrial盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点试验（ASCOT）最近的一项降压联合降脂治疗的他汀里程碑研究针对高血压患者联合降脂治疗的临床试验第十页，共六十三页，编辑于2023年，星期二1,150事件;~5年高血压:收缩压>160

或 舒张压>10040–79岁3+心血管疾病危险因子左心室肥厚,心电图异常,2型糖尿病,外周血管疾病,一过性脑缺血,男性,>55岁,微蛋白尿,吸烟,TC/HDL>6,早发冠心病家族史TC(mmol/L)>6.5<6.5*安慰剂阿托伐他汀10mgN=~2,500N=~2,500N=~2,500N=~2,500N=~4,500N=~4,500研究设计前瞻性、随机、开放、双盲终点(PROBE):2×2析因设计19,342

病人氨氯地平-受体阻滞剂入选病人第十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期二20015015075125100100(mg/dL)(mg/dL)总胆固醇(mmol/L)LDL-C(mmol/L)Years总胆固醇和LDL-C的降低1.3mmol/L1.0mmol/L1.2mmol/L1.0mmol/LSeverPS,DahlöfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58Close-out50mg/dl,24%

38mg/dl,19%

46mg/dl,35%

38mg/dl,28%

第十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期二36%主要终点：致死性冠心病和非致死性心肌梗死HR=0.64(0.50-0.83)阿托伐他汀10mg

事件数目 100安慰剂

事件数目 154p=0.0005SeverPS,DahlöfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58第十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期二次要终点：致死性和非致死性脑卒中27%HR=0.73(0.56-0.96)p=0.0236阿托伐他汀10mg 事件数目 89安慰剂

事件数目 121SeverPS,DahlöfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58第十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期二心脏保护研究（HPS）

入选条件由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危险性:

心肌梗死或其他冠心病非冠状动脉的阻塞性疾病，或糖尿病或治疗中的高血压年龄介于40-80岁总胆固醇>3.5mmol/l(>135mg/dl)病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是明确适用或禁忌于这些患者 第十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期二摘自HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet

2002;860:7-22.患者百分比%1020300安慰剂(n=10,267)25.2%辛伐他汀(n=10,269)19.8%2,585

患者发生事件2,033患者发生事件相对危险性=24%p<0.0001辛伐他汀治疗对主要冠脉事件的作用第十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期二辛伐他汀治疗对卒中的作用*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手术，及卒中AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.

卒中类型所有卒中

缺血性

出血性

未知任何主要血管事件*降低25%

p<0.0001降低24%

p<0.00010.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4危险性比值和95%可信区间

辛伐他汀

安慰剂

更好

更好第十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期二解读这是第一个前瞻性将中风作为终点观察的降脂临床试验。对高危人群积极降脂治疗可显著降低中风的危险性。辛伐他汀对缺血性中风的预防作用明显。对出血性中风辛伐他汀无作用，但肯定不会增加出血性中风的危险。第十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期二降低LDL-C可改善冠心病患者的症状改善心肌缺血缓解心绞痛改善心功能治疗AMI第十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期二降脂治疗对心肌缺血的影响AndrewsTCetal.Circulation.1997;95:324-328.051015基线6个月051015基线6个月安慰剂(n=20)治疗组(n=20)2417缺血发作/48小时(监护记录)2417第二十页，共六十三页，编辑于2023年，星期二普伐他汀改善心肌血流灌注采用静息和应激SPECT心肌灌注显象(MPI).25例冠心病,普伐他汀(40mg/d)治疗6个月.TC降低26%;LDL-C降低32%;TG降低30%.总应激积分(summedstressscore,SSS)从13.3±6.0降至10.3±7.3;11例(48%)明显改善,10例(43%)无变化;2例(9%)恶化.SchwartzRG,etal.JACC.2003:42:600-610第二十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期二无他汀治疗(n=14,071)AdaptedfromStenestrandU,WallentinL.JAMA.2001;285:430-436.死亡概率(%)**Adjustedfor43covariates注册后天数4003002001000543215.0%3.7%瑞典注册研究：早期应用他汀类药治疗改善AMI后生存率RR0.75(95%CI,0.63-0.89)P=.001他汀治疗

(n=5,528)第二十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期二MIRACL:主要疗效相对危险=0.84

p=0.048阿托伐他汀（80mg/d）安慰剂0510150481216从双盲研究开始到发生事件的时间(周)累计事件发生率(%)记录第一次事件发生的时间死亡(所有原因)非致命MI复苏的心脏停跳心绞痛加重伴有客观的新缺血证据，需要急诊住院17.4%14.8%评价早期、快速、强效降脂治疗对减少UA/NSTEMI患者心肌缺血事件的益处第二十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期二MIRACL:心绞痛加重伴有客观新缺血证据而需要急诊住院03690481216从双盲研究开始到发生事件的时间(周)累计事件发生率(%)相对危险=0.74p=0.02阿托伐他汀安慰剂8.4%6.2%Dataonfile,PfizerInc.第二十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期二MIRACL:致命和非致命卒中00.511.520481216从双盲研究开始到发生事件的时间(周)累计事件发生率(%)相对危险=0.50p=0.045阿托伐他汀安慰剂1.6%0.8%Dataonfile,PfizerInc.第二十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期二请回答：2.根据前面的介绍，您认为以下哪种说法是错误的？LDL-C是冠心病的首要危险因素降低LDL-C能显著降低心血管疾病风险他汀类是目前最强效降低LDL-C的药物降低LDL-C对改善冠心病的症状无效第二十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期二小结LDL-C是冠心病的首要危险因素大量循证医学研究证实：降低LDL-C能显著降低心血管疾病风险他汀类是目前最强效降低LDL-C的药物

NCEPATPIII指南：降胆固醇治疗的首要目标是降LDL-C，首选他汀类药物。第二十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期二从指南到实践

——临床医生面临的挑战确定血脂异常病人及高危病人治疗要达标采用有效治疗必要时强化治疗确定治疗目标第二十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期二哪些病人需要查血脂？已有冠心病、脑血管病或周围血管动脉粥样硬化者高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者有早发动脉粥样硬化家族史者有家族性高脂血症者黄色瘤或黄疣者哪些可考虑作为血脂检查的对象？40岁以上男性绝经期后女性第二十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期二需要查哪些血脂项目？TC,TG,HDL-C，

LDL-C用Friedewald公式计算

LDL-C(mmol/L)=TC-HDL-C-TG/2.2

或LDL-C(mg/dL)=TC-HDL-C-TG/5,TG>4.5mmol/L(400mg/dl)时需直接测定第三十页，共六十三页，编辑于2023年，星期二对患者进行心血管病危险分层极高危(Veryhighrisk)存在确立的心血管病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子

(尤其是TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脉综合征高度危险(Highrisk)冠心病：心梗、不稳定性或稳定性心绞痛、PTCA/CABG史、或有临床显著缺血证据冠心病等危症：非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病[PAD]、腹主动脉瘤、颈动脉病包括TIA和卒中)、糖尿病、2+危险因子和10年危险>20%中度高危(Moderatelyhighrisk)2+危险因子(10年危险10-20%)中度危险(Moderaterisk)2+危险因子(10年危险<10%)低度危险(Lowrisk)0-1危险因子GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239第三十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期二3.冠心病等危症不包括：高血压糖尿病症状性颈动脉病腹主动脉瘤周围动脉疾病请回答：第三十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期二请回答：4.根据心血管危险分层，以下哪类患者不是高危患者？A.有多重危险因素的病人B.冠心病及冠心病等危症C.急性冠脉综合征D.冠脉血管重建术后E.10年冠心病危险10－20％第三十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期二确定高危病人有多重危险因素的病人冠心病及冠心病等危症急性冠脉综合征冠脉血管重建术后第三十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期二请回答：5.您认为，高危病人LDL-C的目标值应为多少？小于100mg/dl小于130mg/dl小于160mg/dl小于190mg/dl第三十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期二我国降脂治疗目标水平CHD状况LDL-C目标TC目标动脉粥样硬化病(-)

冠心病危险因子(-)<140mg/dL(3.64mmol/L)<220mg/dL(5.72mmol/L)动脉粥样硬化病(-)

冠心病危险因子(+)<120mg/dL(3.12mmol/L)<200mg/dL（5.20mmol/L)动脉粥样硬化病(+)100mg/dL(2.60mmol/L)<180mg/dL(4.68mmol/L)TG目标值：<150mg/dL(1.70mmol/L)

中华心血管杂志1997年6月第25卷第３期。第三十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期二基于近来临床试验的证据建议修改的ATPIII在不同危险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点（mg/dL)危险分层LDL-C目标值启用TLC考虑药物治疗高度危险

冠心病或其等危症

(10年危险>20%)<100(2.6)可选:<70(1.8)100(2.6)>100(2.6)

<100(2.6):考虑选用药物中度高危

2+危险因子

(10年危险10-20%)<130(3.36)可选:<100(2.6)130(3.36)>130(3.36)

100-129(2.6-3.34)考虑选用药物中度危险

2+危险因子

(10年危险<10%)<130(3.36)130(3.36)>160(4.13)低度危险

0-1危险因子<160(4.13)160(4.13)>190(4.91)

160-189(4.13-4.89):考虑选用药物GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239()内为mmol/L第三十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期二甘油三酯水平的分类甘油三酯分类ATPIII标准正常<150mg/dL边缘升高150–199mg/dL升高200–499mg/dL极高500mg/dLExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA2001;285:2486-2497.第三十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期二血清HDL-C水平的分类HDL-C分类ATPIII标准低HDL-C<40mg/dL(1.03mmol/L)高HDL-C60mg/dL(1.55mmol/L)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA2001;285:2486-2497.第三十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期二特殊性脂质异常1

——甘油三酯轻中度升高TG200~499mg/dL(2.26~5.63mmol/L)主要目标：LDL-C达标非-HDL胆固醇:次级目标非-HDL胆固醇=VLDL-C+LDL-C

=(总胆固醇–HDL-C)非-HDL胆固醇目标值:

LDL-C目标值+30mg/dLNCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.第四十页，共六十三页，编辑于2023年，星期二特殊脂质异常2

——甘油三酯明显升高NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.治疗极高TG500mg/dL(5.64mmol/L)治疗的目标:预防急性胰腺炎通常需服用贝特类或烟酸类尽快降低TG第四十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期二特殊性脂质异常3:

——低HDL-CHDL-C<40mg/dL(1.03mmol/L)的处理治疗的首要目标是LDL-C达标减轻体重，增加体力活动(如果存在代谢综合征)非-HDL-C是治疗的次级目标(如果TG200mg/dL)可考虑他汀类合用贝特类或烟酸类

(对于冠心病或冠心病等危症)NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.第四十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期二何时开始药物治疗？急性冠脉综合征：住院早期即开始治疗冠脉血管重建术后：住院早期即开始治疗一级预防：*TLC药物治疗未达标,则加强；*治疗其它危险因素随访；*监测治疗反应并监督治疗坚持情况和不良反应二级预防：*LDL-C>100mg/dl同时开始TLC和药物治疗*同时控制其它危险因素第四十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期二如何选用合适的降脂药物？他汀类贝特类烟酸类胆酸螯合剂(树脂）胆固醇吸收抑制剂第四十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期二调脂药物治疗的疗效比较分类↓TC↓LDL－C↓TG↑HDL－C（%）他汀类20-4020-607-305-10贝特类5-205-2020-5010-20烟酸类树脂类5-25

5-2515-3020-50→↑20-303-5第四十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期二他汀类药物常用剂量和最大剂量阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀常用剂量（mg/日）10202010-2040最大剂量（mg/日）8080804080国产血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀10mg)第四十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期二现有各种他汀降LDL-C达到30-40%左右

所需的剂量（标准剂量）

药物剂量

mg/dLDL-C降幅%*阿托伐他汀1039洛伐他汀4031普伐他汀4034辛伐他汀20-4035-41氟伐他汀40-8025-35罗苏伐他汀5-1039-45GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239*所估计的LDL-C降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书第四十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期二他汀类药物的安全性他汀类药物不会增加癌症的发生率

(AmJMed.2001;110:716-723)不会增加其他非心血管疾病常见的不良反应：消化道症状(恶心、腹胀等）严重的少见不良反应：转氨酶升高(2%)肌病（1/1000）横纹肌溶解症（1~2/10万）第四十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期二常用调脂药物—贝特类剂量及用法吉非贝齐每日0.9~1.2g,分2~3次服用非诺贝特一般0.1g/次,3/d,有效后0.1g/次,2次/d微粒化非诺贝特0.2/次,1次/晚苯扎贝特0.2g/次，2-3次/d第四十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期二常用调脂药物—贝特类副反应胃部不适、恶心、食欲不振血清转氨酶升高伴血清CK增高的肌炎样疼痛（偶有）第五十页，共六十三页，编辑于2023年，星期二常用调脂药物—烟酸类剂量及用法缓释烟酸开始0.5g/晚，5-8周增至1.0g/晚，以后根据反应调整剂量至1.5~2.0g/晚。阿西莫司0.25g/次，2~3次/d，饭后服用第五十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期二常用调脂药物—烟酸类副反应常见副反应：面部潮红、皮肤血管扩张消化不良、胃肠胀气、腹痛和腹泻等严重的副反应：消化性溃疡糖耐量降低糖尿病恶化增高血尿酸，甚至引起痛风阿西莫司无初效反应，可改善葡萄糖耐受性，不引起尿酸代谢变化第五十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期二常用调脂药——胆酸螯合剂剂量及用法：考来烯胺(4g),剂量：16-24g/日，分4~6次服用

考来替泊(5g),剂量：20-30g/日，分2剂服用第五十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期二常用调脂药——胆酸螯合剂主要不良反应腹胀、消化不良、便秘、胃部不适干扰华法令、叶酸、他汀类、贝特类和脂溶性维生素等的吸收第五十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期二依折麦布（Ezetimibe)唯一的胆固醇吸收抑制剂单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低18%与他汀类合用对LDL-C,HDL-C和TG的作用进一步增强未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用安全、耐受性良好第五十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期二降脂药物使用期间的安全性监测